原发性甲状旁腺功能亢进症容易与哪些疾病混淆

原发性甲状旁腺功能亢进症容易与哪些疾病混淆？1. 排除其他原因所致的高钙血症高钙血症的病因很多，主要包括维生素 AD中毒、甲亢、阿狄森病、乳碱综 合征、炎症性疾病、肿瘤、结节病、噻嗪类及其他药物、横纹肌溶解症、艾滋病 （获得性免疫缺陷综合征 ）、变形性骨炎、肠外高营养疗法等。在以上病因中，尤 其应注意排除恶性肿瘤、结节病、维生素D中毒和多发性骨髓瘤等可能。恶性肿 瘤导致高钙血症很常见， 其中较多见的肿瘤为乳腺癌、 淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、 肺癌、肾癌等。但除分泌PTH或PTH样肽外，这些患者的血清PTH降低或不可测 得。非PTH分泌过多所致的高钙血症一般可被糖皮质激素抑制，而原发性、第三 性甲旁亢以及部分异位PTH综合征的高钙血症则不被抑制。2. 排除继发性甲旁3. 原发性甲旁亢的定位诊断功能诊断确立后，应于手术前作出定位诊断。直径 >IOm m的肿瘤经形态学检 查，甚至体查即可确定。但较小肿瘤、异位肿瘤和增生的定位则较困难。必要时 可行甲状旁腺探查， 如仔细探查后仍未发现病变， 应进一步探查甲状腺及其附近 可能的异位甲状旁腺部位， 必要时还应探查胸腔纵隔。 如果第 1次手术治疗失败， 很可能是异位甲状旁腺病变所致， 应再次手术治疗。 由于第 1次手术使甲状腺和 甲状旁腺的血流供应发生变化，故单凭甲状腺静脉采血测PTH已不能达到精确定 位之目的。 对于该种病例宜先行甲状腺动脉造影， 并配合其他定位诊断技术作出 定位诊断，否则再次盲目地手术探查不易成功。本病由于肾小管结构破坏， 易并发反复尿路感染， 最后导致肾单位减少， 形 成不可逆的肾功能衰竭。 可并发甲状旁腺危象， 又称甲状旁腺中毒是急性发病的 重症甲状旁腺功能亢进。表现为症状加重，出现昏迷、呕吐、多尿、失水等高钙 血症综合征，血钙超过4.0mmol/L。必需采取紧急措施。少数患者可出现精神症 状如幻觉、偏执病，多发性内分泌腺瘤I型（胃泌素瘤、垂体瘤，伴甲状旁腺腺 瘤有时伴胃肠类癌瘤，称 Wermer综合征）或U型（Sipple综合征：嗜铬细胞瘤， 甲状腺髓样癌伴甲状旁腺功能亢进症 ） 。甲状旁腺功能亢进症 （hyperparathyroidism ，简称甲旁亢 ） 分为原发性、继发性和三发性三种。 原发性甲旁亢 （primaryhyperparathyroidism ，PHPT） 是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺 素（parathyroidhormone，PTH）的合成与分泌过多所引起的一系列病变，累及机体多个器官。 其主要临床表现为反复发作的肾结石、 消化性溃疡、 精神改变和广泛的骨损害， 严重者可发 生骨折。 PTH 可刺激骨再建 （boneremodeling） ，导致高钙血症、低磷血症和血碱性磷酸酶升【病因】本病病因尚未完全明了，部分病人有家族史。甲状旁腺腺瘤最为常见，约占总数的绝大多数为单个腺瘤，常位于甲状旁腺下极。6%10%甲状旁腺腺瘤位于胸腺、心包或食管后。甲状旁腺腺瘤一般瘤体较小，重0. 55. 0g,也可大至1020g(正常甲状旁腺每个平均重 25mg) ，有完整的包膜，主要由主细胞构成，从组织学上有时难与增生区分。约 10%的病例为甲状旁腺增生，常累及 4 个腺体，外形不规则，无包膜，其中主要是主细 胞。有时增生组织周围可形成假包膜， 易误诊为多发性甲状旁腺腺瘤。 