临床科研设计

临床科研设计（诊断试验设计）题目：CA19-9抗原对胰腺癌诊断的价值及评价1、【立项依据】：1) 胰腺癌是消化系统常见肿瘤之一，发病率今年来明显上升，恶性程度高、发展较快、预后较差。临床上主要表现为腹痛、食欲不振、消瘦和黄疸等。发病年龄以4565岁最多见，男女之比为1.58:1.2) CA19-9抗原，属胰腺癌相关抗原，是检测胰腺癌的常用检测方法，有助于胰腺癌的诊断。3) 无创伤性，危险性小，简单易行，费用低。4) 研究具有可行性。5) 研究对象充足。6) 试验条件具备。7) 符合社会伦理道德。8) 通过该诊断试验来评价CA19-9抗原对胰腺癌是否有独立的诊断价值，是否与穿刺病理活检互为补充，提高胰腺癌的诊断水平。2、 【诊断标准】（金标准）：经皮穿刺病理活检。临床出现明显食欲减退、上腹痛、进行性消瘦和黄疸，上腹扪及肿块；影像学有占位。对40岁以上近期出现下列临床表现时应重视：1) 持续性上腹不适，进餐后加重伴食欲下降；2) 不能解释的进行性消瘦；3) 不能解释的糖尿病或糖尿病突然加重；4) 多发性深静脉血栓或游走性静脉炎；5) 有胰腺癌家族史、大量吸烟、慢性胰腺炎者应密切随访检查。3、研究对象的来源、入选标准及分组方法3.1【研究对象的来源】：2007年2010年南昌大学第二附属医院经上述临床诊断标准诊断为胰腺癌的住院病人。3.2【入选标准】： 由于该病可发生于各年龄段，老年人发病率较高，所以年龄在45-65岁； 性别要求无差异； 经上述临床诊断标准诊断为胰腺癌的病人。3.3【分组方法】：经皮穿刺病理活检确诊为胰腺癌的P例为病例组，病理活检证实未患胰腺癌的Q例为对照组。4、【样本量】：要达到有统计学意义的最小样本，按公式计算：n=u2p(1-p)/2 n：所需样本大小u：正态分布中累积概率为a/2的值（u0.05=1.96）d p：灵敏度(计算病例组样本)或特异度(计算对照组样本)5、试验步骤及注意事项5.1【试验步骤】： 按金标准诊断为胰腺癌的病人(P)中按入选标准进行随机抽取n1个病人作为病例组，从按金标准诊断为非胰腺癌的病人（Q）并符合入选标准的人群中随机抽取n2个人作为对照组； 对病例组、对照组分别接受CA19-9抗原检查； 病例组经CA19-9抗原检查得出胰腺癌人数与非胰腺癌人数； 对照组经CA19-9抗原检查得出胰腺癌人数与非胰腺癌人数； 计算统计指标；得出与公认金标准进行比较有无统计学意义与临床意义，对临床的胰腺癌的病人的诊断与治疗及预后有什么价值及指导意义； 试验的方法采用随机抽样对照、双盲的方法。5.2【选择研究对象】：所选的研究对象包括该病的这种临床状态，包括轻、中、重型，早、中、晚期，典型与非典型，治疗与未治疗，病发病有或无，并且为07年至10年同期连续样本.。5.3【确定样本含量】：n1=n2=u2p(1-p)/2P：灵敏度即真阳性率，p=a/(a+c),这里p取0.9；u=u0.05=1.96；：允许误差，这里取0.05；n1、n2分别代表试验组、对照组的最小样本含量。5.4【统计学处理】：采用配对四格表的X2检验5.5【注意事项】： 试验安全有效； 保护受试者的权益和隐私； 经伦理委员会批准； 取得受试者的知情同意； 必须符合临床操作规范； 随机抽样对照、双盲的原则； 病例组与对照组之间保证均衡性； 病例组要具有代表性、即研究对象应包括轻、中、重型，早、中、晚期，典型与非典型，治疗与未治疗，病发病有或无； 对照组应确无该病的其他病例，且包括与该病易混淆的疾病； 研究对象应为同期连续样本，或随机抽样，不能由研究者随意选择； 要采用盲法； 金标准应选择恰当，如果金标准选择不恰当，整个实验的评价即失去了准确性的基础； 具体试验步骤如图所示，并建立四格表：研究对象诊断标准（金标准）病例组 对照组（有病） （无病） 诊断实验 诊断实验（血清CA19-9抗原检测）有病a 无病c 有病b 无病d6、评价方法及指标：6.1用病理活检诊断为“有病”的病例数为a+c；上述“有病”的病例经CA19-9抗原试验检测，结果阳性者为a，阴性者为c；病理活检诊断“无病”的例数为b+d，其中经CA19-9抗原试验检测阳性者为b，阴性者为d；列出四格表，将a,b,c,d的例数分别填入下表。