络活喜-产品知识.ppt

络活喜产品特点,1990年，划时代药物络活喜诞生,络活喜概况,通用名称：苯磺酸氨氯地平片 商品名称：络活喜 （Norvasc） 所属类别：钙通道阻滞剂（CCB） 适应症： 1.高血压 2. 冠心病 （慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛及经血管造影证实的冠心病）,CCB分代的重要依据,作用的持续时间和给药次数,副作用的发作频度和严重程度,对心脏的负性肌力作用,独立于CCB降压作用的抗动脉粥样硬化作用,Toyo-Oka,et al. BLOOD PRESSURE 1996; 5: 206-208,络活喜属于第三代CCB,ER = 缓释; GITS = 胃肠道治疗系统; SR = 持续释放,Toyo-Oka,et al. BLOOD PRESSURE 1996; 5: 206-208,来源：短效CCB的缓释或控释剂型 达峰时间：2.55h 半衰期:712h 服药次数:每日1次 副作用：可能诱发或加重心绞痛、增加心肌梗死发生率、低血压、足部水肿 代表药物：硝苯地平控释片(拜新同),达峰时间：3060min 半衰期：34h 服药次数:每日3次 副作用：可能诱发或加重心绞痛、增加心肌梗死发生率、低血压、足部水肿 代表药物：短效硝苯地平(心痛定),第一代CCB,第二代CCB,来源：由短效硝苯地平结构优化而来 达峰时间：612h 半衰期：3550h 服药次数：每日1次 副作用：面目潮红、足部水肿 代表药物：苯磺酸氨氯地平(络活喜),第三代CCB,第三代CCB临床应用更具优势,注：药物半衰期为药物在生物体内浓度下降到初始浓度 一半所需要的时间,络活喜使CCB从剂型长效跨越到 真正分子长效,二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展,缓释制剂,可溶性外膜,不溶性外膜,可崩解的基质,不可崩解的基质,普通制剂,药物缓释制剂的作用机理,药物的胃肠道治疗系统 (GITS),半透膜,活性药物核心,激光释放微孔,多聚物推动层,释放,吸水膨胀,普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素,缓释片在胃肠道的转运,Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35.,胃排空： 3 5 小时 小肠传输： 3 小时 结肠传输：8-14 小时 总计传输：14 22 小时,缓释制剂的药代动力学 易受多种因素影响：个体差异增大,理想药物,缓释剂与食物同服,副作用增加,血压控制作用减弱,血药浓度,与食物同服,胃肠道动力,PH值,患者年龄,缓释剂的药代动力学易受,胃肠道环境的影响,影响缓释剂药代动力学的,可能因素,Chien YW.1989; Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993; Robinson DH,Mauger Jw.1991,络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程,Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985,众多长效药物中，只有络活喜半衰期 长达35-50h,络活喜说明书; 拜新同说明书; 波依定说明书; Plendil US PI; 代文说明书; Diovan US PI.,*数据来自Plendil 美国说明书; *数据来自Diovan 美国说明书.,络活喜具有优秀的药理学特性,络活喜的药理学特性,络活喜,L/N双通道的作用,左右旋的 作用,正电荷 的作用,水脂 双溶性,硝苯地平,络活喜,带正电荷的氨基侧链,非洛地平,络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链,络活喜分子侧链带正电荷使其降压作用持久,络活喜的化学结构,络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。,络活喜与钙通道受体缓慢结合与解离，起效和缓，作用持久,络活喜说明书; Mol Pharmacol. 1992;41(2): 315-21.,络活喜的药理学特性,药物溶解性及影响,Abernethy DR. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17 Suppl 1:S4-7,最大浓度Cmax (ng/ml) (服药第一剂),半衰期T1/2 (h) (服药最后一剂),络活喜药代动力学不受肾功能下降影响,肌酐清除率CrCl (ml/min),肌酐清除率CrCl (ml/min),定义：表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值 Vd的数值: 可用于了解药物在体内的分布情况： 5 L：血液容量 10-20 L：细胞外液容量 40 L：细胞内、外液容量（全身体液） 100 L：药物集中分布于某一器官 Vd的单位: 可用 L 或 L/kg (体重)表示,表观分布容积 (Apparent volume of distribution; Vd),注: 普通成人体重60kg, 总体液36L, 血浆2.5L, 组织间液约8L，细胞内液约25L,如：华法林: Vd = 0.1 L/kg * 60kg = 6L, 说明药物主要在血中 地高辛: Vd = 10L/kg * 60kg = 600L, 为该药亲组织性的表现,Scholz H, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1997;10: 869-72,络活喜: 表观分布容积最高的CCB,络活喜组织分布 血浆分布,络活喜不被透析清除的机制,透析时影响药物清除率的决定因素: 药物与血浆蛋白结合率的大小, 即血浆蛋白结合率:苯磺酸氨氯地平 - 97.5%;硝苯地平控释片 - 95%;非洛地平缓释片 - 99% 药物在体内分布情况, 即表观分布容积 络活喜不被透析清除根本原因: 络活喜: 组织分布容积最高的CCB，Vd高达21L/Kg 络活喜: 血浆蛋白结合率高达97.5%,透析患者使用CCB：络活喜不被透析清除,血液透析的肾衰患者使用络活喜无需调整剂量,G. Kungys,et al.Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295,络活喜药物相互作用较少的机制,体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率:一是药物向肝脏的转运速率; 二是在肝内的代谢速率。 药物向肝脏的转运速率 - 与分布容积呈反比: 在肝内的代谢速率 - 与代谢酶活性呈正比: 限速因素不同: 络活喜: 组织亲和力高、分布容积大的药物限速因素主要是转运; 拜新同: 而分布容积小限速因素主要是酶活性。 肝酶活性被诱导或抑制时,对拜新同消除的影响远大于对络活喜的影响,汤松陵, 药师周刊电子报, 1520期2007-4-30至2007-5-06 方宁远等 中国老年学杂志 1999年第1期第19卷 拜新同, 波依定, 络活喜说明书,与络活喜有药物相互作用的药物少,美国说明书相关数据,#有临床意义的药物相互作用,络活喜的药理学特性,络活喜,L/N双通道的作用,左右旋的 作用,正电荷 的作用,水脂 双溶性,Chirality 手性在自然界中广泛存在,氨基酸 自然界中为L型 核苷酸中的糖 自然界中为D型,异构体药物:优势对映体,药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity) 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。,Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体,手性药物不同对映体的生物活性,苯磺酸氨氯地平消旋体示意图,氨氯地平消旋体作用示意图,左旋氨氯地平,右旋氨氯地平,阻断L-型钙离子通道,促进内源NO释放,降压,保护血管内皮功能,络活喜消旋体结构“左右”逢源,络活喜的药理学特性,络活喜,L/N双通道的作用,左右旋的 作用,正电荷 的作用,水脂 双溶性,二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型,L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点 二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道 多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道 抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益 抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,大量分布于交感神经末梢 在调控交感神经活性中发挥重要作用,N-型Ca2+通道的分布,氨氯地平同时作用于L和N型钙通道,硝苯地平、非洛地平仅阻断L型钙通道,JPET 1999;291:464473,L/N双通道的作用小结,平衡调控交感神经活性 抑制反射性心率增加 改善冠脉供血 减少心梗发作和复发(一级/二级预防) 平衡肾出入小球的压力, 减轻囊内压,络活喜降压 不引起心率和交感神经兴奋性的显著变化,高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后，可引起血管舒张导致仰卧和站立血压下降 长期给药，血压的下降并不伴随心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化,络活喜抑制交感活性, 优于硝苯地平,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,LVH 和舒张功能(E/A ratio)改善反映交感神经活性降低,P 0.01 （对比基线）,P 0.0001,P= 0.02 （对比基线）,L/N型CCB(氨氯地平和克林地平) 结果一致, 优于硝苯地平,氨氯地平同时作用于N-型Ca2+通道，不增加心率,氨氯地平和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,非洛地平缓释片引起反射性交感神经兴奋,原发性高血压患者接受非洛地平缓释片10mg/日治疗8周后, 与治疗前比较心率的变化(n=14),Guido Grassi et al. Hypertension. 2003;41:558-562.,Beautiful研究： 心率70次/分显著增加心血管事件发生率,降压治疗心率不容忽视,Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21,心血管事件风险增幅,34%,53%,46%,心血管死亡,心衰入院,心梗入院,冠脉成形术,38%,p=0.0041,p0.0001,p=0.0066,p=0.037,0,10,20,30,40,50,60,“High resting HR, above 60 beats/min, is an independent predictor for all cause and CV disease mortality”1,Fox