抗菌药物的合理应用PPT课件

抗菌药物的合理应用,第一节 概述一、 基本概念（一） 化疗药物、抗生素、抗菌药物,化疗药物,抗微生物药,抗寄生虫药,抗肿瘤药,抗细菌药,抗真菌药,抗病毒药,化疗药物：能抑制或杀灭病原体的化学药物；抗生素：自然界微生物的产物，能抑制和杀灭病原体;抗菌药物：抗细菌和抗真菌药。,抗菌药物,（二） 抗菌谱、抗菌活性、化疗指数抗菌谱：指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药和广谱抗菌药。抗菌活性：指药物抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药和杀菌药。化疗指数：LD50/ED50，是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。,（三） 药敏试验药敏试验:测定抗菌药物在体外对病原微生物抗菌作用的方法。最低抑菌浓度(MIC)：药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度；最低杀菌浓度(MBC)：药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。药物常用量时达到的平均血药浓度超过MIC的5倍以上，为高度敏感；相当于或略高于MIC为中度敏感；低于MIC为耐药。,（四） 抗生素后效应和首次接触效应 抗生素后效应:将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，在一定时间范围内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常。青霉素。首次接触效应:抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，而持续接触效应并不加强，必须间隔一定的时间才会再次起效。氨基糖苷类。,二、 抗菌药物作用机制,（一） 抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类，万古霉素类等。（二） 影响细胞膜通透性：多烯类两性霉素B等;氨基苷类。,（四） 影响叶酸及核酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶影响叶酸代谢；喹诺酮类抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV;利福平抑制DNA依赖性RNA多聚酶。,（三） 抑制细菌蛋白质的合成：氯霉素、林可霉素类和大环内酯类作用于50S亚基；四环素类和氨基糖苷作用于30S亚基。,第二节 常用的抗菌药物及药理学特点,一、-内酰胺类 （一）青霉素类：天然青霉素；半合成青霉素耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素、抗G-菌青霉素。 （二）头孢菌素类：第14代 （三）非典型-内酰胺类：头霉素类、碳青霉烯类、青霉烯类、 -内酰胺酶抑制剂、 单环-内酰胺类、氧头孢烯类,（一）青霉素类,1. 天然青霉素：青霉素G 2. 耐酸青霉素：青霉素V3. 耐酶青毒素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。4. 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林。5. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林。6. 抗革兰氏阴性菌青霉素：美西林。,G球菌:A组溶血链球菌,肺炎球菌/草绿色链球菌，肠球菌G杆菌：白喉棒状杆菌，破伤风梭菌，炭疽杆菌，产气荚膜梭状芽胞杆菌李斯特菌病等其它：鼠咬热小螺菌，螺旋体、放线菌,天然青霉素,抗菌谱:,适应症:,血流感染、脑膜炎、肺炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒/草绿色链球菌心内膜炎、肠球菌性心内膜炎；白喉，破伤风，气性坏疽、炭疽，李斯特菌病 ；鼠咬热；梅毒、雅司、回归热、钩端螺旋体病;放线菌病,青霉素G,注意事项,1.对G杆菌无效； 2. 耐药：金葡菌；脑膜炎球菌，淋球菌；肺炎球菌 3. po无效； 4.