有家族史的 PHPT 常 伴有多发性内分泌腺肿瘤 (multipleendocrineneoplasia ，简称 MEN) 可与垂体瘤和胰岛细胞肿 瘤同时存在，即 MEN-1 。也可与嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌同时存在，即 MEN-2 。有家族 史的 PHPT 也可不伴有其他内分泌腺疾病。 MEN-1 的基因位于 11q13 染色体上，增大的腺 体属于单克隆肿瘤。这提示， MEN-1 基因的产物也许是一种肿瘤抑制物，其缺失会导致肿 瘤发生。散发的甲状旁腺腺瘤也有等位基因的缺失，提示其发病机制相似。11pPTH 基因和11q 细胞周期蛋白 D 基因 (cyclinD) 的重新排列可能与甲状旁腺腺瘤的形成有关。 MEN-2A 基 因位于第 10 对染色体上， MEN-2B 的发病与原胚细胞遗传性突变和各种内外环境刺激所致 的获得性基因异常有关。 DNA 错配修复基因可能参与散发甲状旁腺肿瘤的发生。甲状旁腺 腺癌所致的甲旁亢较为少见，约占2%以下。部分甲状旁腺腺癌发展缓慢，早期切除可获痊愈，部分病例发展迅速，向远处转移至肺、肝和骨等。此外，维生素D 受体的表达也与原发性甲旁亢有关。【病理】 腺瘤最多见，呈黄红色或黄褐色，可呈囊性结构。术中触摸可引起瘤体出血而使体积增大。 腺瘤多为主细胞型， 其次为水样透明细胞型或二者的混合型， 嗜酸性细胞型少见。 甲状旁腺 增生一般表现为四个腺体都增生肥大，个别患者表现为一个腺体增生，2/3 病例是主细胞增生，镜下难与腺瘤区分。如肿瘤侵破包膜或进入血管，则癌瘤可能性较大。【病理生理】PTH 分泌增加可加速骨转换，降低骨密度。 PTH 大量分泌导致骨吸收增加，钙自骨组织进 入血循环，引起高钙血症。 PTH 可促进 25-(OH)D3 在肾转化为 1 ， 25-(OH)2D3 ，后者是促 进肠钙吸收的重要激素，进一步加重高钙血症。 PTH 还抑制肾小管对无机磷的重吸收，尿 磷排出增加，血磷降低， 出现低磷血症。 由于肿瘤的自主性， 高血钙不能抑制甲状旁腺素的 分泌，血钙持续升高。如肾功能完好，尿钙排泄量增加使血钙稍有下降，但加重肾负荷。PTH 持续增高使骨组织广泛脱钙，严重时形成纤维囊性骨炎。骨基质分解，羟脯氨酸自尿 排泄增多。尿钙、磷排出增多，导致肾结石和肾钙盐沉积 (nephrocalcinosis) ，损害肾功能， 严重者可发展为肾功能不全。 血钙过高还可使钙沉积在软组织， 导致迁徙性钙化， 如发生在 肌腱和软骨，可引起关节部位疼痛。 PTH 还抑制肾小管重吸收碳酸氢盐，使尿液碱化，进 一步促进肾结石形成， 同时出现高氯血症性酸中毒。 后者使血浆白蛋白与钙结合减少， 游离 钙增加，加重高钙血症的症状，同时也增加骨盐溶解，加重骨吸收。原发性甲旁亢患者尿 cAMP 增加，是 PTH 作用于肾小管上皮细胞的结果，也是本病的诊断依据之一。给予外源 性 PTH 后，尿磷和尿 cAMP 不会进一步增加。患者血清碱性磷酸酶 (ALP) 增高，伴有严重 骨吸收或纤维囊性骨炎者的成骨细胞活性增加。 羟脯氨酸是骨基质的主要成分， 这些患者的 尿羟脯氨酸排出增加。血清 ALP 增高与尿羟脯氨酸排出增加均是骨转换增加的重要标志。【临床表现】 本病起病缓慢，临床表现多种多样。临床上有相当一部分病人血清钙和PTH 增高，但持续多年不出现症状。本病多见于20 50 岁成年人， 40 岁以后发病率显著增高，也可见于儿童与老年人。女性多于男性，是男性的 2 倍左右。本病的主要临床表现可归纳为以下几方面。