肾脏疾病肾功能慢性减退的机制

复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院肾脏科肾脏科 顾勇顾勇l肾小球硬化l肾小管的萎缩、毁损l间质纤维化l大量临床与基础研究大量临床与基础研究l问题仍未彻底解决问题仍未彻底解决l取得了许多鼓舞人心的进展取得了许多鼓舞人心的进展l原发病原发病l肾单位丧失的不良后果肾单位丧失的不良后果 肾小球毛细血管内高压肾小球毛细血管内高压 肾小球肥大肾小球肥大 蛋白尿蛋白尿l高血压高血压 高磷高磷l高脂血症高脂血症 性别性别l高蛋白饮食高蛋白饮食 种族种族l肾单位数少肾单位数少 交感神经活性交感神经活性l糖尿病糖尿病l药物：肾毒性药物：肾毒性l肥胖肥胖l尿道梗阻尿道梗阻/返流返流l妊娠妊娠l肾脏疾病（原发和继发）肾脏疾病（原发和继发）l肾单位破坏肾单位破坏l肾脏的代偿（结构与功能）肾脏的代偿（结构与功能）l高灌注高灌注l高滤过高滤过l球囊内高压球囊内高压l为为SNGFR的改变，的改变，RA/RE及及kfl生化改变生化改变l细胞生长细胞生长/肥大肥大l肾脏重量增加肾脏重量增加lRNA/DNA增加增加l蛋白蛋白/DNA增加增加l小球容积增加小球容积增加l上皮细胞上皮细胞l系膜区基质增加系膜区基质增加l小球毛细血管长度小球毛细血管长度l直接致肾小球硬化直接致肾小球硬化l增加毛细血管壁张力：增加毛细血管壁张力： 内皮细胞内皮细胞 上皮细胞上皮细胞 系膜细胞系膜细胞l上皮细胞改变上皮细胞改变 肾小球损害硬化肾小球损害硬化l系膜细胞系膜细胞/基质区改变基质区改变l小管间质改变小管间质改变lPGC上升上升 肾小球毛细血管机械张力增加肾小球毛细血管机械张力增加l内皮细胞：剥离，基底膜暴露内皮细胞：剥离，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成血小板聚集，血栓形成l上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连l固有细胞向成纤维细胞转型固有细胞向成纤维细胞转型l细胞表面粘附分子：细胞表面粘附分子：ICAM-1等等l细胞细胞/生长因子：生长因子：ET，bFGF，AII，TGF，TNF，INF-等等l血小板粘附血小板粘附l屏障功能破坏屏障功能破坏l胶质及其它基质成分合成胶质及其它基质成分合成lTGF-l细胞增殖细胞增殖/成纤维细胞转型成纤维细胞转型l毒物毒物l炎症炎症 影响足突细胞影响足突细胞l免疫免疫l机械机械l足突细胞代偿 肥大 形成多核巨细胞l早期：正常形态改变，足突消失早期：正常形态改变，足突消失l中期：胞体变小，假足形成中期：胞体变小，假足形成l晚期：与晚期：与GBM分离形成闭塞分离形成闭塞l证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末）l小管间质病变可预测肾功能下降l小球基底膜通透性增加大分子物质小管毒性l小球血流动力学改变肾灌注下降小管缺血l免疫机制l炎症介质及细胞生长因子：从小球小管l代谢机制l小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞l内饮代谢过量溶酶体破裂l蛋白的毒性：间质炎症硬化l抗原提取l炎症因子：补体，TNF-，IL-1 mcp-1 单核细胞、T淋巴细胞lTGF-1：ECM积聚l小鼠小管上皮细胞 转染转染FSP-1 纤维母细胞lFSP反义寡核苷 抑制转化l小鼠小管上皮细胞 EGF或或TGF- 纤维母细胞l1、小管萎缩致密斑 TGFl2、球后毛细血管堵塞 RBF下降l3、管周毛细血管压迫小管萎缩l不仅是结构细胞、被动受害者l主动参与肾小球炎症疾病的发病机制 I、系膜细胞的增强 II、分泌合成、降解细胞外基质 III、趋化因子 IV、粘附分子l细胞：巨噬细胞细胞：巨噬细胞 淋巴细胞淋巴细胞l部位：肾小球部位：肾小球 小管间质小管间质l单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等）lT淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用）l血小板：通过促使小球内凝血分泌TGF及PDGFl巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNF粘附因子、化学趋化因子、细胞因子l新有肾脏细胞在IL1、TNF作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子l上述作用在AngII作用下加剧 T细胞 单核/巨噬 纤维性细胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生长因子（PDGF、FGF、TGF- ） 小管细胞 宿主纤母细胞 肌纤母细胞 ECM产生 间质纤维形成 