细胞的基本功能-细胞的信号转导许奇

第 二 章 细 胞 的 基 本 功 能 第 一 节 细 胞 膜 的 物 质 转 运 功 能 第 二 节 细 胞 的 信 号 转 导 第 三 节 细 胞 的 电 生 理 第 四 节 肌 细 胞 的 收 缩 学 习 要 点 掌 握 ： 载 体 易 化 扩 散 、 经 通 道 易 化 扩 散 、 钠 -钾 泵 、 继 发性 主 动 转 运 ； 信 号 转 导 的 过 程 ； 静 息 电 位 、 局 部 电 位 、动 作 电 位 的 产 生 机 制 ； 神 经 -肌 肉 接 头 兴 奋 传 递 、 骨 骼 肌兴 奋 -收 缩 偶 联 过 程 熟 悉 ： 兴 奋 在 同 一 细 胞 的 传 递 过 程 、 肌 丝 滑 行 学 说 了 解 ： 生 物 电 记 录 方 法 、 平 滑 肌 结 构 与 功 能 特 征 第 二 节 细 胞 的 信 号 转 导 跨 膜 信 号 转 导 （ Transmembrane signal transduction） ： 生 物 活 性 物 质 （ 激 素 、 递 质 或 细 胞因 子 等 ） 通 过 受 体 或 离 子 通 道 的 作 用 激 活 或 抑 制 细 胞功 能 的 过 程 ， 也 就 是 信 号 从 胞 外 转 入 胞 内 的 过 程 。 信 号 转 导 （ Signal transduction） ：生 物 学 信 息 （ 兴 奋 或 抑 制 ） 在 细 胞 间 或细 胞 内 转 换 和 传 递 ， 并 产 生 生 物 效 应 的过 程 。 信 号 转 导 的 主 要 通 路受 体 ： 细 胞 中 具 有 接 受 和 转 导 信 号 功 能 的 蛋 白 质 ， 分 为 膜 受体 和 核 受 体 。配 体 ： 能 与 受 体 发 生 特 异 性 结 合 的 活 性 物 质 。 离 子 通 道 型 受 体 、 G蛋 白 偶 联 受 体 、 酶 联 型 受 体 、 招 募 型 受 体 介 导 ， 或 与 核 受 体 结 合 。 信 号网 络 系 统 信 号 网 络 系 统 Notch信 号 通 路与 心 脏 修 复 离 子 通 道 型 受 体 介 导 的 信 号 转 导 离 子 通 道 型 受 体 ： 化学 门 控 通 道 是 一 类 兼具 有 通 道 和 受 体 功 能的 蛋 白 质 ， 其 开 放 和关 闭 受 某 种 化 学 物 质（ 配 体 ） 调 控 。离 子 通 道 型 受 体 也 称 为 促 离 子 型 受 体 . N-ACh受 体 介 导 的 信 号 转 导ACh与 受 体 结 合 通 道 开 放 Na +、Ca2+内 流 细 胞 去 极 化 ACh被AChE分 解 通 道 关 闭 。 ACh不 能 被 AChE分 解 通 道 持 续激 活 受 体 脱 敏 。离 子 通 道 型 受 体 介 导 的 信 号 转 导 GABAA受 体 介 导 的 信 号 转 导离 子 通 道 型 受 体 介 导 的 信 号 转 导 突 触 前神 经 元突 触 后神 经 元 阳 离 子 通道 受 体 Cl-通 道受 体 电 压 门 控 通 道 受 体 机 械 门 控 通 道 受 体调 控 因 素 化 学 物 质 膜 电 位 机 械 刺 激调 控 机 制 一 些 化 学 物 质 （ 激 素 、递 质 ） 和 通 道 蛋 白 的特 殊 位 点 结 合 ， 引 起通 道 蛋 白 构 象 变 化 ，使 通 道 开 放 膜 电 位 变 化 时 ， 引起 通 道 蛋 白 分 子 的构 象 变 化 ， 使 通 道开 放 或 关 闭 质 膜 感 受 牵 张 刺 激后 引 起 其 中 的 通 道开 放 或 关 闭常 见 例 子 N2型 乙 酰胆 碱 受 体 ，离 子 型 谷氨 酸 受 体 GABAa受 体 、 甘氨 酸 受 体 电 压 门 控 性 K+、Na+、 Ca2+通 道 耳 蜗 毛 细 胞 膜 中 的机 械 门 控 K+通 道 、动 脉 血 管 平 滑 肌 细胞 膜 的 机 械 门 控Ca 2+通 道 G蛋 白 偶 联 受 体 介 导 的 信 号 转 导 G蛋 白 偶 联 受 体 （ GPCR） ： G蛋 白 （ G protein） ： G蛋 白 效 应 器 （ Effector） ： 第 二 信 使 （ Second messenger） ： 蛋 白 激 酶 （ Protein kinase） ： G蛋 白 偶 联 受 体 （ G protein coupled receptor） ： 激 活 后作 用 于 与 之 偶 联 的 G蛋白 ， 然 后 引 发 一 系 列以 信 号 蛋 白 为 主 的 级联 反 应 而 完 成 跨 膜 信号 转 导 的 一 类 受 体 。