加替沙星和左氧氟沙星注射液对血糖影响的回顾性队列研究

加替沙星和左氧氟沙星注射液对血糖影响的回顾性队列研究药物不良反应杂志2007年8月第9卷第4期ADRJ,August2007,Vo1.No.4235-论着?加替沙星和左氧氟沙星注射液对血糖影响的回顾性队列研究周颖路敏田硕涵梁雁张慧琳崔一民张俊张黎明詹思延(京大学第一医院药剂科,北京100034:B京市药品不良反应监测中心,北京100024:B京大学公共卫生学院,北京100083)摘要目的:调查加替沙星注射液对血糖的影响,并与左氧氟沙星注射液比较.方法:采用回顾性队列研究,收集我院2005年9月至2006年8月,使用加替沙星注射液或左氧氟沙星注射液治疗感染性疾病的住院患者300例,分为2组:加替沙星组150例(糖尿病患者35例,非糖尿病患者ll5例),给予加替沙星400mg/d静脉滴注;左氧氟沙星组150例(糖尿病患者38例,非糖尿病患者ll2例),给予左氧氟沙星200500mg/d静脉滴注.分析2组患者血糖的变化.结果:加替沙星组发生血糖异常6例(发生率为4.0%),左氧氟沙星组发生血糖异常l例(发生率0.7%),2组相比差异有统计学意义(=o.044).加替沙星组糖尿病患者中血糖升高2例(5.7l%),血糖降低l例(2.86%),兼有血糖降低和升高者2例(5.7l%);非糖尿病患者中血糖升高l例(0,87%).左氧氟沙星组38例糖尿病患者中兼有血糖降低和升高者l例(2.6%).结论:加替沙星引起血糖异常的发生率高于左氧氟沙星.对应用加替沙星的患者,尤其是糖尿病患者应加强血糖监测.关键词加替沙星;左氧氟沙星;血糖异常中图分类号:R978文献标识码:A文章编号:10085734(2007)4023504Effectsofgatifloxacinandlevofloxacinonbloodglucose:aretrospectivecohortstudyZhouYing,LuMin,TianShuohan,LiangYan,ZhangHuilin,CuiYimin,ZhangJun,ZhangLiming,ZhanSiyan(叩bUniversityFirstHospital,Beijing100034,China;柚ADRMonitonngCenter,BeiiinglO0024,China;UniversitySchoolofPublicHealth,Bering100083,China)ABSTRACTObjective:Toinvestigatetheeffectsofgatifloxacinonbloodglucosemetabolism,andcomparedthosewithlevofloxacin.Methods:Inaretrospectivecohostudy,300hospitalizedpatientswithinfectiousdiseaseswhilereceivinggatifloxacinorlevofloxacininourhospitalfromSeptember2005toAugust2006wereassignedtotwogroups:gatifloxacingroup(150cases:diabetics35andnondiabetics115)andlevofloxacingroup(150cases:diabetics38andnondiabetics112).Thepatientsinthegatifloxacingroupwereadministeredwith1Vgatifloxacin400mgdaily.ThepatientsinthelevofloxacingroupwereadministeredwithIVlevofloxacin200-500mgdaily.Thechangesofbloodglucosewereanalyzedinthetwogroups.Results:Dysglycemiainthegatifloxacingroupwas6cases(4.0%)andinthelevofloxacingroupwas1case(0.7%).Thedifferencesbetweenthetwogroupswerestatisticallysignificant(=o.044).Inthegalifloxacingroup,ofthediabeticpatients,2(5.71%)werehyperglycemia,1(2.86%)Washypoglycemia,and2(5.71%)werebothhypoglycemiaandhyperglycemia;ofthenondiabeticypatients,1(0.87%)washyperglycemia.Inthelevofloxacingroup,of38diabeticpatients,1(2.6%)Wasbothhypoglycemiaandhyperglycemia.Conclusion:Theincidenceofdysglycemiarelatedtogatifloxacinishigherthanthatoflevofloxacin.Bloodglucoselevelsshouldbemonitoredcarefullywhengatifloxacinisusedinpatients,especiallyindiabeticpatients.KEYWORDSgatifloxacin;levofloxacin;dysglycemia加替沙星(gatifloxacin)为含8一甲氧基的第4代氟喹诺酮类合成抗菌药,于1999年12月批准上市.