u促进细胞外基质合成u促进ECM基因生成u促进PAI-I生成u抑制MMPu促进TIMPu促进1整合素表达u促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近端肾小管细胞）lNFkB：细胞粘附因子：细胞粘附因子 细胞因子细胞因子l醛固酮醛固酮l心肌细胞胶原合成心肌细胞胶原合成/纤维化纤维化l安体舒通可抑制安体舒通可抑制l抵消抵消RAS阻断的肾脏保护作用阻断的肾脏保护作用Epstein: Nephrol Dial Transplant, Volume 18(10).October 2003.1984-1992l肾小球基底膜通透性肾小球基底膜通透性l免疫反应与炎症反应免疫反应与炎症反应/肾单位丧失肾单位丧失ldetachment：内皮细胞：内皮细胞/上皮细胞上皮细胞lAII可使通透性增加：血流动力学可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学非血流动力学l肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加等分泌增加 NF-kB转录增加转录增加 溶酶体损伤溶酶体损伤l特殊蛋白的作用：特殊蛋白的作用：补体补体 HDL/LDL IGF-1 转铁蛋白转铁蛋白l蛋白系膜区的沉积蛋白系膜区的沉积l肾病综合征肾病综合征l糖尿病肾病糖尿病肾病l肾功能不全肾功能不全l肾移植后肾移植后l尿中白蛋白丢失尿中白蛋白丢失l脂蛋白酶丢失脂蛋白酶丢失l甘油三脂消除障碍甘油三脂消除障碍lAGE对对LDL的作用的作用l原发病原发病 胆固醇 甘油三酯 HDLu肾病综合征 u慢性肾衰 u血液透析 uCAPD u肾移植 高脂血症是否确实参与肾脏病变高脂血症是否确实参与肾脏病变 进展？进展？1、遗传性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常： 慢性肾小球损害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔l机制：机制：1、ROS：reactive oxygen species2、炎症过程3、刺激JG的肾素分泌4、内皮细胞功能损害：抑制NO所致扩血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：与甘油三脂有关7、有原发肾脏病变1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰NO4、OX-LDL破坏血管内皮功能NO减少5、血粘度增高 血流减慢l肾小球内巨噬细胞积聚肾小球内巨噬细胞积聚l肾小球肥大肾小球肥大l系膜区肥大系膜区肥大lPGc增高增高l饮食饮食/药物抑制药物抑制l不同结果不同结果l缺大系列缺大系列RCT材料材料l血流动力学：血流动力学： 肾血流肾血流/GFR增加增加 肾血管阻力下降肾血管阻力下降 氨基酸氨基酸,glucagon, NO, ET 有关有关l非血流动力学：氧化损伤非血流动力学：氧化损伤, 氨氨l高血流动力学 RAS兴奋l高分解代谢 尿毒症毒素、氧化性应激l过多水、钠钾 ANP、利钠因子、醛固酮l高磷 PTHl酸中毒 糖皮质激素、蛋白分解代谢l动物试验效果明确动物试验效果明确l临床上：缺乏较信服资料临床上：缺乏较信服资料 病人数，随访时间病人数，随访时间 肾功能变化的精确评估肾功能变化的精确评估 meta 分析：危险性下降分析：危险性下降67%l限制蛋白：降低肾小球高滤过 减少肾小球肥大 TGF-表达下降 PGDF表达下降l动物：低蛋白摄入可降低进展速率l人：倾向：摄入0.8-1.0g/Kg 注意营养不良及补充必需 AAl高危因素高危因素l严格控制严格控制l起动肾脏病变？起动肾脏病变？l发生率很高发生率很高60-80%程度严重程度严重l与肾脏进展直接相关与肾脏进展直接相关l与率中、心脏许多并发症有关与率中、心脏许多并发症有关l慢性肾病合并高血压有特殊要求慢性肾病合并高血压有特殊要求l各病期选择用药有特殊要求各病期选择用药有特殊要求lACEI：降血压降血压 降蛋白尿降蛋白尿l机制：机制：降低身体及小球高压降低身体及小球高压 以致肾小球的肥大增生以致肾小球的肥大增生 降低小球对蛋白的通透性降低小球对蛋白的通透性 细胞外基质积聚下降：合成减少细胞外基质积聚下降：合成减少 降解增多降解增多 减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性l409病人l开博通、常规降压药l血压控制相似l需透析及移植病人降一平 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456lAIPRI研究：研究：l病人病人 小球：小球：192、 间质：间质：105、 高血压：高血压：97、 多囊肾：多囊肾：64、 