矮身材儿童诊治指南ppt演示课件

矮身材儿童诊治指南,1,内 容,矮身材定义及临床诊治流程矮身材疾病的诊断和鉴别诊断生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的安全性分析临床常见问题讨论,3,矮身材定义及临床诊治流程,4,矮身材定义及临床诊治流程,矮身材定义 矮身材病因 临床病史询问和体格检查 实验室检查,5,什么是矮身材？,在相似生活环境下，同种族、同性别和同年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2 SD），或低于第3百分位数（-1.88 SD）,中国0-18岁儿童、青少年 身高标准差单位数值表的解读,身高标准差单位数值表,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,身高百分位数值表,中国0-18岁儿童、青少年 身高百分位数值表的解读,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,儿童矮身材病因 (1),精神性矮身材生长激素神经分泌异常,生长激素缺乏症 (特发性、器质性) 先天性甲状腺功能低下 围产期损伤 颅脑肿瘤 (手术、放疗),慢性肝病 营养不良 GH 受体异常： Laron 综合征 IGF 缺陷,骨骼发育障碍：先天性软骨发育不良,9,儿童矮身材病因 (2),原发性： 染色体异常：Turner 综合征 小于胎龄儿 (SGA) 特发性矮身材 (ISS) 家族性矮身材 体质性青春发育延迟 先天性代谢异常：粘多糖症,继发性： 长期慢性疾病： 先天性或后天性心脏病 慢性肾衰竭、肾小管酸中毒 佝偻病 慢性肠炎,10,病史询问,中国不同胎龄男、女新生儿体重百分位数表,中国15城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，1992，7(6):306-307,靶身高的计算,靶身高 (Target Height, TH)，又称为遗传身高 计算公式： CMH (the Corrected Midparental Height)法: 男孩：靶身高= (父身高+母身高+13)/2± 5(cm) 女孩：靶身高= (父身高+母身高-13)/2± 5(cm)FPH (the Final Height for Parental Height)法: 男孩：靶身高=45.99+0.78×(父母身高中值)±5.29(cm) 女孩：靶身高=37.85+0.75×(父母身高中值)±5.29(cm),体格检查,体格检查注意事项,身高的测量时机：每天的同一时间 身高的测量： 3岁以下，量身长：使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量时测定板紧贴足跟和足底 3岁以上者，量身高：取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成45度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶下缘的连线平行于地面,身高SDS 的计算,SDS (标准差数值，Standard Deviation Score)的计算 身高SDS= (实际身高cm-同种族同年龄同性别平均身高cm)/(同种族同年龄同性别人群身高标准差) 男性，8岁，身高116 cm中国8岁男童身高平均值为 130.0cm，标准差 (SD)为5.3 cm，则该男孩的身高SDS 为 (116-130)/5.3=-2.64,16,体格检查注意事项,年生长速率：除婴幼儿期外，一般以6个月-1年的生长数据评价 计算公式：(目前身高- n个月前身高) ×12/n 如：6个月前身高 114 cm，目前身高119 cm， 年生长速率(119-114)×12/6=10 cm/yr,2-18岁儿童青少年BMI 百分位数表,肥胖,李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。,超重,沈永年，罗小平主编. 儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册.,上下部量的定义和测量,上部量代表脊柱长度：耻骨联合上缘到头顶高度 下部量代表下肢长度：耻骨联合上缘到足底,上下部量检查提示,沈永年，罗小平主编. 