（一）高钙血症 高钙血症引起的症状包括记忆力减退，注意力不集中，情绪不稳， 轻度个性改变， 抑郁和嗜 睡。由于症状无特异性， 患者可被误诊为神经症。 神经肌肉系统可出现四肢无力， 以近端肌 肉为甚，可误诊为原发性神经肌肉疾病。神经系统症状的轻重与高钙血症的严重程度有关。 当血清钙超过 3mmol/L 时，症状明显，严重时可出现明显精神症状如幻觉、狂躁，甚至木 僵或昏迷。 消化系统由于平滑肌张力下降， 胃肠蠕动减弱， 出现食欲减退、 腹胀、 消化不良、 便秘、 恶心和呕吐， 钙离子易沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内而引起急性胰腺炎， 还可出 现十二指肠溃疡，与高钙血症引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有关。如为 MEN-1 的 一部分，常伴有胰岛胃泌素瘤， 分泌大量胃泌素， 引起顽固性消化性溃疡， 除十二指肠球部 外，溃疡还可发生胃窦、十二指肠降段或空肠上段等处，称为 Zollinger-Ellison 综合征。血 压正常的轻度高钙血症原发性甲旁亢患者的心血管功能正常，左心室舒张时间短于对照组， 但仍处于正常范围， 提示交感神经兴奋性增高。 软组织钙化影响肌腱和软骨， 引起非特异性 关节痛。 皮肤钙盐沉积可引起皮肤瘙痒。 角膜 3 点和 9 点处发生的钙化称为带状角膜病， 裂 隙灯下可清楚看到，在高钙血症伴低磷血症时最易发生。肺、肾等处也可出现异位钙化。（二）骨骼系统 早期可出现骨痛，主要位于腰背部、髋部、胸肋部和四肢，局部有压痛。后期表现为纤维囊 性骨炎，出现骨骼畸形和病理性骨折，身材变矮，四肢骨弯曲，髋内翻，行走困难，甚至卧 床不起。部分患者可出现骨囊肿，表现为局部骨隆起，膨大变形，即棕色瘤。除弥漫性脱钙 外，X线还可发现指骨内侧和锁骨远端骨膜下皮质吸收与颅骨斑点状脱钙，对本病有诊断价值。多发性骨折和牙槽骨吸收牙松动易脱落等改变也有诊断价值。 骨转换增加， 骨吸收速度 超过骨形成，骨矿质日渐减少， CT 扫描或骨密度仪监测骨密度改变可发现有无进行性骨质 减少。（三 ）泌尿系统长期高钙血症可影响肾小管浓缩功能， 出现多尿、 夜尿和口渴等症状， 还可出现肾结石和肾 实质钙化。 肾结石主要由草酸钙与磷酸钙组成， 可出现反复发作的肾绞痛与血尿。 X 线发现 结石多为双侧， 短期内增多或增大。 尿路结石可诱发尿路感染或引起尿路梗阻， 如不及时治 疗，可诱发慢性肾盂肾炎，进一步影响肾功能。肾钙盐沉着症可导致肾功能逐渐减退，最后引起肾功能不全。【实验室和辅助检查】（一）血液检查血清钙正常范围为 2. 22. 6mmol/L ,多次超过2. 75mmol/L或血清游离钙超过 1.28mmol/L 应高度怀疑本病。 血钙和血磷之间关系密切， 其间的乘积女性不应低于 35，男性不低于 40（以 mg/dl 计算 ）。早期患者血清钙可波动，多次测定较为可靠。如同时伴有维生素D 缺乏、肾功能不全或低白蛋白血症， 血清总钙可以不高。 血清总钙可根据血白蛋白浓度的改变进行简 单的校正（血清白蛋白每低于正常均值，血总钙值上调 1mg/dl，反之亦然）。血浆钙离子不受 血浆蛋白干扰， 低蛋白血症的甲旁亢患者血清总钙可不高， 但钙离子增高， 所以此时应测定 离子钙水平。甲旁亢患者血清磷降低，但肾功能不全时血清磷不低，甚至升高。血清ALP常增高， 骨病变严重者尤为明显。 血清骨钙素也明显升高。 血氯常升高，氯 /磷比值大于 33， 血碳酸氢盐常降低，可出现代谢性酸中毒。