咳嗽变异性哮喘市七院描述.ppt

咳嗽变异性哮喘刘 跃 建 呼 吸 科 主 任 主 任 医 师四 川 省 医 学 科 学 院 四 川 省 人 民 医 院电 子 科 技 大 学 附 属 医 院中 国 科 学 院 转 化 医 学 研 究 医 院 CVA的认识与发展CVA的诊断CVA的治疗和转归CVA的常用治疗药物提纲 CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘 1970 1972 1979 2005Stanescu等首次报道以咳嗽为主诉的哮喘1 Glauser等发现成年患者的特点为发作性夜间干咳，无喘息，短期应用激素可缓解症状，命名为“变异性哮喘”2Corrao等报道了以慢性咳嗽为唯一表现的患者,肺通气功能正常、乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性，用支气管舒张剂后咳嗽消失。停药后咳嗽再次出现3 1981我国颁布的咳嗽的诊断与治疗指南（草案）中统称为“咳嗽变异性哮喘”，实现了与国际命名接轨51981年Irwin等正式提出CVA的概念41 StanescuDC,TeculescuDB.Exercise-andcough-inducedasthmaJ.Respiration,1970,27(4):377-383.2 GlauserFL.VariantasthmaJ.AnnAllergy.1972;30:457-459.3 CorraoWM,BramanSS,IrwinRS.ChroniccoughasthesolepresentingmanifestationofbronchialasthmaJ.NewEnglJMed.1979;300(12):633-637.4 IrwinRS,CorraoWM,PratterMR.Chronicpersistentcoughintheadult:thespectrumandfrequencyofcausesandsuccessfuloutcomeof specifictherapyJ.AmRevRespirDis.1981;123(4Pt1):413-7.5 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(草案)J.中华结核和呼吸杂志,2005;28(11):738-744. 临床对CVA的认识与发展 CVA是一种特殊类型的哮喘咳嗽是其唯一或主要临床表现无明显喘息、气促等症状或体征有气道高反应性支气管扩张剂治疗有效 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413. CVA的定义 具有与典型哮喘类似的病理生理特性CVA 典型哮喘气道高反应性 + +气道嗜酸性粒细胞炎症 +/- +/-BAL嗜酸性细胞增多症 + +对扩支气管张剂治疗有应答 + +对吸入激素治疗有应答 + +特应性 +/- +/- 气道高反应性气道重塑 气道嗜酸粒细胞炎症CVA与典型哮喘的本质相同 席寅,赖克方,陈冲如,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系J.中华哮喘杂志（电子版）.2011,5(3):150-155.PavordID.CoughandasthmaJ.PulmonaryPharmacology17:399402. YooY,KohYY,KangH,etal.Sputumeosinophilcountsandeosinophilcationicproteinlevelsincoughvariantasthmaandinclassicasthma,andtheirrelationshipstoairwayhypersensitivityormaximalairwayresponsetomethacholineJ.Allergy,2004,59(10):1055-1062. p CVA和CA患者诱导痰嗜酸细胞和ECP水平同等增加CVA患者存在明显的气道炎症 LaiK,ChenR,LinJ,etal.AProspective,MulticenterSurveyonCausesofChronicCoughinChinaCausesofChronicCoughinChinaJ.Chest,2013,143(3):613-620. CVA32.6% 一项前瞻性，多中心（中国5个地区8大城市9所综合医院）的流行病学调查，纳入了全国704例成人慢性咳嗽患者。结果显示，CVA是慢性咳嗽第一大病因p 我国慢性咳嗽患者中超过30%由CVA引起CVA是慢性咳嗽的最常见病因 CVA的诊断CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘 主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈夜间咳嗽为其重要特征 感冒、冷空气、灰尘、油烟等容易诱发或加重咳嗽咳嗽的诊断与治疗指南 (2009版)1 1中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.2GlobalInitiativeforAsthma(GINA).Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2014J.20124 慢性咳嗽是CVA患者的主要或唯一症状 CVA在儿童中特别常见 症状通常在夜间更为显著，白天检查则可能正常CVA的典型症状 GINA 20142 1 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.2 赖克方,陈如冲,林玲，等.不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):418-421. 国内外咳嗽指南的诊断流程都十分重视病史的采集。