肺癌脑转移综合治疗临床试验及总结ppt课件

2015肺癌脑转移 综合治疗临床试验及总结,概述,脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤发病率比原发肿瘤高10倍中枢神经系统以外的肿瘤发生播散，累及脑组织，形成转移,概述,2040%出现脑转移肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、肾癌7%、结肠癌211%等多种因素导致脑转移发病率 1.诊断技术提高 2.系统化疗后生存率提高,概述,肺癌发病率肺癌脑转移脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。,概述,肺癌脑转移-出现在肺癌原发灶发现之前 -肺癌原发灶同时发现-发现之后近来报道，约81%的肺癌脑转移发生在肺癌诊断后，其中位数为17个月,概述,非小细胞肺癌脑转移的发生率约20-40%，高到低：腺癌 大细胞未分化癌鳞癌肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%。,概况,脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为2.5-3个月,全脑照射4-6月脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。,脑转移途径和部位,最常见途径-动脉循环的血源性转移。脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位。脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。,脑转移途径和部位,脑转移可单发也可多发单发脑转移：单个病灶、其他部位无转移肺癌脑转移则以多发常见CT：单发多见约53%，多发47%MRI：单发脑转移仅占2533%而多发为6675%，建议增强扫描,临床表现,2/3有神经症状先于肺癌出现同时出现肺癌后出现原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑,临床表现,无特异性渐进或急性发病四大症状：头疼（50%）、局灶性肌无力（20%-40%）、认知障碍（1/3）、癫痫（10%首发，40%）其次：步态、言语、视力障碍等,诊断,肿瘤病史及单发或多发脑部病灶手段-强化MRI。优于强化CT及平扫MRI,增强MRI>平扫MRI,CT 20%强化MRI后仍有疑问-活检是唯一可靠手段,诊断,影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水肿MRI :T1像显示低于正常脑组织信号 T2加权像显示水肿，表现高信号小于5mm病变，位于颞叶或在皮质和皮层下区域或与较大病灶相邻,诊断,鉴别诊断原发脑肿瘤（良或恶性）脑脓肿脑梗塞或脑出血增强MRI鉴别,T1W,T2W,edema,tumor,FLAIR,C+ T1W,M,M,?,T1W,C+ T1W,治疗,手术治疗 立体定向放疗全脑放射治疗化学治疗同步放化疗的应用,手术治疗,考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量最适当的治疗手段仍有争议 单纯全脑照射和手术加全脑照射比较,手术治疗,原发瘤-影响术后生存的重要因素70%-全身恶化而非中枢系统术前检查-CT，ECT，Marker。,手术治疗,手术适应症:原发灶已得到控制，颅内为单发转移灶，全身状态尚好及年轻患者（KPS70）。预计生存4个月。,手术治疗,选择：肿瘤位于手术可切除的部位 单个转移瘤不宜手术：脑深部及重要功能区 如丘脑、基底节、脑干等,手术治疗,疗效较明确.疗效:生存期10-14月,手术治疗,脑转移瘤预后分级标准（recursive partitioning analysis RPA） RPA I级： 65岁，KPS70，原发灶控制，无颅外M ; RPA II级：原发灶控制不理想，有颅外M 或KPS>70等不符I，III条件RPA III级： KPS< 70,手术治疗合并WBRT,杀灭手术部位残存癌细胞其它微小转移灶延长生命,表一 单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的随机研究（中位生存期）,表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的非随机研究（中位生存期）,手术治疗,单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组研究，对生存率、中枢神经系统的控制率、肿瘤进展的类型及生存质量的比较，结果显示后者明显优于前者。,手术治疗,一组回顾性研究结果:术后观察组与术后放疗组比较:两者的复发率分别为:85%与21%.中位生存期分别为11.5与21月. JCO 19:2074-2083,2001,Table,WBRT with or without surgery: randomized trials,立体定向治疗,技术采用立体照射技术，确定一个很小的三维颅内靶体积，给予高剂量照射，其特点是靶区边缘剂量迅速下降。 