（二）尿液检查尿钙常增加。由于 PTH减少钙的清除率，所以当血清钙低于2. 87mmol/L（11 . 5mg/dl）时，尿钙增高可不明显。 PTH 有增加。肾脏磷清除的作用，所以尿磷常增高。尿磷排泄受饮食 中磷含量的影响，故其诊断意义不如尿钙增加。尿 cAMP 增加，但注射外源性 PTH 后，尿cAMP 不再进一步增加。尿总 cAMP 排出量是反映循环 PTH 生物活性的敏感指标。 PHPT患者尿总 cAMP 排出量增高，成功切除甲状旁腺腺瘤居 1 小时即明显下降。许多恶性肿瘤 分泌的甲状旁腺激素相关肽也可增加尿 cAMP 的排泄。尿羟脯氨酸来自骨基质中的胶原纤维，甲旁亢患者常增加。 与血清 ALP 增高一样，尿羟脯氨酸排出增加提示明显的骨骼受累， 说明破骨细胞活跃、骨吸收加速。骨吸收的其他指标包括尿吡啶啉、脱氧吡啶啉、骨I型胶原分解产物 NTX和胶联蛋白（Crosslaps）也明显增高。长期高钙血症可影响肾浓缩功能，出 现多尿与等渗尿，甚至引起肾功能不全。（三）血清 PTH 测定血清 PTH 常明显增高。 采用免疫化学发光技术检测 PTH 原形可大幅提高其敏感性和特异性，可以作为 PHPT 的诊断依据之一。该法测定 （two-siteimmunoassay） 的正常范围为 110pmol/L ,正常均值为3.42pmol/L。正常情况下，循环中生物活性 PTH浓度较低（v 50Pg/ml）, 大部分为无生物活性的中间段和羧基端片段。这些片段经肾脏清除，肾脏受损可使其蓄积， 浓度升高。 因此， 对用中间段和羧基端有特异性的抗血清测定无生物活性的激素片段，有助于区别正常人与甲状旁腺功能亢进症患者。 新开展的高灵敏度 “双位点 ”免疫放射分析法使用 两种抗体：一个针对氨基端区，一个针对羧基端区，可测出完整的、具有生物活性的PTH，（四）其他1 磷清除率测定本试验应在正常钙、 本病患者常增加 50以上。2肾小管磷重吸收率测定在正常钙、 本病患者可降至 79以下。减少肾脏对测定结果的影响。磷饮食情况下进行。 正常人平均为 （108±27）ml/min 。磷饮食下进行。正常人为84%96%,平均90.7±3.4%。3.皮质醇抑制试验给予患者强地松30mg/d（分二次口服），连续10天。PHPT患者血清钙不下降,而其他原因引起的高钙血症如结节病、多发性骨髓瘤、维生素D 中毒和乳碱综合征等血清钙明显下降, 但多数恶性肿瘤伴发高钙血症患者的血清钙不一定下降。大量糖皮质激素可能有抗维生素 D 作用。4双氢克尿噻试验口 服 50 100mg, 一日 2 次, 共 4 天, 如果血清钙升高 达 27mmol/l（11mg/dl） ,则有甲旁亢的可能。（五）影像学检查近年用99mTc（锝）-sestambi扫描可发现85%100%的甲状旁腺腺瘤。 CT、MRI、超声亦有 助于定位，但它们的敏感性均低于99mTc（锝）-sestambi扫描。【诊断和鉴别诊断】本病的诊断主要根据临床表现和实验室检查。 如患者有反复发作尿路结石、 骨痛、 X 线显示 骨膜下皮质吸收、囊肿样变化、多发性骨折或畸形等,高钙血症、低磷血症、血清ALP 增高、尿钙增高, 基本可以确诊。 需要时还可作甲状旁腺功能试验如肾小管磷重吸收率、皮质醇抑制试验等。 临床上高度怀疑原发性甲旁亢,触诊或 CT 检查若能肯定甲状旁腺肿瘤的部 位,应考虑手术探查。为确定诊断,尚需测定血清 PTH 。早期无症状患者的血清 PTH 增高同时伴高钙血症是其惟 一诊断依据,其他原因所致血钙增高（如结节病和维生素 D 缺乏 ）可抑制 PTH 分泌,所以血清 PTH 常降低或测不到。