诊断试验四格表金标准合计病例组对照组试验诊断CA19-9+a(真阳性)b(假阳性)a+b-c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+c=Pb+d=QN6.2【真实性评价指标计算】： 灵敏度=a/(a+c) 诊断试验对病例组的阳性率（真阳性率）漏诊率=假阴性率=1-灵敏度，越灵敏的试验漏诊越少； 特异度=d/(b+d)诊断试验对对照组阴性率（真阴性率），误诊率=假阳性率=1-特异度，越特异的试验误诊越少； 准确度=(a+d)/N研究结论的正确程度，分为内部真实性和外部真实性，有内部真实性的研究结论不一定有外部真实性； 阳性预测值=a/(a+b)由诊断试验检测为阳性的样本中，真正患者所占的比例为阳性预测值。阳性预测值主要受患病率的影响，患病率越高，则阳性预测值也高；临床医师根据某病的患病率和诊断试验的阳性结果就能预测就诊者患某病的可能性大小；当患病率一定时，特异性越高，阳性预测值越准确； 阴性预测值=d/(c+d) 由诊断试验检测为阴性的样本中，真正无病者所占的比例为阴性预测值。当患病率一定时，诊断试验的敏感性越高，则阴性预测值越高； 患病率=(a+c)/N； 阳性似然比=a/(a+c)/b/(b+d)阳性似然比是指用诊断试验检测经诊断金标准确诊的患病人群的阳性率与以金标准排除诊断的受试者中试验阳性即假日性率之间的比值，因真阳性率即为敏感性，假阳性率与特异性成互补关系，所以，也可表示成敏感与(1特异性)之比。真阳性率愈高，则阳性似然比愈大； 阴性似然比=c/(a+c)/d/(b+d) 阴性似然比指假期阴性在金标准诊断患病人群中的比例与真阴性在无病人群中的比例的比值，也可表示成（1敏感性）除以特异性。阴性似然比表示在诊断试验为阴性时，患病与不患病机会的比值。6.3【精确性评价指标计算】：观察一致率（po）=(a+d/N)机遇一致率（pc）=(a+b)(a+c)/N+(c+d)(b+d)/N非机遇一致率=100-pc实际一致率=po-pcKappa值=(po-pc)/ 100-pc它是校正了机遇的影响后能合理地评价试验一致性的一个指标。准确度=（a+d）/N患病率=(a+c)/N6.4【ROC曲线和ROC曲线下面积】：² 真阳性率和假阳性率作图所得的曲线² 表示灵敏度和特异度的关系² 最佳临界点：最靠近左上角的一点假阴性和假阳性之和最小准确度最高错判最少6.5【理想的诊断试验】：灵敏度和特异度均100%。实际的诊断试验：灵敏度和特异度反向变化，ROC曲线是一种全面、准确评价诊断试验非常有效的方法：直观法和曲线下面积（AUC），说明诊断准确性的高低。7、【可能存在的偏倚及控制】：1) 盲法，避免主观因素对结果的干扰。2) 完全随机化抽样。3) 诊断标准统一。4) 工作偏倚：对试验出现阳性结果的病人才进一步用金标准加以确诊，而阴性结果的病人不再作进一步检查。处理：我们要对所有的研究对象都进行金标准的检测。5) 缺乏非病人群作对照：只以病人为研究对象，没有非病人群的信息。处理：研究对象中包括了胰腺癌的类型和健康人群。6) 实验室测量偏倚：实验室检测缺乏质控、没有重复测定、没有仪器校正信息。处理：实验方法进行质控。7) 参考试验偏倚：选择金标准不妥造成的偏倚。处理：选择合适的金标准。8) 限制：限制研究对象的入选标准，能一定程度的控制其他因素的干扰。但也不能过于限制影响研究对象的代表性，结果外推受限。