该药具有优良的药代动力学和药效学特征:抗菌谱广,对革兰阳性菌和厌氧菌的抗菌活性强.近年来,随着加替沙星在临床上的广泛使用,影响患者血糖异常(包括血糖升高,降低和紊乱)的报道通讯作者:崔一民,男,主任药师,博士生导师,Tel:(010)66110987,E-mail:cuiymzy126.tom一236一药物不良反应杂志2007年8月第9卷第4期ADRJ,August2007,Vo1.No.4不断增多.2006年5月1日,美国百时美施贵宝公司宣布停止生产和销售加替沙星.加替沙星在国内临床应用时间相对较短,有关其影响血糖的报道多为个案,本研究以左氧氟沙星注射液为对照,进行回顾性队列研究,调查加替沙星注射液对血糖的影响.1资料与方法1.1资料来源收集我院2005年9月1日至2006年8月31日,使用加替沙星注射液和左氧氟沙星注射液的住院患者的病例资料各150例,同时剔除住院期间先后使用加替沙星和左氧氟沙星注射液的病例.1.2研究方法采用回顾性队列研究.查阅病历,填写调查表.其主要内容包括一般情况:性别,年龄,住院时间,民族,不良反应史等;安全性指标包括实验室检查(血常规,血生化等,重点为血糖)和心电图检查指标(心率,PR间期,QRS间期,QT间期及心电图诊断).1.3因果关系判断依据对2组患者给药前,给药过程中及停药后的空腹血糖进行测定,血糖异常严重程度分为轻,中,重度3级;因果关系评价分为肯定有关,很可能有关,可能有关,可能无关,待评价和无法评价5类.对其中肯定有关,很可能有关,可能有关3项合计计算血糖异常发生率.1.4数据处理应用SPSS11.0软件进行统计学处理.定量资料用t检验,定性资料用X检验,对2组内用药前后各项指标变化,2组间各项指标的比较分别进行统计学分析.以P<0.05为差异有统计学意义.2结果2.1基本情况入选病例300例,其中加替沙星组150例,左氧氟沙星组150例,无剔除病例,全部纳入药物不良反应统计.加替沙星组和左氧氟沙星组入选病例的数量,年龄,性别,体重,合并糖尿病等主要指标分布较均衡,具有可比性,见表1.所用药物中加替沙星2个品种均为国内产品,左氧氟沙星1个为国外产品,其他3种也均为国内生产.表12组患者一般临床资料【例数(百分数/%)】Tab1,Clinicaldataofpatientsintwogroups注:2组一般临床资料比较,P均>0.05药物不良反应杂志2007年8月第9卷第4期ADRJ,August2007,Vo1.No.42372.2药物安全性评价选择化验指标资料较完整,受降糖药干扰少的病例进行评价.与给药前比较,给药后113d加替沙星组和左氧氟沙星组患者每天的血糖值变化均无统计学意义(an替沙星组P=-0.100.93,n=9;左氧氟沙星组P=-0.300.87,n=7).2.3其他实验室指标评价选择实验室检查资料较完整的患者进行安全性评价.加替沙星组给药后与给药前比较,患者的ALT,AST,BUN及Cr变化均无统计学意义(e=-0.38,0.34,0.22,0.51,n=33).左氧氟沙星组给药后上述指标与给药前比较差异也均无统计学意义(e=-o.84,0.55,0.28,0.27,n=28).2.4心电图评价选择心电图资料较完整,受原患疾病和抗心律失常药干扰少的患者进行安全性评价.加替沙星组给药后与给药前比较,患者的心率,PR问期,QRS问期,QT问期变化均无统计学意义(e=-o.46,O.64,O.22,O.54,n=16).左氧氟沙星组给药后与给药前比较心电图变化也均无统计学意义(e=-o.71,O.6O,O.7l,O.55,n=20).3血糖异常发生情况加替沙星组有6例(4.O%)患者发生血糖异常,左氧氟沙星组1例(O.7%)发生血糖异常,严重程度均为轻度和中度.2组患者血糖异常及严重程度见表2.本调查中,加替沙星组有3例血糖升高,1例血糖降低,2例血糖先降低再升高:一般在用药后13d内血糖降低,410d血糖升高;停药后或加用降糖药,调整降糖药的剂量,110d内即可恢复至基线,与文献报道一致】.加替沙星组血糖升高为2.O%,血糖降低为O.7%,兼有血糖降低和升高为1.3%;左氧氟沙星组血糖异常1例(O.7%),2组比较血糖异常的发生率差异有统计学意义(O.044).加替沙星组血糖异常的危险性约为左氧氟沙星组的6倍(OR为6.208;95%致信区问0.73852.209).加替沙星组150例患者中有35例为糖尿病患者,加替沙星引起糖尿病患者血糖升高2例(5.71%),血糖降低1例(2.86%),兼有血糖降低和升高者2例(5.71%).在115例非糖尿病患者中,加替沙星引起血糖升高1例(O.87%).6例血糖异常患者中,有5例合用胰岛素或口服降糖药,1例未合用降糖药,见表3.表22组患者血糖异常例数及程度Tab2.Numberofcasesandseverityinpatientswithdysglycemiaintwogroups序号血糖异常糖尿病病史空腹血糖/(mmol?L)持续一因果关系严重程度给药前给药期间停药后时间/d一238一药物不良反应杂志2007年8月第9卷第4期ADRJ,August2007,Vo1.9,No.4左氧氟沙星组血糖异常的发生率为0.7%,明显低于加替沙星组,并且为糖尿病患者.左氧氟沙星组150例患者中有38例为糖尿病患者;左氧氟沙星引起糖尿病患者血糖异常1例(2.6%).