儿科内分泌遗传代谢性疾病诊疗手册.,实验室常规检查,进行特殊检查的指征,身高低于正常参考值-2SD（或低于第3百分位数） 骨龄低于实际年龄 2 岁以上者 身高增长率在第25百分位（按骨龄计）以下者 2 岁： 7 cm/年 4.5岁至青春期开始： 5 cm/年 青春期： 6 cm/年 临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者 有慢性疾病史（肝、肾疾病） 其他原因需进行垂体功能检查者,特殊检查项目,骨龄测定 GH激发试验和IGF-I、IGFBP3 水平测定 IGF-I 生成试验 染色体核型分析 鞍区MRI：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等 其他激素：血ACTH、皮质醇、血糖、性激素、PRL,骨龄,骨龄（BA）代表发育年龄，根据X线的特定图像确定，比实际年龄（CA）更能反映人体骨骼的成熟度 BA通过观察各骨化中心出现的时间、面积大小，判断骨骼实际发育程度 通过骨龄可预测成年终身高：CHN法与B-P法, TW2 和TW3 法,对左手腕、掌、指骨正位X片 G-P法、TW3 法 按BA发育速度可分为： BA正常：BA-CA 在-1+1岁之间 BA提前：BA-CA 1岁 BA落后：BA-CA -1岁,GH 缺乏试验,25,原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激GH 释放 操作流程： 空腹4小时以上采血2ml后开始运动,先快走15分钟，接着快跑5分钟，一般心率达120140次/分以上时即可，再次采血2ml 运动激发试验的评价： 8090%正常儿童运动后GH峰值6ng/ml GH 峰值5ng/ml提示GH缺乏,运动试验,深睡眠试验,原理：监测自然情况下的GH 脉冲数和/或GH 浓度 操作流程： 在脑电图监视下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分钟各采血 2ml；或在睡眠后每2030分钟采血一次测GH，共历时12小时，计算平均GH浓度 试验结果判断 6070%正常儿童入睡后GH峰值超过10ng/ml。GH峰值低于3ng/ml常提示有GH分泌不足 GH脉冲频数少或幅度低，提示GH分泌不足 12小时平均GH浓度测定对于GH神经分泌功能紊乱（GHND）所致生长迟缓有诊断意义,GH 缺乏确诊试验,刺激试验药物: 胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴 (L-多巴)及生长激素释放激素 (GHRH, 用于鉴别诊断） 作用原理： 抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸 促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴 两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴 结果判断： 只要有一项试验 GH 峰值10 g/L，即排除GHD 完全性GHD ：GH 峰值 5 g/L 部分性GHD ：59.9 g/L,注：GH 的测定方法为放射免疫法，简称放免法,准备工作： 受试者从晚12点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加餐一次 记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量 为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头,GH 缺乏确诊试验,GH 缺乏确诊试验,胰岛素激发试验中低血糖的处理,低血糖反应程度 当血糖下降幅度大于基础值50%，或血糖绝对值小于2.2mmol/L 受试者有低血糖症状，如心慌、手抖、大汗淋漓等 处理： 口服葡萄糖水，继续试验；不能口服者，可立即静脉用10%葡萄糖注射液2ml/kg，静脉输入的速度为每小时2.44.8ml/kg 严密监视血糖浓度，宜将血糖浓度维持在58mmol/L水平，葡萄糖的输入要持续到试验结束 低血糖时进行葡萄糖注射液输注不会影响试验结果,IGF-I和IGFBP-3测定,IGF-1及IGFBP-3的测定，可间接反映垂体分泌GH的功能。,Xu, S et al. J Clin Pediatr, 2009,27 (12):1105-1110,IGF-I 和IGFBP3 测定方法：化学发光法,IGF-I和IGFBP-3 参考范围,Xu, S et al. J Clin Pediatr, 2009,27 (12):1105-1110,注：IGF-I 和IGFBP3 均以化学发光法测定,IGF-I 参考范围 (ng/ml),IGFBP3 参考范围 (ug/ml),不同的疾病状态 GH、IGF-1和IGFBP3 水平各不相同,34,IGF- I 生成试验,GH 抵抗时，基础血浆GH 水平升高或正常，IGF-I、IGFBP3 和GHBP 降低；GH 释放刺激试验中，GH 浓度增高、IGF-I 水平降低 指征：疑存在GH抵抗，测定GH受体功能，如Laron 综合征 方法: 空腹6小时后，于第一天上午采血一次，测定IGF-1及 IGFBP-3的基础值 当日、第2、3、4日下午4-7时，皮下注射 0.1 g/kg 于第5日晨8-10时，再次采血测上述指标 