早期仅表现为高钙血症的 PHPT 患者还应与某些恶性肿瘤鉴别, 如肺癌和肾癌。这些肿瘤可分泌一种与 PTH 受体结合的蛋白质,产生与 PTH 相似的作用, 称为 PTH 相关蛋白 （PTHrP） ,引起高钙血症与低磷血症。这些病人血清 PTH 降低或测不到, 常有原发癌的临床表现, 如将肿瘤切除, 血清钙可下降。 若肿瘤部位较隐匿,患者也可仅表 现出高钙血症。 因此,原因不明的高钙血症必须除外肿瘤的可能性。 多发性骨髓瘤也有骨痛、骨质疏松和高钙血症，患者血沉加快、免疫球蛋白升高、尿本-周蛋白阳性和贫血有助于鉴别，骨穿检查可确诊。继发性甲旁亢患者血清PTH也明显增高，但血清钙常正常或降低，多见于慢性肾功能不全和维生素D缺乏症。长期应用噻嗪类利尿剂也可引起轻度高钙血症，停药后可恢复正常。年轻无症状或仅血 PTH轻度增高者的高钙血症可能是家族性低尿钙性高钙血症，而不一定 是 PHPT。【治疗】外科手术是治疗PHPT惟一有效的方法。本病原则上应手术治疗，若高钙血症极轻微，或年 老、体弱不能手术可试用药物治疗。(一) 手术探查手术探查时，如仅一个甲状旁腺肿大，提示为单个腺瘤，应予切除。如四个腺体均增大，提 示为增生，则应切除三个腺体，第四个切除50%，必要时可作冷冻切片。异位甲状旁腺大多位于纵隔内，可沿甲状腺下动脉分支搜寻，有时包埋在甲状腺中。如手术成功，24小时内血清钙即开始下降。常在35天内下降至正常低值或出现低钙血症，但一般不严重。这是因为本病患者血清1 , 25-(OH)2D3增高，肠钙吸收良好，所以手术后低钙血症只需给予高钙饮食或口服钙剂即可。由于纤维囊性骨炎患者骨饥饿诱发继发性严重低钙血症，或剩留的甲状旁腺血液供应发生障碍，手术后可出现严重低钙血症。如血清钙持续在2mmol/L以下，可出现Chvostek征与Trousseau征或手足搐搦，可静脉注射10%葡萄糖酸钙10ml，必要时一日内可重复 23次，或置于5%葡萄糖溶液中静脉滴注。滴注速度取决于低钙的严 重程度和患者对治疗的反应。如23天内仍不能控制症状，可加用维生素D制剂。骨化三醇1 , 25-(OH)2D3 , 0. 251. 0卩g/d作用快，停药后作用消失也快。如同时伴有低镁血症, 应加以纠正，阻碍 PTH分泌。可给予10%硫酸镁10ml或20%硫酸镁5ml肌内注射，每日 3次，或静脉滴注35g/d，但需复查血清镁。早期患者仅表现为高钙血症与血清PTH增高者，可不立即手术，但必须定期随访观察。(二) 西咪替丁可阻滞PTH的合成和分泌，血钙可降至正常，但停药后出现反跳升高。可试用于手术禁忌 的患者。(三) 处理高钙危象PHPT患者有时可出现重度高钙血症，伴明显脱水，严重威胁生命，应予紧急处理。静脉滴 注大量生理盐水可缓解高钙血症，根据脱水情况每天补46L。必要时，可用血液透析或腹膜透析降低血钙。当血清钙降至3. 25mmol/L以下时，患者就相对安全了。 降钙素(calcitonin) 可抑制骨吸收，每日28U/kg皮下或肌内注射，也可治疗高钙血症。【预后与预防】手术后患者一般恢复良好。骨骼病变逐步改善，血清ALP也逐渐下降。若肾功能已有损害，恢复较为困难。少数患者术后有持续低钙血症， 血清磷逐渐升高，提示有永久性甲状旁腺功 能减退的可能，需长期补充钙剂与维生素 D。E继发性和三发性甲旁亢病人常同时有肾功能衰竭、骨质软化症等原发病变 的特征性临床表现。继发性甲旁亢血钙和尿钙值正常或降低，不并有泌尿 系结石。假性甲旁亢病人同时有原发肿瘤存在。