第39章 胰岛素和口服降血糖药

Insulin and oral hypoglycemic drugs 药理学教研室药理学教研室张晓燕张晓燕糖尿病概述糖尿病概述定义定义 由于各种原因引起的由于各种原因引起的胰岛素胰岛素绝对或相绝对或相对对不足不足以及以及不同程度的胰岛素抵抗，不同程度的胰岛素抵抗，引起引起糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱，而以乱，而以高血糖高血糖为主要表现的一种临床综为主要表现的一种临床综合征。合征。病因分型病因分型1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病据国际糖尿病研究所（据国际糖尿病研究所（IDIIDI）报告，全世）报告，全世界现有糖尿病（已经诊断）约界现有糖尿病（已经诊断）约2.462.46亿，亿，到到20252025年将突破年将突破3.83.8亿亿发展中国家增长的速度超过了发达国家发展中国家增长的速度超过了发达国家（200%200%比比45%45%），），2121世纪糖尿病将在中国、世纪糖尿病将在中国、印度等发展中国家流行印度等发展中国家流行 糖尿病的发展现状与趋势糖尿病的发展现状与趋势控制糖尿病为什么如此重要？控制糖尿病为什么如此重要？n糖尿病的患病率高糖尿病的患病率高n糖尿病的患病率还在不断升高糖尿病的患病率还在不断升高n糖尿病对人们健康的危害大糖尿病对人们健康的危害大n糖尿病对社会的危害大糖尿病对社会的危害大n目前还不能根治，只能控制目前还不能根治，只能控制v饮食治疗饮食治疗v运动治疗运动治疗 v药物治疗药物治疗糖尿病的治疗糖尿病的治疗胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药口服降血糖药口服降血糖药胰岛素胰岛素肠吸收肠吸收糖异生糖异生肝糖原分解肝糖原分解 糖分解代谢糖分解代谢 肝肝/肌糖原合成肌糖原合成 转变成其它糖等转变成其它糖等 转变成脂肪转变成脂肪来来源源去去路路血血糖糖胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药n胰岛素胰岛素n口服降血糖药口服降血糖药u胰岛素增敏药胰岛素增敏药u双胍类双胍类u葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药u磺酰脲类磺酰脲类u正规胰岛素正规胰岛素u中效和长效胰岛素中效和长效胰岛素u非磺酰脲类胰岛素促分泌药非磺酰脲类胰岛素促分泌药第一节第一节 胰岛素胰岛素InsulinInsulin历史上第一位历史上第一位接受胰岛素注射的患者接受胰岛素注射的患者1414岁的男孩，处于死亡岁的男孩，处于死亡边缘边缘19221922年年1 1月月2323日接受胰岛日接受胰岛素注射素注射-血糖正常，血糖正常，尿糖及尿酮体消失尿糖及尿酮体消失生存到生存到3535岁岁Leonard Thompsonu多由猪、牛胰腺提取多由猪、牛胰腺提取 也可通过也可通过DNADNA重组技术利用大肠杆菌获得重组技术利用大肠杆菌获得u口服无效。正规胰岛素可口服无效。正规胰岛素可iviv，其余不能，其余不能uT T1/21/29-109-10分钟，分钟，作用可持续数小时作用可持续数小时 u为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后少量锌使之稳定，注射后沉淀沉淀缓慢释缓慢释放吸收放吸收胰岛素来源及体内过程胰岛素来源及体内过程胰岛素胰岛素药理作用药理作用n代谢作用代谢作用u糖代谢，降低血糖代谢，降低血糖糖u脂肪代谢脂肪代谢u蛋白质代谢蛋白质代谢u钾离子转运，促进内流钾离子转运，促进内流u加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流流n促生长作用促生长作用促进合成促进合成抑制分解抑制分解血糖血糖食物中糖食物中糖消化吸收消化吸收 肝糖原肝糖原分解分解 非糖物质非糖物质糖异生糖异生 氧化分解氧化分解供能供能 合成肝、合成肝、肌糖原肌糖原 转化成脂肪、转化成脂肪、蛋白质等蛋白质等 转化成其转化成其他糖他糖 胰岛素胰岛素血糖来源血糖来源血糖去路血糖去路胰岛素的降糖作用机制胰岛素的降糖作用机制临床应用临床应用n糖尿病糖尿病n细胞内缺钾，防治心梗时心律失常细胞内缺钾，防治心梗时心律失常n其他：与其他：与ATPATP及辅酶及辅酶A