氨基糖苷类抗生素.ppt

第 44章氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 Chapter42 The Aminoglycosides Nephotoxocity肾 毒 性 Ototoxicity耳 毒 性 Auditory听 力 的 Vestibular前 庭 的 aminoglycosidesp链 霉 素 streptomycinp妥 布 霉 素 tobramycinp卡 那 霉 素 kanamycinp大 观 霉 素 spectinomycinp新 霉 素 neomycin p庆 大 霉 素 gentamicinp小 诺 霉 素 micronomicinp阿 司 米 星 astromicinp西 索 米 星 sisomicin天 然 来 源 Selman A. Waksman Selman A. Waksman 氨 基 糖 苷 类 中 最 早 被 发 现 的 是 链 霉 素 。 众 所 周 知 ， 青 霉 素是 Fleming在 偶 然 中 发 现 的 。 链 霉 素 是 否 也 是 一 个 偶 然 的发 现 呢 ？ 当 有 了 第 一 个 抗 生 素 发 现 的 偶 然 ， 人 们 就 不 会 守株 待 兔 ， 被 动 地 等 待 下 一 个 偶 然 的 出 现 。 链 霉 素 是 在 特 意寻 找 抗 结 核 药 物 的 时 候 ， 由 乌 克 兰 裔 美 国 微 生 物 学 家 、 生物 化 学 家 Waksman于 1943年 发 现 的 。 后 来 的 研 究 证 实 ，链 霉 素 对 多 种 青 霉 素 无 效 的 微 生 物 能 发 挥 抗 菌 作 用 。Waksman因 此 于 1952年 获 得 了 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 。 可 见 ， 无 论 是 偶 然 的 发 现 还 是 刻 意 的 寻 找 ， 只 要 付 出 努 力 ，就 能 做 出 成 绩 。 希 望 同 学 们 在 学 习 和 生 活 中 ， 都 做 个 有 心人 。 aminoglycosides半 合 成 品l阿 米 卡 星 amikacinl地 贝 卡 星 dibekacinl阿 贝 卡 星 arbekacin 半 合 成 品l奈 替 米 星 netilmicinl依 替 米 星 etilmicinl异 帕 米 星 isepamicin Common Properties of Aminoglycosides第 一 节 氨 基 糖 苷 类 的 共 性抗 菌 作 用 及 机 制细 菌 耐 药 性体 内 过 程临 床 应 用不 良 反 应 O R8 NH 2 R7 H C NH R 3OH NH 2 OOH R5 OHNH R 4 R6 R1 NH R 2 O OStructure of aminoglycosidesI IIIII氨基糖苷类的化学结构由2个或3个氨基糖分子通过氧桥与非糖部分结构连接成苷。结构中富含氨基，呈碱性，带多个正电荷，属于多聚阳离子，极性大。这些化学性质与该类药物的抗菌作用和体内过程密切相关。 aminoglycosides antibacterial effects氨 基 糖 苷 类 抗 菌 作 用抗 菌 谱 (antibacterial spectrum)：1. 对 需 氧 G-杆 菌 作 用 强 大2. 大 部 分 对 铜 绿 假 单 胞 菌 有 效 除 外 链 霉 素 、 大 观 霉 素 、 卡 那 霉 素 aminoglycosides antibacterial effects氨 基 糖 苷 类 抗 菌 作 用抗 菌 谱 (antibacterial spectrum)：3.对 G+、 G-球 菌 有 一 定 作 用4.少 数 对 结 核 杆 菌 有 抗 菌 作 用 链 霉 素 、 卡 那 霉 素 aminoglycosides antibacterial effects氨 基 糖 苷 类 抗 菌 作 用抗 菌 特 点 ：1. 属 静 止 期 杀 菌 药2. 对 需 氧 菌 有 效 ， 对 厌 氧 菌 无 效 （ 天 然 耐 药 ） aminoglycosides antibacterial effects氨 基 糖 苷 类 抗 菌 作 用抗 菌 特 点 ：3. 有 浓 度 依 赖 性4. 有 初 次 接 触 效 应 （ first exposure effect, FEE） aminoglycosides antibacterial effects氨 基 糖 苷 类 抗 菌 作 用抗 菌 特 点 ：5. 有 明 显 的 抗 菌 后 效 应（ postantibacterial effect, PAE）6. 在 碱 性 环 境 中 抗 菌 作 用 增 强 Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨 基 糖 苷 类 抗 菌 机 制 aminoglycosides antibacterial mechanisms氨 基 糖 苷 类 抗 菌 机 制u抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成u干 扰 细 菌 胞 浆 膜 通 透 性 aminoglycosidesTarget :核糖体30亚基 细 菌 蛋 白 质 合 成 rRNA AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RP转 肽 酶移 位 酶 肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPaminoglycosides aminoglycosdes antibacterial mechanisms氨 基 糖 苷 类 抗 菌 机 制u抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成1. 