过敏：过敏性休克,耐酸青霉素,可以口服，用于轻症感染,青霉素V,双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林(oxacillin),耐酶青霉素,可以口服，对产酶金葡菌有效，对MRSA无效。,甲氧西林,敏感金葡菌产酶金葡菌/耐药金葡菌耐甲氧西林金葡菌MRSA,广谱青霉素,阿莫西林、氨苄西林等 特点：耐酸、不耐酶、广谱、对绿脓杆菌无效。适应症：呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、皮肤及软组织感染、脑膜炎、血流感染、心内膜炎等,氨苄西林：肠球菌、李斯特菌感染首选阿莫西林：口服吸收比氨苄西林好；呼吸道感染，口腔厌氧菌感染，幽门螺杆菌感染（消化性溃疡）,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,羧苄西林哌拉西林阿洛西林美洛西林,特点：广谱 、对绿脓杆菌有效 、不耐酸、不耐酶。,适应症：肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤及软组织感染等。,美西林,抗G-杆菌的青霉素,特点：主要作用于G-杆菌，对肠杆菌科细菌作用较强。,第一代：主要用于抗药金葡菌感染。呼吸道，尿路感染，皮肤，软组织感染。第二代：主要用于治疗G性杆菌所致的呼吸道、胆道感染泌、菌血症，尿道感染。第三代：主要用于治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎，绿脓杆菌等严重感染。第四代：广谱、高效、高度稳定。用于对第三代耐药者。,G+.G-;厌氧菌，铜绿假单孢菌；酶的稳定性；药动学特性；肾毒性,(二)头孢菌素类,头孢噻肟：肠杆菌科，A、B组溶血性链球菌，肺炎球菌，金葡菌/绿脓杆菌,肠球菌，李斯特菌，脆弱类杆菌 ；脑脊液浓度高。头孢曲松：肠杆菌科，流感杆菌，淋球菌，脑膜炎球菌；金葡菌，溶血性淋球菌，肺炎球菌/绿脓杆菌，脆弱类杆菌，肠球菌；半衰期长，>8小时；脑脊液浓度高。头孢他定：绿脓杆菌，肠杆菌科，肺炎球菌，淋球菌，脑膜炎球菌。头孢哌酮：绿脓杆菌作用强，其他弱于头孢噻肟；胆道浓度高。,亚胺培南+西司他丁帕尼培南+倍他米隆美洛培南、比阿培南,碳青霉烯类,（三）非典型-内酰胺类,抗菌谱广：多数G、G的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌 。抗菌力强 ：高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。 耐药性少：对-内酰胺酶高度稳定，与其他药无交叉耐药性。 不良反应轻。不耐酸不能口服。,本身无明显抗菌作用，但能抑制内酰胺酶。 克拉维酸<舒巴坦<他唑巴坦,-内酰胺酶抑制剂,奥格门汀：阿莫西林+克拉维酸泰门汀：替卡西林+克拉维酸优力新：氨苄西林+舒巴坦他唑西林：哌拉西林他唑巴坦,氨曲南肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌/阳性菌和厌氧菌与青霉素类、头孢菌素类交叉过敏少肾毒性低,单环-内酰胺类,二、大环内酯类、林可霉素类和万古霉素,（一）大环内酯类：红霉素，罗红霉素，克拉霉素和阿奇霉素。G+细菌，流感杆菌、百日咳杆菌、布鲁斯菌等部分G-菌，多数厌氧菌，军团菌，空肠弯曲菌，肺炎支原体、衣原体，脲原体。主要的不良反应为胃肠不适，红霉素酯化物有肝脏毒性新大环内酯类：对肺炎支原体、衣原体、军团菌作用强；半衰期长，胃肠反应轻。 红霉素t1/2为1.6 1.7h；罗红霉素t1/2为 1214h；阿齐霉素t1/2为23d。,林可霉素和克林霉素。G球菌、厌氧菌有效骨组织浓度高，骨髓炎为首选药。严重的不良反应为伪膜性肠炎（难辨梭菌）。克林霉素的吸收，抗菌活性，毒性，临床疗效均优于林可霉素。,（二） 林可霉素类,（三）万古霉素,糖肽类抗生素，抑制细胞壁合成耳毒性，肾毒性，变态反应（红人综合症）对G+菌作用强：MRSA、MRSE、肠球菌严重的G+菌感染：MRSA、MRSE、肠球菌，对-内酰胺类抗生素过敏者；其他抗生素引起的伪膜性肠炎甲硝唑无效者。,三、氨基苷类,天然药物： 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星 人工合成：妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、小诺霉素,抗菌作用,1. 