该患者用药前空腹血糖为7.13mmol/L,用左氧氟沙星后第3天血糖下降到2.17mmol/L,停药后血糖上升到l0.66mmol/L,其余时间波动于5.7-8.4mmol/L;未予处理,不良反应程度为轻度.4讨论Parilo报道1,加替沙星在糖尿病患者中引起低血糖为6.4/1000例,高血糖则为13/1000例;对无糖尿病患者也有一定的致血糖异常作用,引起低血糖为0.3/1000例,高血糖为0.07/1000例.但该结果是从药物不良反应自发报告系统获得,漏报率较高,因此低于本调查结果.由于本调查是回顾性研究,血糖资料不完整,因此进行统计分析的样本量小,所得结果有待以后的前瞻性试验进一步证实.加替沙星引起血糖异常的机制尚不明确,可能是使胰岛细胞中的三磷酸腺苷敏感的钾离子通道受阻,导致胰岛素分泌紊乱而出现胰岛素异常的升高或降低;也有可能是加替沙星与口服降糖药之间的相互作用引起,有待进一步证实2-5.加替沙星引起血糖异常者大部分为糖尿病患者,并因加替沙星主要通过肾脏代谢,对于肾功能不全的糖尿病患者尤其要注意,肌酐清除率<0.67ml/s(40ml/min)时需要减少用药量;老年患者特别是>75岁的患者应慎用.上述两类患者容易发生严重不良反应,甚至致死,应引起临床关注.本调查中出现血糖异常的6例患者年龄为4484岁,83%年龄<70岁,可能是未出现严重不良反应的原因之一.6位患者中女性占83%,可能与女性对药物敏感性较高有关.本研究提示加替沙星可引起血糖异常,与文献报道一致6-.应用加替沙星治疗的患者,尤其是糖尿病患者,治疗期间应注意监测血糖的变化,一旦出现血糖异常,应及时采取措施,以确保患者的用药安全.参考文献1PariloMA.Gatifloxacin.associatedhypoglycemiaJ】.JPharmaTechnol,2002,18:3l9-320.SarayaA,YokokumM,GonoiT,eta1.Effectsoffluoro?quinolonesoninsulinsecretionandbeta?cellATP?sensi?tivel(十channelsJ.EurJPharmacol,2004,497(1):1l1?ll7.MaedaN,TamagawaT,NikiI,eta1.IncreaseininsulinreleasefromratpancreaticisletsbyquinoloneantibioticsJ.BrJPharmacol,1996,117(2):372?376.GravleeGP.Endocrine,metabolicandelectrolytere-sponses【M】/CardiopulmonaryBypass,principlesandpractice.2nded.Baltimore:LippincottWilliams&Wil?kins,2000:344?350.MenziesDJ,DorsainvilPA,CunhaBA,eta1.SevereandpersistenthypoglycemiaduetogatifloxacininteractionwithoralhypoglycemicagentsJ.AmJMed,2002,113(3):232?234.Park?WyllieLY,JuurlinkDN,KoppA,eta1.Outpatientgatifloxacintherapyanddysglycemiainolderadults【J.NEnglJMed,2006,354(13):1352?1361.CapparelliEV,ReedMD,BradleyJS,eta1.Pharmacoki-neticsofgatifloxacinininfantsandchildrenJ.Antimi?crobAgentsChemother,2005,49(3):1106?1112.ChowAA,FowlerC,WilliamsRR,eta1.Safetyandpharmacokineticsofmultiple750?milligramdosesofin?travenouslevofloxacininhealthyvolunteersJ.Antimi?crobAgentsChemother,2001,45(7):2122?2125.ChienSC,WongFA,FowlerCL,eta1.Double?blindevaluationofthesafetyandpharmacokineticsofmulti?pieoralonce-daily750?milligramand1-gramdosesoflevofloxacininhealthyvolunteersJ.AntimicrobAgentsChemother,1998,42(4):885?888.侯芳,郑波,薛峰,等.加替沙星与左氧氟沙星随机对照治疗急性细菌性感染安全性评价【J.药物流行病学杂志,2004,13(6):306?308.AmbrosePG,BhavnaniSM,CirincioneBB,eta1.Gaft?floxacinandtheelderly:pharmacokinetic?pharmacody-namicrationaleforapotentialage?relateddosereductionJ.JAntimicrobChemother,2003,52:435?440.(收稿日期:2007?06-20)O1