结果分析： 正常人IGF-I 增幅20%，Laron 综合征矮身材的IGF-I 浓度仍为低水平,染色体核型分析,染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析 Turner 综合征的确诊依赖于染色体核型分析 染色体核型分析： 一般取外周血淋巴细胞检测 若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑Turner 综合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况,36,影像学检查和激素检测,下丘脑、垂体的影像学检查 一般矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性 其他内分泌激素的检测： 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测 (如： ACTH、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素),小 结,矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别 矮身材的病因以下丘脑-垂体-GH-IGF 轴分析为主，再以原发性和继发性分析矮身材病因 临床实践中，靶身高、年生长速率，SDS 的计算，及上下部量的定义 实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其异常时提示的疾病 矮身材特殊检查项目，如骨龄、染色体分析、GH 释放激素试验，及其异常时提示的疾病,38,矮身材疾病的诊断和鉴别诊断,39,矮身材疾病的诊断,生长激素缺乏症诊断要点 特发性矮身材诊断要点 Turner 综合征诊断要点 小于胎龄儿矮身材诊断要点 鉴别诊断,身高低于同龄、同性别正常均值-2SD 骨龄落后实际年龄2岁以上 两种药物GH激发试验，GH峰值均10g/L 身高增长速率4cm/y 智能正常 身材匀称、幼稚、皮脂丰满 出生时可能伴有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史 部分患儿可伴有尿崩症或甲低 头颅MRI显示垂体前叶缩小,生长激素缺乏症的诊断要点,10岁儿童,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上 生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高 骨龄正常或稍落后 出生时身长、体重正常，身材匀称 无慢性器质性疾病 (肝、肾、心、肺和骨骼畸形) 无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常 也包括家族性矮身材和体质性青春发育延迟,特发性矮身材诊断要点,家族性身材矮小,父母身材矮小 骨龄正常 生长速率4cm/yr 智力和性发育正常 生长激素浓度正常 体态大多匀称，少数有轻度不匀称 X线可见管状骨改变，包括第5掌骨缩短、第5指(趾)骨缩短、手臂和肢体有不成比例短小,44,体质性青春发育延迟,临床特征： 男孩发生率高于女孩 生长速率4cm/yr 矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常 GH 水平常低下，甚至可达到GHD 水平，当摄入小剂量性激素后可恢复到正常 骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄的正常值 青春期延迟诊断标准：女孩于14周岁以后，男孩于15周岁以后尚完全第二性征出现(男性睾丸增大、女性乳房增大等) ；或女孩18周岁仍无月经初潮,45,Turner 综合征,临床特征： 身材矮小 (-2.5 SDS 以下) 表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型 青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高 青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经 新生儿颈璞或先天性淋巴水肿 多种躯体畸形 染色体核型提示异常，如45 X, 45X/46XX,45X/47XXX Turner 综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核型是确诊的依据,46,A 颈璞 B 肘外翻 C 足部淋巴水肿,47,小于胎龄儿 (SGA)矮身材,小于胎龄儿又称为宫内生长发育迟缓 (IUGR)，或小样儿 出生体重低于同胎龄、同性别婴儿体重的第10百分位以下或低于平均体重2SD 以上；或出生身长在标准化生长表中对应胎龄的第3-10百分位 