需氧G杆菌，静止期杀菌药。绿脓杆菌：妥布霉素、阿米卡星、 庆大霉素。 2. 金葡菌3. 对结核菌有效：链霉素、卡那霉素、阿 米卡星 各药在常用剂量下抗菌活性大致相同。,链霉素：兔热病；鼠疫，布氏杆菌病（四环素合用）；结核庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星、小诺米星、依替米星：葡萄球菌属，耐药金葡菌；G-b，肠杆菌科、绿脓杆菌。,临床应用,体内过程,po难吸收（<1%） t1/2为23h，每日要给24次药 严重肾功能不良时t1/2为35150h主要分布在细胞外液，组织细胞内含量较低 ，不易透过血脑屏障。90以原形从肾脏排泄，治疗泌尿道感染好，碱化小便抗菌作用加强,不良反应,耳毒性：前庭、耳蜗避免与万古霉素、呋塞米/苯海拉明等药合用。注意家族易感性：链霉素;注意先兆；检查高频音听电图、眼震颤电图根据肾功能调整剂量，监测血药浓度肾毒性: 年老、剂量过高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、多粘菌素B或万古霉素可增加肾毒性的发生。神经肌肉阻断作用:钙剂、新斯的明；肌松药、重症肌无力。过敏反应:链霉素,四、四环素类及氯霉素,（一）四环素：天然：四环素、土霉素 、金霉素半合成：多西环素、 米诺霉素 。,适应症：1）立克次体病：斑疹伤寒、恙虫病、立克次体肺炎和Q 热；2）支原体感染：支原体肺炎、脲原体尿道炎等；3）衣原体感染：肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、宫颈炎及沙眼衣原体感染等；4）回归热螺旋体所致的回归热；5）布鲁菌病（链霉素合用）；6）霍乱；7）兔热病；8）鼠疫。药动学：口服吸收不完全、有限度、易受食物和含多价阳离子影响 ；分布广泛，易沉淀于骨和牙组织、进入胎儿循环和乳汁、不易进入脑脊液 。不良反应：二重感染；影响骨、牙生长的；孕妇肝脏损害。,半合成四环素特点,长效高效。多西环素（8-10小时）；米诺环素（13-20小时） 吸收不受食物影响。受离子的影响。多西环素大部分以结合或络合的无活性代谢产物由粪便排泄，故对肠道菌群无影响，肾功能不全时仍可使用。抗菌活性强，对耐青霉素、耐四环素的金葡菌。,（二）氯霉素,适应症：细菌性脑膜炎和脑脓肿；伤寒副伤寒；厌氧菌（脆弱拟杆菌）；Q 热等立克次体感染。不良反应：粒细胞、可逆性红细胞、再障、急性循环衰竭（灰婴综合征）、二重感染 、过敏：皮疹，血管神经性水肿、胃肠反应。,(一）喹诺酮类,五、合成抗菌药,一代：萘啶酸（1962）二代：吡哌酸（1974） 三代：氟喹诺酮类（1979） 诺氟沙星 、环丙沙星 、氧氟沙星 、左氧氟沙星 、洛美沙星 、氟罗沙星、 司帕沙星 、莫西沙星 、吉米沙星 、加替沙星 、 帕珠沙星,抗菌作用,广谱杀菌药G+菌:肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌G-菌:流感杆菌、肠杆菌科、肺炎杆菌、铜绿假单孢菌部分药物对结核分技杆菌、军团菌、支原体及衣原体、厌氧菌有效。,机制 （一）抑制细菌拓扑异构酶1DNA回旋酶（DNA gyrase）： 喹诺酮类抗G-的重要靶点 2拓扑异构酶IV（topoisomerase IV） 喹诺酮类抗G+的重要靶点 （二）诱导DNA的错误复制、抑制RNA和蛋白质合成,抑制A亚基A：断链、再连接B：交换，ATP水解,口服F值：诺氟沙星30一50，环丙沙星50一74，氧氟沙星、洛美沙星90。同服抗酸药如A l 3+、Mg 2+、Ca 2+等导致喹诺酮药物生物利用度下降。分布广： Vd大，组织浓度高。泪腺、唾液腺、胃肠道、泌尿生殖系统和呼吸道的粘膜以及心、肺组织的浓度非常高。血药峰浓度不高，一般在脑脊液中浓度不高。体内消除：培氟沙星以肝清除为主；氧氟沙星、洛美沙星以肾清除为主；诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、斯帕沙星则肝、肾消除均为重要途径。肾功能减退时蓄积致中枢不良反应加重。,药动学特性,临床应用,1.泌尿生殖系统感染：肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；细菌性前列腺炎和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎.诺氟沙星生物利用度低，肠腔和尿路浓度高；大肠杆菌、淋球菌耐药。2.呼吸道感染：肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等所致下呼吸道感染。肺炎链球菌和A 组溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎和鼻窦炎等，肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致肺炎。左氧沙星、环丙沙星、莫西沙星。MRSA耐药率高。3.伤寒沙门菌感染：首选。氧氟沙星、左氧沙星胆道浓度高。4.肠道感染:志贺菌属、非伤寒沙门菌属、副溶血弧菌等。5.腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。,不良反应,1、胃肠反应 2、神经系统：头痛、头晕、失眠、偶尔抽搐（癫痫史者不宜用）3、过敏：药疹、瘙痒、红斑、光敏反应 (洛美沙星，培氟沙星、司氟沙星），应避免阳光直射。过敏患者禁用。4、肝脏毒性：转氨酶升高 5、肾脏毒性6、幼年动物的关节软骨有损害，孕（乳）妇、儿童不宜用(18 岁以下)。,（二）磺胺类抗菌药,抗菌谱,广谱，慢效抑菌A组链球菌，肺炎链球菌，脑膜炎球菌，淋球菌，鼠疫耶氏菌，诺卡菌属沙眼衣原体，疟原虫，卡氏肺孢子虫，弓形虫局部应用药物对绿脓杆菌有效支原体，立克次体，螺旋体无效,谷氨酸 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 +对氨苯甲酸 一碳单位（PABA) 核酸合成,磺胺类,甲氧苄啶（TMP),增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性,作用机制,磺胺类药物与甲氧苄啶合用：,磺胺增效剂,脓液、坏死组织、普鲁卡因,体内过程,肠道易吸收类：口服吸收完全；血浆蛋白结合率2595；肝脏乙酰化代谢或与葡萄糖醛酸结合。碱性尿中易溶解、乙酰化产物难溶解,1. 肾损害 易在尿中沉积 防治措施： 服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 2. 过敏反应 3. 血液系统反应 ：抑制骨髓造血功能；特异质反应急性溶血 4. 其它 胃肠道反应，CNS反应，肝脏毒性,不良反应,1.全身性感染短效 t1/224h 磺胺甲氧嘧啶(SMD) t1/2 3040 磺胺多辛 SDM t1/2 150200h中效10h<t1/2< 24h 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 蛋白结合率低、脑脊液浓度高 SMZ 泌尿道、消化道 与甲氧苄啶合用 磺胺增效剂：甲氧苄啶TMP t1/211h,分类与常用药物,全身性应用：磺胺多辛与乙胺嘧啶合用 疟疾预防和治疗 耐氯喹虫株中效 SD TMP； SMZ +TMP敏感G-致尿路感染和肠道感染肺孢子菌肺炎 免疫低下者小肠结肠炎耶尔森菌 食物中毒 婴幼儿易感 胃肠道、关节炎、败血症嗜麦芽窄食单胞菌 条件致病菌 院内呼吸道感染 对-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类、碳青酶烯类耐药 星形奴卡菌病 放线菌科 皮肤 呼吸道 免疫低下者,2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗菌：磺胺吡啶；5氨基水杨酸：抗炎、免疫抑制。治疗非特异性结肠炎（溃疡性结肠炎）。,3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,（三）呋喃类广谱，绿脓杆菌无效；耐药少；组织浓度低。1.呋喃妥因：尿路感染。大肠杆菌，葡萄球菌，链球菌。2.呋喃唑酮：肠道感染。痢疾、伤寒、霍乱、幽门螺杆菌胃窦炎。双硫仑反应。3.呋喃西林：局部应用。大肠杆菌，金葡菌，链球菌,（四）甲硝唑1抗滴虫、抗阿米巴原虫、抗贾第鞭毛虫、抗厌氧菌作用。厌氧菌脑膜炎、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、四环素致假膜性肠炎、与抗毒素合用治疗破伤风。2用药期间和停药一周内，禁用含乙醇饮料（乙醛脱氢酶） 3孕妇禁用,第三节 抗菌药物应用的基本原则,一、基本原则1.