通过对咳嗽时相、性质、诱发因素等特征及相关伴随症状的仔细询问和总结，有助于CVA与其他病因慢性咳嗽的鉴别诊断。1病因 临床特征 敏感度 特异度 阳性预计值 阴性预计值CVA 夜间为主的咳嗽 26.0 95.9 68.4 79.1白天为主的咳嗽 30.0 34.2 13.5 58.8UACS 鼻后滴流感 66.7 89.4 65.2 90.0鼻炎相关症状 88.9 65.6 43.5 95.2鼻炎/鼻窦炎史 82.2 63.6 40.2 92.3夜间为主的咳嗽 2.2 81.5 3.4 73.7GERC 进食相关咳嗽 52.2 83.3 49.0 85.0 反流相关症状 69.6 80.0 51.6 89.6 夜间为主的咳嗽 0.0 80.7 0.0 72.5不同病因咳嗽患者临床特征的诊断价值(%)2 夜间咳嗽是CVA的重要临床特征 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413. 支气管舒张剂治疗有效治疗反应性 辅助检查 支气管激发试验阳性 或呼气峰流速日间变异率20 或支气管舒张试验阳性 慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽症状CVA诊断标准中国咳嗽的诊断与治疗指南 (2009) 无具体标准 气道反应性增高不一定就是CVA 只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断CVA 1 MoriceAHandcommitteemembers.ThediagnosisandmanagementofchroniccoughJ.EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492.2 IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelinesJ.CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S. 欧洲ERS指南1 美国ACCP指南2欧美指南建议的CVA诊断参考标准 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.赖克方，慢性咳嗽M.人民卫生出版社,2008.161-165. 病史询问、体检、X线胸片检查1肺通气功能检查FEV170% FEV170%支气管舒张试验 支气管激发试验 气道反应性增高诊断CVA的可能性大，但不能肯定CVA的诊断1-2 对激发试验阳性的慢性咳嗽患者应结合其他临床资料综合判断2支气管激发试验对CVA的诊断价值 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识JJ.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64. p 与典型哮喘和EB相似，嗜酸粒细胞性气道炎症也是CVA的重要特征p 目前在临床上应用的气道炎症标志物主要有 诱导痰细胞学检查 呼出气一氧化氮检测(FeNO) 喘息气道高反应性咳嗽有气道炎症CA气道高反应性咳嗽有气道炎症CVA咳嗽有气道炎症EBEB=eosinophilicbronchitis，嗜酸粒细胞性支气管炎；CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘；CA=Classicasthma，典型哮喘嗜酸粒细胞性气道炎症标志物可以提示CVA诊断 p 痰液嗜酸粒细胞增多可以提示CVA的诊断1p 痰液嗜酸粒细胞增多的慢性咳嗽患者需要根据气道反应性或者支气管舒张剂的疗效与EB(2.5)进行鉴别2p 痰液嗜酸粒细胞增多也是CVA患者易进展为典型哮喘的预测因子，对CVA患者的预后评估具有重要意义3诱导痰嗜酸粒细胞增多可作为CVA的重要辅助参考 1 FujimuraM,SongrN,KamioY,etal.Detectionofeosinophilsinhypertonicsaline-inducedsputuminpatientswithchronicnonproductivecoughJ.JournalofAsthma,1997,34(2):119-126.2 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64.3 KimCK，KimJT，KangH，eta1SputumeosinophiliaincoughvariantasthmaasapredictorofthesubsequentdevelopmentofclassicasthmaJClinExpAllergy，2003,33:1409-1414 张永明,林江涛,苏楠,等.呼出气一氧化氮检测在慢性咳嗽病因诊断中的价值J.中华医学杂志,2011,91(18):1254-1258. p 对于没有条件进行诱导痰细胞学检查或者诱导痰失败的慢性咳嗽患者，FeNO检测可能具有一定的辅助价值以FeNO40ppb为标准，诊断CVA的敏感度、特异度和准确度呼出气一氧化氮检测(FeNO)也有一定的辅助价值 CVA的治疗和转归CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘 病理基础 气道慢性炎症反应 多数存在气道高反应性 治疗目标 控制气道炎症 缓解支气管痉挛 治疗原则国内外指南均推荐：尽早接受规范抗哮喘治疗 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413. CVA-同哮喘治疗 p CVA推荐治疗方式：吸入支气管舒张剂、吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂以及口服激素 CVA的治疗与典型哮喘相似，初始应用支气管舒张剂一周内咳嗽症状通常会获得改善 而取得完全疗效则需要支气管舒张剂联合激素治疗8周以上 最新研究表明白三烯受体拮抗剂对CVA治疗有一定疗效 MoriceAHandcommitteemembers.ThediagnosisandmanagementofchroniccoughJ.EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492. 