临床体征：出生时消瘦、皮下脂肪薄、皮肤干燥和营养不良 ；低血糖；宫内缺氧症状；宫内感染症状等 身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上 GH 激发试验提示GH 峰浓度10µg/L 染色体检查排除Turner 综合征等,50,SGA 的特点,足月产 体重1670 克 智力落后 动手能力差,注：早产儿和SGA 的区别 早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足37周 SGA 是婴儿出生时体重、身高的概念,51,甲状腺功能低下 软骨发育不全 肾小管酸中毒者 营养不良,鉴别诊断,先天性甲状腺功能低下,又称为呆小症，克汀病 主要临床特征：生长迟缓、智能发育迟滞、全身器官代谢低下 实验室检查： TSH 是确诊本病的可靠指标，TSH 升高 (原发性甲减)、TSH 正常或降低 (继发性) T4 降低 先天性甲低中 90% TSH 显著升高，75% T4 降低 T3，rT3 对甲低的诊断实际意义有限,53,先天性甲减的症状,年龄：13.3 身高：111.5 (-8.9 SDS) 体重：29kg (+4.5 SDS) 骨龄：4.5 岁 上下部量比例约为2,年龄：9岁 体格发育相当于1岁,舌大外伸，唇厚 不会讲话、走路 皮肤粗糙干厚,54,先天性软骨发育不良,软骨发育不良时最常见的遗传性身材不成比例的骨骺发育不良，属常染色体显性遗传，男女两性均可发病 诊断要点：头大，前额突出，躯干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翘等,55,先天性软骨发育不良,8岁10个月,56,小 结,生长激素缺乏症诊断要点 身高低于同龄、同性别正常均值-2SD 骨龄落后实际年龄2岁以上 两种药物GH激发试验，GH峰值均10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高 骨龄正常或稍落后,小 结,Turner 综合征确诊依赖于染色体核型分析异常 45X, 或45X/46XX，或45X/47XXX 小于胎龄儿矮身材诊断要点 符合小于胎龄儿定义 身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上 GH 激发试验提示GH 峰浓度10µg/L 染色体检查排除Turner 综合征等 主要需鉴别的其他矮身材疾病 先天性甲状腺功能低下 软骨发育不良 肾小管酸中毒,生长激素治疗的疗效评价,59,GH 的疗效评价,GH 治疗适应症和治疗剂量 GH 使用注意事项 GH 疗效评价指标 GH 疗效影响因素,60,矮身材的治疗,矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 生长激素治疗FDA批准的GH治疗常见适应症 1985年 GHD 1993年 慢性肾功能衰竭 1996年 Turner 综合征 2000年 Prader-Willi综合症 2001年 小于胎龄儿 2003年 特发性矮身材 2006年 Shox 基因缺乏 2008 年 Noonan 综合征 生长激素治疗SFDA 批准赛增® 治疗适应症 1998 年 GHD,生长激素的治疗,国内可供选择的有GH粉剂和水剂两种，水剂的促生长效应较好 剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整 GHD 常用剂量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d) 青春发育期GHD、Turner综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d) 疗程 疗程视需要而定，通常12年以上 亦可根据疗效和家庭经济状况而定,注：WHO标准生长激素比活性 1 mg=3.0 U,GH 使用注意事项 之肝炎病毒,GH 和肝炎病毒均可能增加肿瘤发生风险 GH 可通过诱导肝细胞产生IGF-I 促进细胞的有丝分裂、细胞生长和分化增殖，此外IGF-I 有抗凋亡的作用 乙肝病毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用 肝炎病毒和肝功能异常时 慢性丙型肝炎一般不建议GH治疗 慢性乙肝处于活动期， AST和ALT异常的，不能用GH治疗 慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，AST和ALT正常的，可以在严密监测肝功能的情况，谨慎用GH治疗,GH 使用注意事项之糖尿病,血糖和家族糖尿病史 糖耐量异常和糖尿病不是GH 的禁忌症 NCGS 等研究认为GH 治疗不会导致1型糖尿病的发生；由于2型糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其发病率并不一致，目前对GH 