严格掌握抗菌药物应用指征，避免滥用。病毒感染、发热原因不明、缺乏指征的预防和联合应用2.根据病原菌和药敏试验结果选用抗菌药物。及时取样送检经验治疗：临床诊断，病原体变迁，当地耐药性监测病原学诊断和药敏试验3.根据药物的抗菌作用特点和药代动力学特点选择药物。禁忌症、组织分布,4.制定适当的给药方案。剂量：治疗剂量范围；重症或难以进入的部位；单纯下尿路感染给药途径：口服，肌注，静脉，局部次数：-内酰胺类、红霉素、克林霉素等时间依赖性抗菌药，多次给药/日；氟喹诺酮类和氨基糖苷类等浓度依赖性抗菌药，单次给药/日。疗程：急性症状控制后35天；局部病灶；长疗程。5.重视综合性治疗措施。6.加强对常见感染性疾病的病原菌及其耐药性变迁的监督。7.对抗菌药物的使用实行分级管理制度。,二、特定的人群及生理病理状态新生儿：消除慢，避免毒性大的药物；出生30d期间, 按日龄调整。,老年人：杀菌药；根据肾功能情况调整方案。避免： 氨基糖苷类、万古霉素。,孕妇：毒性低，无致畸作用：-内酰胺类，大环内酯类（红霉素酯化物除外），磷霉素等。致畸或毒性较大的药物：氨基苷类，四环素类，万古霉素、磺胺类、氯霉素等。,肾功能减退：药动学特征的改变；药物及代谢产物的毒性；对肾脏的毒性。肾功能减退的程度,通常应避免使用主要经肾排泄而且对肾脏有损害的两性霉素B、万古霉素、环丝氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖苷类和多粘菌素类等抗菌药。,肝功能减退：药动学影响；毒性反应。,病因未查明的严重感染，免疫功能低下者并发严重感染；单一抗菌药物不能控制的严重感染如感染性心内膜炎；-内酰胺类氨基糖苷类多种细菌引起的混台感染如肠穿孔引起的腹膜炎；较长期用药细菌合可能产生耐药者。结核病联合用药后毒性较强的药物用量可以减少。两性霉素B氟胞嘧啶,三、联 合 应 用,指征,无关，相加，协同和拮抗。第一类为繁殖期杀菌剂():青霉素类和头孢菌素类等。第二类为静止期杀菌剂():氨基糖苷类，喹诺酮类和多粘菌素类等。第三类为速效抑菌剂():四环素类、大环内酯类和氯霉素等。第四类为慢效抑菌剂():磺胺类等。+ 协同 ；+ 相加或协同；+ 拮抗,效果,四、 耐药性耐药性产生的机制：（一） 产生灭活酶或钝化酶：-内酰胺酶；氨基糖苷类钝化酶(包括乙酰转移酶、磷酰转移酶和核苷转移酶三种) ；氯霉素乙酰转移酶；红霉素酯化酶。（二） 降低细胞壁/膜的通透性：绿脓杆菌某些菌株失去其外膜上的特异通道孔蛋白OprD后可导致对亚胺培南耐药；质粒介导的细胞膜通透性下降使四环素类、氯霉素、磺胺类和某些氨基苷类难以进入细胞内。,（三） 改变靶部位：细菌核糖体30S亚基S12蛋白质中一个氨基酸被替代，致使细菌对链霉素的亲和力降低而耐药；金葡菌PBP转变为PBP2a导致对-内酰胺类耐药。（四） 药物主动外排系统(active efflux system)四环素、氯霉素、红霉素和喹诺酮类。（五） 改变代谢途径：对磺胺类药物耐药的细菌可能产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或直接利用外源性叶酸。,耐药菌株：1. 耐青霉素肺炎链球菌(PRP)：头孢曲松、头孢噻肟及万古霉素。2. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，表皮葡萄球菌MRSE：万古霉素。,3. 耐万古霉素的肠球菌(VRE)：仅有20%30%对壁霉素敏感。,5. AmpC酶阳性的G-b：肠杆菌属，铜绿假单胞菌等。水解头孢菌素且不被克拉维酸抑制；内酰胺类抗生素(内酰胺类/内酰胺酶抑制剂)、氨基糖苷类、喹喏酮类耐药；亚胺培南、美罗培南及第四代头孢菌素(头孢吡肟和头孢匹罗)敏感。6.铜绿假单胞菌：阿米卡星,环丙沙星耐药；头孢他啶，亚胺培南敏感；耐亚胺培南菌株。,4.产超广谱内酰胺酶(ESBL) 的G-b：肺炎克雷伯菌，大肠杆菌及其他肠杆菌科等；第3、4代头孢菌素，氨曲南耐药；碳青霉烯类，内酰胺类/内酰胺酶抑制剂及氟喹喏酮类等可能敏感。,五、分级管理非限制使用：安全，有效，对耐药性影响小；轻度与局部感染即可使用。列入基本目录。限制使用：安全有效，对耐药性影响较大；严重感染、免疫功能低下者、患者只对此类药物敏感时才可使用。特殊使用：有严重不良反应，疗效较差；新药；价格昂贵；对高度多重耐药菌有效。从严控制。会诊，住院病人，权限。,再见,