单次治疗：立体定向外科（SRS）分次治疗：立体放射治疗（SRT）,立体定向治疗,SRS：病变剂量高，靶周正常组织受累很小，达到高剂量集中杀灭肿瘤的效果，肿瘤细胞对射线的抗拒已不能影响疗效,立体定向治疗,体积较大或分次治疗分次放射生物效应（1）肿瘤组织乏氧细胞再氧合。（2）小剂量分次放射利于晚反应组织损伤（周边组织），早反应组织Tumor给予大剂量。近年来脑转移治疗最突出进展,FIGURE 1. An axial, T1-weighted MR image with double-dose gadolinium-based contrast is illustrated through a metastasis in a patient with nonsmall cell lung cancer. The size, demarcation, and location of this metastasis make it ideally suited for radiosurgery.,FIGURE. T1 weighted with contrast (A) and T2 axial (B) MR images of the same patient with metastatic nonsmall cell lung cancer now 12 months after radiosurgery. The patient has had a marked decrease in tumor size (A) and has minimal cerebral edema associated with the tumor location (B).,立体定向治疗,适应证（1）无颅外病变，年纪较轻，单发脑转移（孤立、较小、球形、外形较规则的病灶），直径20mm35mm。（2）单发脑m,或m灶较小,少于2-3个。（3）拒绝手术或手术难度大,立体定向治疗,不宜SRS：A 病灶位敏感或重要结构，如视神经、视交叉、 > 5mm。B 急性出血，边界不清。C 病变严重水肿，伴颅高压。D 有囊性变E 原发未控的多发脑转移,立体定向治疗,总疗效:局部控制率73-98%Flickinger等(94年):剂量17.5Gy, 局控率85%Shiau等:剂量18Gy,1年局控77-90%,立体定向治疗,尸检多发脑转移发生率高单一病灶,应视为有多发微小灶放射外科+全脑照射:局控率 多发脑转移灶潜在复发 合并WBRT的理由,立体定向治疗,立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中Kondziolka等及Pirzkall等认为SRS的剂量应达15或16Gy后，联合全脑放射,1ys60-80%,立体定向治疗,70例单发脑转移，WBRT，SRS ，WBRT+SRS ，3组结果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期长。 WBRT+SRS比WBRTnew m 时间间隔延长 INT J Cancer，2000，90（1）,Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1),Tabl. Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(2),Table. Results of the RTOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 brain metastases,NA:not applicable; NR:not reported; +:p<0.05,Table. SRS with or without WBRT,Table. SRS with or without WBRT,NA:not applicable; NR:not reported; +:p<0.05,立体定向治疗,存在问题:颅外转移灶及原发灶控制治疗野外新灶出现治疗费用高,立体定向治疗,结论SRS is a useful tool in treatment of BMFor a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates an improvement in median survival with SRS+WBRT.SRS+WBRT improvement in KPS,local control and decreased use of stroids in select pts 13 BM.The appropriate SRS dose following WBRT is 20Gy<2cm,18Gy 23cm,and15Gy in tumors more than 3cm in size.,全脑照射,是脑转移的主要治疗手段目的:缓解神经症状和体征,延长生存期有效率:70-90%,全脑照射,RTOG的随机研究: 40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w 及30Gy/2w 比较:治疗结果,疗效维持时间, 