是否影响 2型糖尿病发病的评价尚不一致 由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故在GH 使用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血糖和胰岛素水平 Turner 综合征、SGA、PWS 儿童糖尿病发生风险较高，GH治疗前应测定血糖和血HbA1c，并评价糖尿病危险因素,GH 使用注意事项之恶性肿瘤,不提倡在放射治疗颅部恶性肿瘤后2年内进行GH 治疗1 研究认为对于有肿瘤发生危险的患者，GH 可能增加其发病风险2 目前尚无文献认为对无肿瘤史或无肿瘤发生风险的患者禁用GH,Clayton PE, et al. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317 Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177,GH 疗效评价的指标,疗效评价最佳指标： 终身高SDS 其他疗效指标 身高SDS 及其变化 年生长速率 疗效评价建议在治疗6-12个月以上进行 个体对GH 的治疗反应存在很大差异,GH 疗效影响因素,生长激素缺乏症 激发试验最高GH峰值 开始治疗年龄、骨龄 开始治疗时身高，开始发育时身高 父母身高SDS（靶身高） IGF-I 水平 GH剂量、治疗持续时间 第1年身高增长率,特发性矮身材 始治年龄 GH 剂量 与父母中位身高 SDS的差距 第1年的身高SDS 的改善程度 治疗第1年良好反应的短期生长学特征 身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3cm,GH 疗效影响因素,ISS疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或家长对身高的期望，在治疗前进行知情同意很重要,68,小于胎龄儿矮身材 GH 剂量 开始治疗年龄 体重 父母平均身高 第1年身高增长率,GH 疗效影响因素,69,当GH 疗效不佳时，需考虑：,GH剂量不足治疗依从性差，如住校患儿是否坚持用GH GH粉剂产生抗体甲状腺功能低下合用糖皮质激素骨骺闭合测量不准确有全身慢性疾病GH治疗无效,小 结,生长激素治疗剂量： GHD 常用剂量：0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d) 其他适应症剂量：0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d) 治疗前应评估的治疗风险： 肝炎病毒时治疗安全性 糖尿病发生风险 肿瘤发生风险 糖尿病发生风险的评估： Turner 综合征、小于胎龄儿、Prader-Willi 综合征 糖尿病家族史同时肥胖者 特发性矮身材治疗第1年良好疗效评价标准 身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3cm,小 结,生长激素治疗疗效评价指标 终身高SDS 身高SDS 及其变化 年生长速率 生长激素疗效影响因素 激发试验最高GH峰值 开始治疗年龄、骨龄 开始治疗时身高，开始发育时身高 靶身高 IGF-I 水平 GH剂量、治疗持续时间 第1年身高增长率,生长激素治疗的安全性分析,73,生长激素治疗的安全性分析,随访监测内容 常见不良事件 不良事件发生机理、发生时间和处理 NCGS 最新安全性数据报告,疗效的评价和随访间隔 治疗过程中需监测项目,注： 长期随访每3个月一次 骨龄测定一般每年1次 疗程中应观察性发育情况，按需处理,rhGH 治疗的不良事件,局部反应 亚临床型甲低 水肿 关节痛 特发性颅内压升高 上呼吸道感染 中耳炎,股骨头滑脱 脊柱侧弯 抗体产生 糖代谢异常 恶性肿瘤 男性乳房发育 胰腺炎 ,76,不良事件发生时间,金赛药业药物不良事件监测系统数据,局部注射反应,产生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应 主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关 出现时间 常在首次用药后第23 天达高峰，1周后消失 处理原则 一般为轻度，无需特殊处理 如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察,亚临床性甲低或低T4 症,发病率：34%-60% 病因： 目前多数研究认为rhGH 治疗是使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的1,2，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低 