先天性肾上腺皮质增生症诊治进展PPT演示课件

高苯丙氨酸血症概述及诊疗常规,.,高苯丙氨酸血症 Hyperphenylalaninemia (HPA),最常见的AR遗传性的氨基酸代谢病 国内最早开展新生儿筛查项目之一 血苯丙氨酸(Phe)浓度120mol/L(2mg/dl) 我国HPA/PKU发病率约为1/11000 具有较系统、完善的疾病研究体系 筛查、诊断、鉴别诊断、治疗、基因检测、产前诊断,.,HPA/PKU研究发展史,1934年挪威医师Folling用FeCl3检查2名智力障碍小儿,发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸 1938年Folling发现患者血苯丙氨酸浓度升高 1947年Jervis发现PKU患者肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏(PAH)缺乏，不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸 1953年德国Bickel采用低phe饮食治疗PKU,.,1963年美国的Guthrie医师首创用BIA法测定干滤纸片中血phe进行大规模新生儿HPA/PKU筛查 1975、1976年Kaufman及Leeming首次报告PAH辅酶BH4代谢中还原酶DHPR缺乏及合成酶PTPS缺乏 1982年大鼠PAH cDNA首先提纯 1987年DHPR酶基因QDPR定位 1992年PTPS酶基因PTS定位 1999年日本Kure等首次报道BH4反应型PAH缺乏症,.,新华医院儿研所内分泌遗传代谢病研究室 HPA/PKU研究进展,1981年率先在我国大陆开展新生儿PKU筛查1987年、1996年研制国产低/无Phe奶粉1989年建立尿蝶呤谱分析，1999年常规开展1992年与WHO合作项目推动全国新生儿筛查工作开展1995年开展PKU的基因诊断、产前诊断2002年常规开展BH4负荷试验2003年建立二氢蝶啶还原酶(DHPR)活性测定，完善 BH4鉴别诊断试验2005年开展BH4缺乏症基因诊断及产前诊断,.,HPA 高苯丙氨酸血症 PKU 苯丙酮尿症 Phe 苯丙氨酸 PAH 苯丙氨酸羟化酶 BH4 四氢生物蝶呤缺乏症,.,苯丙氨酸代谢途径,蛋白质 苯丙氨酸羟化酶 苯丙氨酸 酪氨酸多巴 甲状腺素 苯丙酮酸黑色素 多巴胺苯乳酸 苯乙酸 肾上腺素,.,四氢生物蝶呤合成代谢图三磷酸鸟苷（GTP）GTPch p35 新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤(N) PTPS - +6-丙酮酰四氢蝶呤SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 多巴 5-羟色氨酸生物蝶呤(B) 甲状腺素 多巴胺 5-羟色胺PTPS： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR：二氢蝶啶还原酶,.,HPA 病因分型,苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏 经典型PKU：血Phe1200mol/L(20mg/dl) 中度HPA：血Phe360-1200mol/L(6-20mg/dl) 轻度HPA: 血Phe360mol/L(6mg/dl) BH4反应性PKU/HPA PAH辅酶四氢生物蝶呤（BH4）缺乏 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏 二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏 鸟苷三磷酸环化水解酶(GTPCH)缺乏 蝶呤-4a-二甲醇胺脱水酶(PCD)缺乏,.,经典型PKU的临床特点,出生时大多表现正常，新生儿期无特殊症状未经治疗患儿3-4个月出现症状精神、运动发育落后发色由黑变黄、皮肤颜色浅淡全身及尿、汗等分泌物有鼠臭味随着年龄增长， 智能发育明显落后神经系统体征 肌张力增高 腱反射亢进 严重者可有脑性瘫痪 伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉 约1/4患儿伴有癫痫发作，80%患儿脑电图异常,.,新生儿HPA筛查,意义 新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在，早期诊治，预防智能障碍 方法 传统Guthrie细菌抑制法(半定量)，简便、重复性好 全定量法: 荧光法、HPLC、串联质谱技术(MS/MS)等 对象 出生72小时(哺乳6-8次以上)的新生儿 判断血Phe120 mol/L为阳性，召回 