A组成能量合剂用组成能量合剂用于急慢性肝炎、肝硬化、肾炎心衰等的于急慢性肝炎、肝硬化、肾炎心衰等的辅助治疗辅助治疗糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷患者、糖尿病糖尿病酮症酸中毒、糖尿病昏迷患者、糖尿病伴发严重感染或大手术前后，用短效胰岛素伴发严重感染或大手术前后，用短效胰岛素幼年糖尿病，先用短效胰岛素，后改用中效幼年糖尿病，先用短效胰岛素，后改用中效稳定型糖尿病先选用短效胰岛素，后改用中、稳定型糖尿病先选用短效胰岛素，后改用中、长效，直接用中、长效长效，直接用中、长效胰岛素胰岛素剂型的选择剂型的选择用药方案应个体化用药方案应个体化不良反应不良反应n低血糖低血糖n过敏反应，换用高纯度或人胰岛素过敏反应，换用高纯度或人胰岛素n胰岛素耐受性胰岛素耐受性n脂肪萎缩脂肪萎缩u急性，消除诱因，加大剂量急性，消除诱因，加大剂量u慢性，慢性，换用高纯度或人胰岛素换用高纯度或人胰岛素预防低血糖严重后果预防低血糖严重后果教患者熟知低血糖的前兆和轻微症状教患者熟知低血糖的前兆和轻微症状随身携带糖类食物，随时准备进食随身携带糖类食物，随时准备进食轻度低血糖口服糖水，重者静注轻度低血糖口服糖水，重者静注50%50%葡萄葡萄糖注射液糖注射液20-40ml20-40ml注意老年患者注意老年患者“无警觉性低血糖昏迷无警觉性低血糖昏迷”第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药u磺酰脲类磺酰脲类u双胍类双胍类u胰岛素增敏药胰岛素增敏药u葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药u非磺酰脲类胰岛素促分泌药非磺酰脲类胰岛素促分泌药第一代第一代 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860）氯磺丙脲氯磺丙脲（chlorpropamide）第二代第二代 格列本脲格列本脲（优降糖，（优降糖，glibenclamide）格列格列吡嗪（美吡达，吡嗪（美吡达，glipizide）格列齐特格列齐特（达美康，（达美康，gliclazide）格列美脲（亚莫利，格列美脲（亚莫利，glimepiride）磺酰脲类药物 (Sulfonylureas)药理作用药理作用n降血糖作用降血糖作用u促胰岛素释放促胰岛素释放（最主要）（最主要）u增强胰岛素的作用增强胰岛素的作用u抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌n抗利尿作用抗利尿作用n影响凝血功能影响凝血功能氯磺丙脲氯磺丙脲格列齐特、格列波脲格列齐特、格列波脲钾通道阻滞药钾通道阻滞药体内过程体内过程n多数经肝代谢，经肾排出多数经肝代谢，经肾排出 n口服吸收好，与血浆蛋白结合率高口服吸收好，与血浆蛋白结合率高 胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控胰岛功能尚未完全丧失且经饮食控 制无效的糖尿病病人制无效的糖尿病病人 临床应用临床应用n糖尿病糖尿病 n尿崩症尿崩症 氯磺丙脲氯磺丙脲n胃肠道反应胃肠道反应 不良反应不良反应n低血糖低血糖 n其他其他 过敏反应过敏反应中枢神经系统反应中枢神经系统反应血液系统反应血液系统反应 双胍类是临床非常常用的降血糖药双胍类是临床非常常用的降血糖药物，历史悠久，疗效肯定，安全性好，物，历史悠久，疗效肯定，安全性好，尤其适用于尤其适用于肥胖肥胖的的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者双胍类药物双胍类药物(biguanides)二甲双胍二甲双胍(降糖片，降糖片，metforminmetformin)苯乙双胍苯乙双胍(降糖灵，降糖灵，phenforminphenformin)血糖血糖食物中糖食物中糖消化吸收消化吸收 肝糖原肝糖原分解分解 非糖物质非糖物质糖异生糖异生 氧化分解氧化分解供能供能 合成肝、合成肝、肌糖原肌糖原 转化成脂肪、转化成脂肪、蛋白质等蛋白质等 转化成其转化成其他糖他糖 双胍类双胍类血糖来源血糖来源血糖去路血糖去路u减少葡萄糖来源减少葡萄糖来源u降血脂作用降血脂作用u增加葡萄糖去路增加葡萄糖去路不是通过刺激胰岛不是通过刺激胰岛B B细胞分泌细胞分泌insulin insulin u抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌作用机制作用机制u增敏胰岛素的作用增敏胰岛素的作用临床应用临床应用 轻轻、中中度度2 2型型糖糖尿尿病病病病人人，尤尤其其是是胰胰岛岛素抵抗的肥胖病人素抵抗的肥胖病人 中、重度患者，合用胰岛素或磺中、重度患者，合用胰岛素或磺酰脲类酰脲类不良反应不良反应 n胃肠道反应胃肠道反应:恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻n巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 n乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒(苯乙双胍苯乙双胍)罗格列酮（罗格列酮（文迪雅，文迪雅，rosiglitazonerosiglitazone）环格列酮（环格列酮（ciglitazoneciglitazone）吡格列酮（吡格列酮（艾汀，艾汀，p pioglitazoneioglitazone）恩格列酮（恩格列酮（englitazoneenglitazone）胰岛素增敏药胰岛素增敏药噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZD)药理作用药理作用n改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗n改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱n改善胰岛改善胰岛B细胞功能细胞功能临床应用临床应用主要用于主要用于2 2型糖尿病，尤其是有型糖尿病，尤其是有胰岛素胰岛素抵抵抗者抗者 阿阿卡卡波波糖糖（卡卡博博平平，拜拜唐唐苹苹，acarboseacarbose）伏格列波糖（倍欣，伏格列波糖（倍欣，voglibosevoglibose）葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 (-glucosidase inhibitor)药理作用药理作用轻度降低血糖轻度降低血糖(不引起低血糖不引起低血糖)作用机制作用机制 抑制小肠中各种抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，减葡萄糖苷酶，减慢淀粉、蔗糖分解为葡萄糖的速度而延慢淀粉、蔗糖分解为葡萄糖的速度而延缓葡萄糖的吸收。缓葡萄糖的吸收。临床应用临床应用轻、中度轻、中度2 2型糖尿病，尤其适用于老年患者型糖尿病，尤其适用于老年患者非磺酰脲类胰岛素促分泌药非磺酰脲类胰岛素促分泌药(餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂)Non-sulfonylurea insulin secretagogue药药 物物 瑞格列奈瑞格列奈(诺和龙，诺和龙，repaglinide)纳格列奈纳格列奈(唐力，唐力，nateglinide)机机 制制 作用于胰岛作用于胰岛B B细胞细胞ATP敏感的钾通道的敏感的钾通道的非磺酰脲类胰岛素促分泌药。非磺酰脲类胰岛素促分泌药。n直接补充胰岛素直接补充胰岛素n促进促进B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素n减少血糖的来源减少血糖的来源n增加血糖的去路增加血糖的去路n提高靶细胞对胰岛素的敏感性提高靶细胞对胰岛素的敏感性降糖药物作用方式降糖药物作用方式血糖血糖食物中糖食物中糖消化吸收消化吸收 肝糖原肝糖原分解分解 非糖物质非糖物质糖异生糖异生 氧化分解氧化分解供能供能 合成肝、合成肝、肌糖原肌糖原 转化成非转化成非糖物质糖物质 转化成其转化成其他糖他糖 糖尿病糖尿病胰岛素胰岛素磺酰脲类磺酰脲类+双胍类双胍类 胰岛素增敏药胰岛素增敏药+葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制药抑制药 血糖来源血糖来源血糖去路血糖去路非磺酰脲类胰岛素促分泌药非磺酰脲类胰岛素促分泌药 中国糖尿病治疗指南：中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗型糖尿病的阶梯治疗 多次胰岛素注射多次胰岛素注射口服药物联合基础胰岛素口服药物联合基础胰岛素口服药物（单药或联合）口服药物（单药或联合）饮食控制饮食控制&运动运动思考题思考题 1.1.insulin的药理作用和作用机制？的药理作用和作用机制？2.insulin的临床应用和不良反应？的临床应用和不良反应？3.oral hypoglycemic drugs的的类类型型？它它们们的的作作用用机机制制各各有有何何不不同同？与与其其临临床床应应用用有何联系？有何联系？4.4.磺酰脲类药物的药理作用与临床应用？磺酰脲类药物的药理作用与临床应用？5.5.双胍类药物的药理作用与临床应用？双胍类药物的药理作用与临床应用？临床应用临床应用n糖尿病糖尿病u1 1型糖尿病型糖尿病 u经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控制的制的2 2型糖尿病型糖尿病 u糖尿病发生各种急性或严重性并发症者糖尿病发生各种急性或严重性并发症者 u糖尿病合并重症感染、手术糖尿病合并重症感染、手术等等u全胰腺切除引起的继发性糖尿病全胰腺切除引起的继发性糖尿病 u妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病