使用外源性GH后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，TSH的分泌受到抑制3 外源性GH治疗使得T4的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，使T4合成下降，导致血清T4水平下降4 处理： 治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象 补充甲状腺素 (L-T4),Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230 Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2 Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864 Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：751-756,水钠潴留,表现形式： 头痛 特发性颅内压升高 关节痛,GH 导致水钠潴留的发病机理,生长激素可增加肾血流量，肾小球滤过率 (GFR)和全身含水量 生长激素具有抗利尿效应：通过肾素-血管紧张素系统介导使醛固酮分泌增加所致1，使全身含水量增加 血浆肾素活性和醛固酮增加引起轻度的短暂的水钠潴留，但其引起的血压的轻微改变通常在7天后消失2 外周水肿和高血压在GH治疗的儿童中很少见,1 Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1 Res 2000;10:306 2 Barton JS et al. Clin Endocrinol 1993;38:245,特发性颅内压升高,病因： 在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑脊液压力增加，这种体液转移和脑脊液的生成增加或排出减少有关1 GH通过肾素-血管紧张素系统导致细胞外液增加 GH 通过血脑屏障使脑脊液中IGF-I水平升高，通过作用于鼠脉络膜上丰富的IGF-I受体介导脑脊液的产生2,1 Clayton PE, Cowell CT. GH and IGF1. Res 2000;10:306 2 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,特发性颅内压升高,发生时间1 ：约60% 在6个月之内，22% 在用药2年后 发生率：在慢性肾功能不全，Turner 综合征，器质性GHD 患者发生率较高，在ISS 患者发生率最低 处理2： 停药数周或数月后缓解，再次使用GH，特发性颅内压升高 一般不会再次发生 症状重者可采取使脑脊液压力降低的措施，包括：给予地塞米松、小剂量的脱水剂、利尿剂等,1 Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177 2 Feyza Darendeliler,et al. Horm Res 2007;68(suppl 5):41-47,糖尿病或糖调节受损,短期效应 在GHD、TS 和ISS 患者短期3-6个月的治疗过程中，未发现空腹血糖和糖负荷后血糖浓度发生变化长期效应 可能主要降低肝脏胰岛素敏感性，产生高胰岛素血症 在对GHD、Turner 综合征、ISS和Prader-Willi 综合征长期治疗3-5年后，发现血胰岛素水平升高，但糖代谢处于正常稳态最终是否导致糖调节受损，甚至糖尿病的产生，目前尚无定论,Clayton PE, Cowell CT. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317,注意事项： GH治疗前应做血糖检查，排除糖尿病 GH 治疗期间定期复查血糖，通常每3月1次；用药1年后如无异常，可每年复查1次 有SGA患儿、Turner 综合征、Prader-Willi 综合征、有糖尿病家族史和肥胖患者，需谨慎用药及密切随访！ Turner 综合征、PWS、宫内发育迟缓这些疾病本身就是发生2型糖尿病的高危人群，因此这些患儿接受GH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群 Turner 综合征患儿使用氧雄龙治疗也会增加胰岛素抵抗，是干扰糖代谢的一个因素,糖尿病或糖调节受损,处理原则： 轻度血糖或胰岛素升高，在严密监测的同时，可暂不予特殊处理 发生空腹血糖受损、糖耐量减退或糖尿病者，GH应减量或停用 若糖尿病患者需进行GH 治疗，应签署知情同意，治疗过程中需及时调整降血糖药物剂量,糖尿病或糖调节受损,源于1：1988年日本学者首次报道了5例接受GH治疗后发生白血病的患者，和同年龄的正常儿童相比，白血病的发病率增加了9倍2例治疗前就具有高危因素：1例曾经接受过放疗，1例具有染色体异常 