K. et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:823-830.,静息心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素,氨氯地平是FDA唯一批准可用于重度心衰的CCB,抑制N-型Ca2+通道的肾脏收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,通常的观点 CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力 对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表) 不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,N-型Ca 2+通道： 同时分布于出/入球小动脉 阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca 2+通道： 仅分布于入球小动脉 阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡 硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力,氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡,Kenjiro Kimura,et al.Current Theraputic Research.1997;58(6):375-380. Masanori Honda,et al.J Hypertens.2001;19:2031-2037.,氨氯地平研究,硝苯地平研究,L/N双通道的作用小结,平衡调控交感神经活性 抑制反射性心率增加 改善冠脉供血 减少心梗发作和复发(一级/二级预防) 平衡肾出入小球的压力, 减轻囊内压,1990年，划时代药物络活喜诞生,1992年，络活喜首次被纳入 美国JNC V高血压指南,1994年，络活喜成功登陆中国市场,1995年，CCB风波爆发,Psaty发表的研究显示，高血压患者使用短效CCB（硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓）与单用利尿剂、 受体阻滞剂相比心梗风险增加60%,Psaty BM et al.JAMA 1995;274:620-625,引发对短效CCB心血管安全性的质疑,络活喜与竞品的区分,“ 及早达标，CCB优势最大化” “高效达标” 快速、强效,针对竞争对手拜新同的区分信息,降压并非越快越好 对老年人、合并靶器官损害或并发症的患者，降压速度应该慢一点 在数周内而不是数天、数月将患者血压降至,William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772,CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg),ACTION,NORDIL,INSIGHT,STOP-2-A,STOP-2-C,ALLHAT-A,ALLHAT-D,INVEST,CONVINCE,ASCOT,VALUE,Syst-Eur,Syst-China,IDNT-pbo,IDNT-Irbe,-5 0 5,10 15,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,降压未带来相应获益区,冠心病的相对风险比,并不是所有CCB都符合降压带来冠心病获益规律,区分点一获益,INSIGHT研究：与利尿剂相比， 硝苯地平增加心肌梗死风险,Brown, et al. Lancet. 2000; 56: 366-372.,在欧洲和以色列进行的前瞻性、随机、双盲研究，纳入6321例55-80岁的高血压患者（血压150/95 mmHg, 或 160 mmHg ）。患者至少有一项额外心血管危险因素。 患者随机分入硝苯地平控释片30mg组(n=3157)或复方阿米洛利(氢氯噻嗪25g加阿米洛利2.5mg, n=3164)组。,N=6321,*复合终点：心肌梗死、卒中、心衰以及心血管死亡,危险因素Cox回归分析,最新荟萃分析：与其它降压药物相比， 络活喜为高危患者带来更多心脑获益,Korean J Intern Med 2014; 29: 315-324,0.5,1,2,比值比（95% CI）,P值,氨氯地平更优,其它药物更优,心肌梗死,卒中,综合心血管事件： 综合冠心病、卒中、心力衰竭以及其它心血管死亡,总死亡率,0.91 (0.84-0.99),0.84 (0.79-0.90),0.90 (0.82-0.99),0.95 (0.91-0.99),0.03,0.00001,0.02,0.01,事件,入选7项大范围、长期心血管结局研究，包括：AASK研究、ALLHAT研究、IDNT研究、ASCOT研究、VALUE研究、CASE-J研究、ACCOMPLISH研究； 共纳入87257例患者，39%有糖尿病，18%吸烟；平均随访4.6年。,N=87257,心力衰竭,1.14 (0.98-1.31),0.08,心血管死亡,0.93 (0.84-1.02),0.13,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72,络活喜,硝苯地平控释片,有效改善血压变异性，控制清晨血压,P0.02,P0.02,开放、交叉对照研究 共40名轻中度高血压患者接受起始剂量络活喜5 mg / 天或硝苯地平控释片30mg/天， 治疗期12周 应用24h动态血压监测评估了两药降压效果,SBP,DBP,区分点二: 平稳降压,兴奋,抑制,降压过快危害：心率增加、影响冠脉灌注,姚泰主编，生理学，人民卫生出版社，2001,动脉压力感受器,降压过快,心率增加,舒张期缩短,冠脉灌注减少,心肌缺血,区分点三：以产品特征信息区分落地,Thank You!,