欧洲呼吸学会(ESR)指南 p CVA患者应接受初始标准抗哮喘治疗（IBD+ICS）p 对于吸入激素无效者应尽早进行气道炎症的评估，如果证实气道持续性嗜酸粒细胞增多则应进行更积极的抗炎治疗p 对于IBD/ICS联合治疗无效的患者，在排除了低依从性或其它相关因素后，在升级采用全身糖皮质激素治疗之前，应加用白三烯受体拮抗剂p 对于病情严重的CVA患者可考虑予以1-2周的短期全身激素治疗，此后改为吸入激素治疗 IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelinesJ.CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S.n IBD：吸入性支气管舒张剂n ICS：吸入性糖皮质激素 美国胸科医师学会(ACCP)指南 p CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同p 大多数患者吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂(2-受体激动剂或氨茶碱等)即可，或用两者的复方制剂如布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗p 必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗p 治疗时间不少于8周p 有报道称白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效，但观察例数较少 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413. 中国咳嗽的诊断与治疗指南（2009） 赖克方,陈如冲,林玲，等.不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):418-421.运动相关咳嗽剧烈运动后诱发或加重咳嗽 异味相关咳嗽闻吸油烟、灰尘、汽油、油漆、香水等气味诱发或加重咳嗽 饮食相关咳嗽进食期间、进食后2 h以内出现咳嗽或咳嗽加重冷空气相关咳嗽天气变冷或在冷气空凋房诱发或加重咳嗽 主要危险因素7 2 % 5 8 %4 % 1 4 %患者还应该避免暴露于引起咳嗽的危险因素 席寅,赖克方,陈如冲,等.咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系J.中华哮喘杂志(电子版),2011,5(3):1-6.FujimuraM,OgawaH,NishizawaY,etal.Comparisonofatopiccoughwithcoughvariantasthma:isatopiccoughaprecursorofasthma?J.Thorax,2003,58(1):14-18. p 很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现，进而出现喘息、呼吸困难等经典的哮喘症状p 30%咳嗽变异性哮喘患者可在数年内进展为典型哮喘咳嗽变异性哮喘 典型哮喘30%37%咳嗽变异性哮喘 咳嗽变异 性哮喘间歇喘鸣 CVA的转归 CVA的常用治疗药物CVA=CoughVariantAsthma，咳嗽变异性哮喘 1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.2 IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelinesJ.CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S.3 KohnoS,IshidaT,UchidaY,etal.TheJapaneseRespiratorySocietyguidelinesformanagementofcoughJ.Respirology(Carlton,Vic.),2006,11:S135.4 MoriceAHandcommitteemembers.ThediagnosisandmanagementofchroniccoughJ.EuropeanRespiratoryJournal,2004,24(3):481-492. 咳嗽变异性哮喘的治疗总体与典型哮喘相似CVA的治疗原则与典型哮喘相似 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.赖克方，慢性咳嗽M.人民卫生出版社,2008.161-165. CVA的药物治疗策略 练睿,林江涛.咳嗽变异性哮喘的诊治进展J.中华结核和呼吸杂志,2008,31(3):218-219. 糖皮质激素白三烯受体拮抗剂抗炎药物 支气管舒张剂2-受体激动剂茶碱类药物CVA治疗的常用药物 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64. p 吸入糖皮质激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及其活性，一旦诊断CVA后就应尽快开始吸入糖皮质激素治疗p 如单用糖皮质激素吸入治疗不能缓解症状，应联合支气管舒张剂治疗p 在咳嗽缓解后可以考虑逐渐减量降阶梯治疗1. 