NCGS数据库2对肿瘤的长期监测说明GH长期治疗不会增加无肿瘤发生风险患者的白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤（新发或复发）的发病率,恶性肿瘤,Watanabe S, et al. Lancet 1988 May 21;1(8595):1159-60 Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,NCGS 最新长期安全性分析报告中指出， 无肿瘤发生风险的患者中，GH 治疗后，新发恶性肿瘤标准发生率为1.12 (95% CI: 0.751.61)，与正常人群无显著差异 在有恶性肿瘤发生风险的患者中 恶性肿瘤既往史者第二肿瘤的发生风险性更高，尤其是对原发肿瘤进行放射治疗的患者；双侧视网膜神经胶质瘤的儿童患者风险性更高,GH 不会升高恶性肿瘤发生风险,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,如何排除肿瘤的风险,在无肿瘤既往史患者中，治疗前排除肿瘤发生风险 在治疗前排除肿瘤高风险因素：家族史 (消化道肿瘤，如结肠癌)；有家族史者，实验室检查肿瘤相关指标 (如CEA，CA242等)；常规头颅部MRI 治疗过程中，严密监测血清IGF-I 和IGFBP-3 水平，使其维持在-2SD+2SD IGF-I 水平升高高于+2SD， GH 需要减量 若IGF-I 水平异常升高，而 IGFBP3 水平未见显著升高，应高度警惕肿瘤的发生,高IGF-1 +低IGFBP3 水平会增加结直肠癌的发生风险,Cohen P, et al.Growth Horm IGF Res 2000,10:297-305,单纯IGF-1 升高不会增加肿瘤发生风险 但高IGF-1 +低IGFBP3 水平可导致结直肠癌风险增高,91,生长过快引起的不良事件,股骨头骺滑脱脊柱侧弯,92,股骨头骺滑脱,机制：目前具体原因不清，股骨头骺是骨质薄弱环节 营养供给不能满足骨骼生长需要 软骨发育不良：骺板软骨不能正常化骨而转化为纤维组织导致 内分泌学说：青春发育期的激素分泌紊乱可时股骨头骨骺端变薄 外伤学说：骺板本身软弱，外伤是产生滑脱的诱因 危险因素： 生长速度过快、肥胖、外伤、放射治疗、甲低等 处理： 长期的预后在于早期诊断和及时的治疗 骨外科治疗：股骨头内固定 发生股骨头骺滑脱后给予GH治疗还是被推荐的，但是实际患者的依从性会很差,脊柱侧凸,发病机理 通常情况下，GH促进骨骼的生长，并成比例地改善身高和坐高 没有数据表明，GH治疗会增加发生脊柱侧突的危险，但是会加快脊柱侧突进展 处理： 骨外科常规治疗 轻症：占73%，非手术治疗支具治疗，定期随访 重症：手术治疗 停用GH治疗,GH 抗体,抗体产生机理1： GH 制剂在制备过程中可能会带有宿主杂质，或粉剂在冻干过程中会不可避免的产生相关蛋白和高分子蛋白，这些杂质成分中的二硫键、离子键和/或疏水键结构可起到刺激或协助刺激GH 抗体的产生 GH 产品的三级结构与天然GH 之间的细微差异也使其在临床应用中具有一定的免疫原性，从而激发机体免疫系统产生相应的GH-Ab 抗体对疗效影响机理2： 直接干扰GH在靶细胞的信号通路 低滴度的抗体 (2mg/L) 不影响GH 疗效，高滴度的抗体会降低疗效 临床工作中，在排除了其他影响疗效的因素之后，如果认为是由于抗体的产生影响了疗效，可考虑将GH 粉剂换成GH 水剂,李双庆等. 华西大学报,2002;33(1)：7779. 卞智萍等.江苏医药杂志,2001,27(2):9698,GH 治疗与癫痫,癫痫是GH治疗中发生率第7的不良事件 GH 治疗者中癫痫的发病率与正常人群之间无显著差异，甚至低于正常人群 癫痫发作考虑与GH 治疗无关 在颅咽管瘤、颅部肿瘤、器质性GHD 患者中，发生率较高,Kemp SF, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005,90:5247-5253,96,NCGS 最新安全性数据报告,GH 的总体使用还是安全的 器质性GHD 各项不良事件发生率均较高，尤其是颅内肿瘤复发和第二肿瘤的发生 不良事件发生率在Turner 综合征 和慢性肾功能不全患者较高，ISS 患者中发生率最低,Bell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010,95:167-177,97,小 结,GH 治疗前和随访监测期间的主要实验室项目：甲状腺功能、血糖和血胰岛素水平、肝肾功能、血常规 GH 治疗期间主要不良事件为注射局部反应，亚临床型甲减或低T4 综合征，头痛、关节痛、特发性颅内高压等 糖尿病或糖调节受损高发人群 SGA Turner 综合征 Prader-Willi 综合征 有糖尿病家族史同时肥胖的患者 无肿瘤发生风险的患者，GH 不会增加恶性肿瘤发生率 治疗前和治疗期间排除GH 治疗恶性肿瘤发生风险,98,谢谢各位老师！,99,