及病情进展时间相仿,全脑照射,方法全脑照射：摆位、面罩固定、射野、侧卧垂照与水平照射差异整体挡铅,全脑照射,建议不增加脑损伤前提，提高剂量 40GY，1516次单发灶或病变集中，局部加量，提高局部控制率,Table. Radiologic response of brain metastase at 30 day,Table. Radiologic response of brain metastase at 90 day,全脑照射,全脑照射+手术全脑照射+r（x）刀全脑照射+外照射补量或SRS补量,Table. WBRT with or without surgery: randomized trials,Table. WBRT with or without surgery: randomized trials,复发脑转移的治疗,单发脑转移术后复发4050%，包括原部位和其它部位复发，考虑再手术， SRS等。WBRT后复发，根据时间，部位，范围等，考虑适形，SRS，外照射等。SRS后复发，有作者建议，再次r-刀，结果好。（Osaka City Med J，1999，45（1）,降颅压,激素利尿剂甘露醇甘露醇+激素 -注意电解质平衡颅高压者 补液速度慢及少补液,降颅压,激素：减轻及防止组织炎症反应，毛细血管扩张及通透性， 水肿形成。利尿剂：排泄体内过多纳和水， 细胞外液容量，消除水肿。甘露醇：组织脱水药，血浆胶体渗透压，组织水份进入血管内， 组织水肿。,化学治疗,单药化疗联合化疗同步放疗化疗,关于化疗药物能否透过BBB的问题,传统观点: 大分子水溶性药物难通过BBB化疗+放疗降低NSCLC脑外转移率,而脑内转移率无明显影响SCLC化疗后,生存时间,但脑转移率,关于化疗药物能否透过BBB的问题,现在观点:八十年代,药代动力学显示脑转移瘤的病灶区BBB部分/全部破坏Green及Stewart分别静点MTX或Vm26后,切除脑肿瘤,发现肿瘤组织药物浓度明显高于脑组织,单药化疗,Vm26:脂溶性,可通过BBB 静脉注射：脑原发瘤及转移瘤中较高 浓度 是细胞周期特异性抗肿瘤药 作用DNA拓扑异酶II，抗瘤谱广,单药化疗,Toptecan为拓扑异构酶I抑制剂，动物模型显示能很好的透过BBB，注射后CSF浓度>血浆药物浓度40%,少数学者将其应用于肺癌脑转移的治疗。研究较少,病例少,单药化疗,Postmus 的II期临床研究表明，单药Vm26治疗后，颅内病灶的有效率为33%Schutte分析了22例脑转移病例，单药Topotecan平均 化疗周期数4周期，颅内病灶有效率为50%。,联合化疗,多药化疗有效率:NSCLC 16-50% SCLC 30-85%,常用方案:Vm26+DDP,IFO+DDPCTX+DDP+阿霉素,联合化疗,近来MVP（MMC+DDP+长春花减酰胺）方案有效率30%60%。Paclitaxel+DDP 27%44%健择+DDP 28%54%,联合化疗,PDD+VP16 BM from NSCLE（43Pts）P 100mg/ m2 （d1），E 100mg/ m2 （d1，3，5）CR3（7%）PR10，NS15 ，PD7， CR+PR（30%）MS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april 1，1999）,联合化疗,联合化疗的有效率较单药提高了近20%文献报道肺癌脑转移联合化疗的中位生存时间与全脑放射相仿骨髓抑制等并发症也相应加大，需要很好的支持治疗,同步放化疗,研究较少有效率56-80% 中位生存WBRT，CTFuruse等33例NSCLC脑转移治疗,VDS+DDP +MMC 联合化疗2周期,给药第2天,全脑照射,DT40Gy/20f/4w,有效率76%,中位生存9.4月,同步放化疗,根据：药代动力学显示脑转移瘤的病灶区BBB部分/全部破坏秦教授研究-放疗增加BBB通透性 化疗药物增敏协同作用,同步放化疗,Postmus等一组EORTC 三期临床研究(Sclc脑转移)单药Vm26化疗与Vm26+WBRTVm26 :120mg/m2,1,3,5天给药;合并放疗组DT30Gy/10f/2w两组有效率:21%,57%;中位生存3.2月及3.5月失败原因:颅外病变,单药Vm26不够副作用:骨髓抑制,同步放化疗,每周给药一次，发挥Vm-26的放射增敏作用，探讨国人在同期放化疗中对化疗药物的耐受性，观察其毒性及临床可行性。,同步放化疗,疗后一个月行增强MRI或增强CT扫描。50mg/m2组 CR 1例，PR 8例，SD 3例。75mg/m2 剂量组CR 2例，PR1例，SD 1例无一例病变进展。所有病例于2-3月后再行检查，脑转移病变均有缩小。,同步放化疗,肺癌脑转移采用全脑照射合并Vm-26的综合治疗是可行的主要毒付反应为骨髓抑制Vm-26最大耐受剂量为75mg/m2，推荐II期临床用药为50mg/m2中华放射肿瘤杂志（2003年第4期）。,展望,放疗:如何进行剂量分割及加速分割,放射增敏剂神经外科和SRS适合者少,联合放和/或化疗综合治疗:有效化疗药物,放射增敏剂,与全脑照射,PCI,Meta-analysis：1000 pts（randomized）-total survival gain 5% R:50% and 25%（Seminars in Oncology Vol30，NO1，2003）,谢 谢!,