确诊血苯丙氨酸(Phe)及酪氨酸测定(全定量法)，排除其他原因所致HPA,.,HPA鉴别诊断分型,HPA/PKU/BH4D新生儿期无特异症状依靠临床表现难以鉴别病因治疗前必须进行下列鉴别诊断尿蝶呤谱分析DHPR酶活性测定BH4负荷试验,.,尿蝶呤谱分析,新鲜尿液10ml+ 加抗坏血酸100mg 上清液500ul加入40%TCA 50ul,10mg MnO2 测定肌酐浓度，0.1N HCL稀释至2-3mg/dl 分别注射标准品及待测样本20ul入HPLC, 与标准品蝶呤峰面积对照，计算待测标本中新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B%含量PTPS缺乏：N 增高, B极低, B%10%（97%5%）注：N增高，B稍低或正常， B%10% 诊断需谨慎 DHPR缺乏： N 正常或增高, B增高, B%增高或正常GTPch缺乏：N 降低，B 降低，B% 正常经典型PKU：N、B增高，B正常,.,DHPR活性检测原理,高铁细胞色素C(Ferri-Cyt.C)6MPH4 NADDHPR q-6MPH2 NADH亚铁细胞色素C (Ferro-Cyt.C),主要试剂： Tris-HCl pH 7.6缓冲液 细 胞 色 素C 6-甲基四氢蝶呤(6-MPH4) 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH),亚铁细胞色素C生成量与DHPR作用下q-6MPH2被还原为6-MPH4的量成正比关系,.,BH4负荷试验 血Phe600 mol/L直接BH4 (20mg/kg)负荷试验 血Phe 600 mol/L做Phe(100mg/kg)+ BH4负荷试验 服BH4前、服后2,4,6,8,24h测定血Phe浓度 BH4有反应： BH4服后血Phe下降30以上 所有PAH缺乏性HPA/PKU: 20BH4反应型 经典型PKU：大多数无反应 轻度PKU或HPA：60-70有反应，多在8h-24h PTPSD/GTPCHD：服BH4后2-6h，血Phe下降至正常 DHPRD：反应多在68h后，或无反应,.,PKU尿液筛查方法,尿三氯化铁（FeCl3）试验 绿色为阳性2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验 荧光为阳性不适用于新生儿筛查血Phe浓度低者此试验阴性典型PKU此试验阳性枫糖尿病、酪氨酸、组氨酸血症也可阳性,.,PAH缺乏型PKU/HPA治疗,在蛋白质摄入2-3g/kg.d下血phe浓度360mol/L(国外报道420-600 mol/L)者均应治疗治疗越早越好（美国生后1周）饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的主要方法低/无Phe特殊奶方既提供营养素,又减少Phe的摄入1987、1996年国产低/无Phe奶粉(华夏2号）特殊治疗饮食产品开发：蛋白粉、大米、面粉、饼干、调味料等BH4反应型者：普食，BH4(10-15mg/kg.d)或联合无Phe奶粉治疗,.,当治疗后4-7天血phe浓度可降至理想范围 血浓度降至正常，少量逐步添加母乳或PKU专用食品 监测血Phe浓度治疗初期：q3d, 12y:q3m 维持血Phe在理想治疗范围，避免苯丙氨酸缺乏症 定期评价小儿生长发育及智能发育 饮食治疗至少至青春发育期，提倡终生治疗美国、英国、法国、德国等欧洲国家、日本提倡终生治疗高Phe对一些成年患者智能发育仍有影响可有行为、认知、社交、注意力、应急等精神神经发育落后,.,各年龄患者血Phe控制的理想浓度年龄（岁） phe浓度（mg/dl）_ 03 24 38 26 813 28 1318 210 18 215_ 英国 婴儿及儿童期: 2-6 mg/dl 美国 12y:2-10 mg/dl 德、法国 15y:20,.,母源性苯丙酮尿症,PKU母亲体内升高的Phe对胎儿脑发育影响 出生小儿血Phe可正常，以后有智能发育落后 小头畸形、先天性心脏病等其他畸形 育龄PKU女性患者的遗传咨询、饮食指导 女性患者孕前3-6月至整个孕期需控制血Phe保持120-360umol/L，直至分娩 出生的新生儿应作PKU筛查,.,苯丙酮尿症治疗,.,.,特殊奶粉治疗存在的问题,特殊奶粉等饮食治疗虽能有效地阻止高浓度Phe对患者脑发育的影响，需长期坚持 1岁以内患儿多能接受治疗，血Phe易控制 1岁后随年龄增长，天然饮食的诱惑，治疗依从性下降 特殊奶粉口味与天然奶粉仍有差异 80%的蛋白质来源特殊奶粉，20%来自天然食物 青少年和成人期患者难以坚持治疗,.,HPA/PKU的多学科管理,遗传代谢病专科医师 对父母进行PKU基础知识的教育、指导 可治性疾病，坚定信心 明确病因、合理治疗、定期随访、智能发育评估 营养师 特殊治疗饮食与天然饮食合理分配 蛋白质等营养要素需求量 心理专家、社会工作者 政府支持、支助政策,.,