未知未知：104lCcr30-60ml/minl3月常规抗高血压Screenl分组： benazepil 安慰剂l同时用：CCB，-block， loop利尿l终点： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析l结果： 3年后，ACEI减一半l在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关l非糖尿病：随机双盲l583例患者：肾功能受损lbenazepril3年随访lCr上升一倍的发生率减一半l在小球病中特别明显l与基础蛋白尿有关 Maschio G et al N Engl J Med 1996；334：939lAII：许多重要生理作用： 血压与肾功能l病理：高血压、血管病、心肌肥厚 心衰、进行性肾功能衰竭需要进一步临床资料需要进一步临床资料#l对于对于2型糖尿病肾病病人型糖尿病肾病病人:科素亚延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡)的发生、延缓 ESRD 的进展科素亚能减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的进展 (1/sCr 斜率).科素亚减少因心衰所致的住院. 所有这些益处都不依赖其降压作用.Data on file, MSDl对于对于2型糖尿病肾病病人型糖尿病肾病病人:科素亚与安慰剂在常规治疗的基础上，在所有原因所致的死亡、心梗、中风、血管重建术不稳定心绞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在这些病人中，科素亚耐受性好。Data on file, MSDl与其它降压药基本相似l与双克合用效果更明显l重的高血压与其它药合用l降压起步较慢l无提高心率作用l需长时间的研究lCCBA： 与其它血管扩张剂比：无水钠潴留 与ACEI比：无高钾lCCBA： 双氢吡啶 Phenylalklamines（异博定） benzothiazepins（diltiazem）组织特异性不同用途不一：心律失常 高血压l能降低糖尿病肾病蛋白尿l能改善肾功能l必须严格降压l其它：抑制其它：抑制Ca2+ 减轻血管损害减轻血管损害 减缓系膜细胞增生减缓系膜细胞增生 特异：入球动脉收缩缺血，如特异：入球动脉收缩缺血，如CSACCB对肾脏保护作用的机制探讨对肾脏保护作用的机制探讨对血流动力学的影响对血流动力学的影响对细胞增生、纤维化的影响对细胞增生、纤维化的影响 对细胞因子的影响对细胞因子的影响l广泛应用与肾脏疾病l降压作用快、效果好l不引起GFR下降l主要为在降压基础上对肾脏保护作用l大多有降蛋白尿作用，部分效果较好l特别适合应用于缺血性肾脏疾病l与RAS阻断药合用可达到最好效果l钙钙-磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤lPTH的作用：心血管系统的作用：心血管系统 糖耐受糖耐受 脂代谢脂代谢l降蛋白尿降蛋白尿l降低肾小球硬化降低肾小球硬化/肾功能减退肾功能减退l防止甲旁亢防止甲旁亢l与限蛋白饮食有叠加效应与限蛋白饮食有叠加效应l男性男性女性女性 慢性肾炎慢性肾炎/ADPKD 高血压高血压/蛋白摄入蛋白摄入/脂质异常脂质异常 雄激素雄激素l黑人黑人/白人：发生率高，程度严重白人：发生率高，程度严重 基因：社会经济状态基因：社会经济状态 糖尿病糖尿病/高血压发生高血压发生l平均：平均：60万万/肾，标准差：肾，标准差：20万万l肾单位少：肾单位少： 基因遗传基因遗传 先天发育：环境，营养，药物等先天发育：环境，营养，药物等 （低出生儿）（低出生儿）l对肾病及高血压的易感增加对肾病及高血压的易感增加l大多时间较长大多时间较长l供肾者供肾者/独肾：独肾：GFR：70%l活肾活肾/尸肾差异：尸肾差异：3年肾存活：年肾存活：87%/70%l受肾者，身高受肾者，身高/体重体重l交感神经活性交感神经活性l贫血贫血l抽烟抽烟l胰岛素严格治疗：降低肾小球肥大 肾小球高滤过l延缓白蛋白尿出现l已出现明显蛋白尿时无保护作用？l抑制细胞外基质合成与积聚l途径:抑制纤维细胞活性l抑制：T细胞及吞噬细胞的浸润 粘附分子：粘附分子：T淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原LFA-1 细胞间粘附分子细胞间粘附分子ICAM-1 早期进行早期进行:l抑制：TGF-: TGF 纤维连接素 胶原 Proteoglycan PAI-1 肾组织损坏肾组织损坏 功能与结构代偿功能与结构代偿 肾单位进一步毁损肾单位进一步毁损 进展至终末期进展至终末期 1、治疗绝大部分肾小球及间质疾病病因、治疗绝大部分肾小球及间质疾病病因问题：大都原因不清 无方法2、治疗高危因素、治疗高危因素证实：高血糖 未证实：高磷 高血压 代酸 蛋白饮食 高脂等