起 始 阶 段 ： 抑 制 70S始 动 复 合 物 形 成2. 肽 链 延 伸 阶 段 ： 造 成 RNA密 码 错译 ， 合 成 无 功 能 的 蛋 白 质3. 终 止 阶 段 ： 阻 止 肽 链 的 脱 落 和 核 糖体 循 环 aminoglycosdes antibacterial mechanisms氨 基 糖 苷 类 抗 菌 机 制aminoglycosides与 核 糖 体 30S亚 基 结 合干 扰 细 菌 蛋 白 合 成 的 全 过 程 aminoglycosides NEW REPORTBoris Francois, et al. Crystal structures of complexes between aminoglycosides and decoding A site oligonucleotides: role of the number of rings and positive charges in the specific binding leading to miscoding. Nucleic Acids Research, 2005, 33(17):56775690 结果表明，虽然所研究的6种aminoglycosides在环和所带正电荷的数目上不同，能与位的寡核苷酸结合的部位为2031个，但是在环、II上有8个氢键的形成是高度保守的。Aminoglycosides可通过环插入位的RNA螺旋中，形成异常 的碱基配对，从而引起的密码子被错误的翻译。 细 菌 核 糖 体 真 核 细 胞 核 糖 体 aminoglycosdes antibacterial mechanisms氨 基 糖 苷 类 抗 菌 机 制u干 扰 细 菌 胞 浆 膜 的 通 透 性 破 坏 细 菌 体 屏 障 保 护 作 用 G- cellenvelope aminoglycosdes antibacterial mechanisms氨 基 糖 苷 类 抗 菌 机 制u干 扰 细 菌 胞 浆 膜 的 通 透 性离 子 吸 附 作 用插 入 异 常 膜 蛋 白 aminoglycosdes antibacterial mechanisms氨 基 糖 苷 类 抗 菌 机 制p抑 制 细 菌 蛋 白 质 合 成 全 过 程p干 扰 细 菌 胞 浆 膜 的 通 透 性 总 之 ， 目 前 认 为 aminoglycosides的 抗 菌机 制 就 是 通 过 作 用 于 核 糖 体 30 亚 基 ， 抑制 蛋 白 质 合 成 的 全 过 程 ， 以 及 干 扰 菌 体 细胞 膜 的 通 透 性 来 发 挥 抗 菌 作 用 的 。 这 两 方面 的 机 制 具 有 协 同 作 用 。 细 菌 细 胞 膜 通 透 性 的 增 加 ， 增 加 了aminoglycosides进 入 细 胞 内 的 量 ， 更 易于 作 用 于 核 糖 体 上 的 靶 点 ， 抑 制 蛋 白 质 合成 的 作 用 ； 而 合 成 的 异 常 蛋 白 质 插 入 到 膜上 ， 又 促 使 细 菌 细 胞 膜 通 透 性 的 增 加 。 aminoglycosides resistance氨 基 糖 苷 类 耐 药 性n耐 药 机 制 ：钝 化 酶 modifying enzyme lAcetylase,AC 乙 酰 化 酶lAdenylase,AD 腺 苷 化 酶lPhosphorylase, P 磷 酸 化 酶 aminoglycosides resistance氨 基 糖 苷 类 耐 药 性n耐 药 机 制 ：钝 化 酶 不 同 钝 化 酶 灭 活 不 同 的 药 物 不 完 全 交 叉 耐 药同 一 种 钝 化 酶 灭 活 多 种 药 物 完 全 交 叉 耐 药膜 对 药 物 通 透 性 降 低 (非 特 异 性 耐 药 机制 ) G- cellenvelope aminoglycosides resistance氨 基 糖 苷 类 耐 药 性n耐 药 机 制 ：钝 化 酶 不 同 钝 化 酶 灭 活 不 同 的 药 物 不 完 全 交 叉 耐 药同 一 种 钝 化 酶 灭 活 多 种 药 物 完 全 交 叉 耐 药膜 对 药 物 通 透 性 降 低靶 位 改 变 aminoglycosides resistance氨 基 糖 苷 类 耐 药 性Jun-ichi Wachino, Kunikazu Yamane, et al. Novel Plasmid-Mediated 16S rRNA Methylase, RmtC, Found in a Proteus mirabilis Isolate Demonstrating Extraordinary High-Level Resistance against Various Aminoglycosides ANTIMICROBIAL AG ENTS AND CH EMOTH ERAPY, 2006, 50(1): 178184 aminoglycosides resistance氨 基 糖 苷 类 耐 药 性n耐 药 机 制 ：产 生 钝 化 酶 降 低 膜 对 药 物 通 透 性改 变 靶 位 aminoglycosidesSummary1. 抗 菌 谱 ： 较 广 ， 对 需 氧 G-杆 菌 作 用 强 。2. 抗 菌 特 点 ： 属 静 止 期 杀 菌 药 ； 需 氧 菌 敏感 ， 但 厌 氧 菌 耐 药 ； 有 浓 度 依 赖 性 ； 有FEE； 有 PAE； 碱 性 环 境 中 作 用 增 强 。3. 抗 菌 机 制 ： 抑 制 蛋 白 质 合 成 的 全 过 程 （ 30S)；干 扰 菌 体 细 胞 膜 的 通 透 性 。4. 细 菌 耐 药 机 制 ： 产 生 钝 化 酶 、 降 低 膜 通 透 性 、改 变 靶 位 主要不良反应相似 3 神 经 肌 肉 阻 滞 作 用