吸入糖皮质激素(ICS) 在CVA治疗中的临床应用 ChaudhuriR,McMahonAD,ThomsonLJ,etal.EffectofinhaledcorticosteroidsonsymptomseverityandsputummediatorlevelsinchronicpersistentcoughJ.Journalofallergyandclinicalimmunology,2004,113(6):1063-1070.FujimuraM,HaraJ,MyouS.Changeinbronchialresponsivenessandcoughreflexsensitivityinpatientswithcoughvariantasthma:effectofinhaledcorticosteroidsJ.Cough,2005,1(1):5. 10.1101000100PC 20FEV 1(mg/ml) ICS治疗组1.80（1.36） 10.7（1.63）P1年的患者，其中CVA患者1 3例，随机接受吸入氟替卡松5 0 0 g一天两次或安慰剂治疗，疗程1 4天。旨在明确吸入激素是否能减轻慢性持续咳嗽患者的咳嗽严重程度和降低痰液中炎性介质的浓度一项回顾性研究评估了CVA患者(n=2 0 )长期接受吸入激素治疗后的支气管反应性和咳嗽反射敏感性的改变情况。测定治疗前和随访期间咳嗽缓解后的PC2 0 -FEV 1 (引起FEV1下降2 0 %的乙酰甲胆碱激发浓度)和C5 (诱发5次或以上咳嗽的辣椒素浓度) ICS有效降低CVA患者的炎症水平和气道高反应性 ICS治疗CVA患者3个月后气道反应性明显降低 LiuM,LiuK,ZhuN,etal.InflammatoryMediatorsinInducedSputumandAirwayHyperresponsivenessinCoughVariantAsthmaduringLong-TermInhaledCorticosteroidTreatmentJ.Mediatorsofinflammation,2012,2012:403868.治 疗 时 间 （ 月 ） 治 疗 时 间 （ 月 ） ICS治疗CVA患者6个月后痰嗜酸性粒细胞显著降低 CVA组n=35哮喘组n=26健康对照组n=24 ICS长期改善CVA患者的炎症水平和气道高反应性 药物 低剂量(g) 中剂量(g) 高剂量(g)二丙酸倍氯米松 200500 5001000 10002000布地奈德 200400 400800 8001600丙酸氟替卡松 100250 250500 5001000环索奈德 80160 160320 3201280常用吸入型糖皮质激素的每天剂量与互换关系2 1中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2009版)J.中华结核和呼吸杂志,2009,32(6):407-413.2中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南J.中华结核和呼吸杂志,2008,33(3):177-185. 中国指南：大多数患者吸入小剂量糖皮质激素联合支气管舒张剂即可，或用两者的复方制剂，必要时可短期口服小剂量糖皮质激素治疗。治疗时间不少于8周1。ICS的治疗疗程和使用剂量 p 经吸入糖皮质激素和支气管舒张剂治疗疗效不佳的CVA患者，在排除依从性差等影响因素后，可以在升级到口服激素治疗前先增加白三烯受体拮抗剂治疗1p使用白三烯受体拮抗剂治疗CVA时最好同时联合吸入糖皮质激素治疗2p对吸入糖皮质激素不能耐受或依从性差的患者，方可考虑白三烯受体拮抗剂单药治疗 21 IrwinRS,BaumannMH,BolserDC,etal.DiagnosisandmanagementofcoughexecutivesummaryACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelinesJ.CHESTJournal,2006,129(1_suppl):1S-23S2 张永明,林江涛.咳嗽变异性哮喘诊断和治疗新认识J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):62-64. 2. 白三烯受体拮抗剂(LTRA)在CVA 治疗中的临床应用 *与基线相比，P0.01 治疗前治疗后 治疗前治疗后普鲁司特（n=24） 沙美特罗（n=25） 治疗前治疗后普鲁司特（n=24） 治疗前治疗后沙美特罗（n=25）Tamaoki J, Yokohori N, Tagaya E, et al. Comparable effect of a leukotriene receptor antagonist and long-acting beta 2-adrenergic agonist in cough variant asthmaC/Allergy and Asthma Proceedings. OceanSide Publications, Inc, 2010, 31(5): e78-e84.一项随机对照、平行组、多中心试验。评估白三烯拮抗剂普鲁司特与长效2-受体激动剂沙美特罗治疗CVA患者的疗效。经4周洗脱期后，49例新诊断的CVA患者接受口服普鲁司特（225mgbid）或吸入沙美特罗（100g，bid）治疗4周。主要研究终点为咳嗽症状缓解；次要终点为肺功能和气道嗜酸粒细胞炎症检测结果。 LTRA可有效缓解CVA患者的炎症 沙美特罗50g,bid(n=25)普鲁司特225mg,bid(n=24) 沙美特罗50g,bid(n=25)普鲁司特225mg,bid(n=24)时间（周） 时间（周）*与基线相比，P0.05*与基线相比，P30g/ml时可以引起严重中毒2.2. 茶碱在CVA治疗中的临床应用 小 结p CVA是一种以咳嗽为主要临床表现的特殊哮喘，是我国慢性咳嗽的最常见病因p CVA的治疗总体与典型哮喘相似，主要治疗药物包括糖皮质激素激素、2-受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、茶碱等p 及早诊治CVA有助避免进展至典型哮喘 谢谢