G蛋 白 偶 联 受 体 也 称 为 ： 促 代 谢 型 受 体 . GPCR结 构1、 无 通 道 结 构2、 无 酶 活 性3、 分 布 广 泛 、种 类 繁 多 （ 除 钠尿 肽 类 ）4、 7次 跨 膜 区 段 糖 基 化 位 点 配 体 结 合 位 点G蛋 白 结 合 位 点磷 酸 化 位 点 2 0 1 2 The Noble Prize in Chemistry: Lefkowitz & Kobilka G蛋 白 （ Guanine nucleotide-binding protein, G protein） :G蛋 白 偶 联受 体 联 系 胞 内 信 号 通 路的 关 键 膜 蛋 白 ， 由 、 三 个 亚 单 位 构 成的 异 三 聚 体 G蛋 白 。 亚 基 有 GTP酶 活 性 亚 基 能 与 GTP或GDP结 合 与 GTP结 合 ： 激 活 态 与 GDP结 合 ： 失 活 态 分 Gs、 Gi、 Gq等 G蛋 白 效 应 器 （ Effector） ： G蛋 白 直 接 作 用 的 靶 标 ， 包 括 酶 、离 子 通 道 、 转 运 蛋 白 等 （ 如 ： AC、 PLC、 PLA2、 PDE） 。AC： 腺 苷 酸 环 化 酶PLC： 磷 脂 酶 CPLA2： 磷 酸 酶 A2PDE： 磷 酸 二 酯 酶 第 二 信 使 （ second messenger） ： 激 素 、递 质 、 细 胞 因 子 等 细胞 外 信 号 分 子 （ 第 一信 使 ） 作 用 于 膜 受 体后 产 生 的 细 胞 内 信 号分 子 （ 如 ： cAMP、IP3、 DG、 cGMP、Ca 2+、 AA等 ） 。 cAMP： 环 -磷 酸 腺 苷IP3： 三 磷 酸 肌 醇DG： 二 酰 甘 油cGMP： 环 -磷 酸 鸟 苷Ca2+ ： 钙 离 子AA： 花 生 四 烯 酸 蛋 白 激 酶（ Protein kinase） ： 将ATP分 子 上 的磷 酸 基 团 转 移到 底 物 蛋 白 而产 生 蛋 白 磷 酸化 的 酶 类 。PKA： cAMP依 赖 性 蛋 白 激 酶 ， PKC： Ca 2+依 赖 性 蛋 白 激 酶 受 体 -G蛋 白 -AC-cAMP-PKA通 路（ cAMP第 二 信 使 系 统 ） GPCR 配 体 AC活 化cAMP失 活 型PKA 激 活 型 PKA生 物 效 应 Gs： R、 D1R、 PGs受 体 ； Gi： 2R、 5-HT1R、 D2RG蛋 白Gs： 激 活 型Gi： 抑 制 型 Model for autocrine/paracrine induction of osteogenesis in hMSCs by PKA signaling. db-cAMP induces direct expression of BMP target genes such as ID-2 and ID-4 via CREB resulting in cell-autonomous stimulation of osteogenesis whereas expression of BMP-2, proosteogenic cytokines, and growth factors results in paracrine induction of bone formation. 受 体 -G蛋 白 -PLC-IP3-Ca2+和 DG-PKC通 路配 体 -受 体 结 合 G蛋 白活 化 -PLC-分 解 PIP2（ 磷脂 酰 肌 醇 ） 为 IP3和 DG；IP3激 活 IP3R促 进 Ca2+释放 Ca2+依 赖 性 生 理 反 应 ；DG激 活 PKC磷 酸 化 下游 蛋 白 质 生 理 反 应 。Gq或 Gi： 1R、 5-HT2R等（ IP3和 DG第 二 信 使 系 统 ） Ca2+信 号 系 统 酶 联 型 受 体 介 导 的 信 号 转 导 酶 联 型 受 体 （ enzyme-linked receptor） :指 其自 身 具 有 酶 活 性 或 能 与 酶 结 合的 受 体 。 酪 氨 酸 激 酶 受 体 酪 氨 酸 激 酶 结 合 型 受 体 鸟 苷 酸 环 化 酶 受 体 丝 氨 酸 /苏 氨 酸 激 酶 受 体特 点 ： 1. 胞 外 配 体 位 点 、 2. 单 次 跨 膜 结 构 、 3. 胞 内 酶 结 合 位 。 酪 氨 酸 激 酶 受 体 ： 胞 内 结 构 域 具 有 酪 氨 酸 激 酶 活 性 。酪 氨 酸 激 酶 结 合 型 受 体 ： 其 本 身 无 酶 的 活 性 ， 激 活 后 与 胞 内 酪 氨 酸激 酶 结 合 ， 磷 酸 化 下 游 酪 氨 酸 残 基 。配 体 ： 生 长 因 子参 与 细 胞 的 代 谢 、 生 长 、 增 殖 、 分 化 和 存 活 等 鸟 苷 酸环 化 酶 受 体配 体 ： 钠 尿 肽 、 NO 丝 氨 酸 /苏 氨 酸激 酶 受 体 招 募 型 受 体 介 导 的 信 号 转 导单 个 跨 膜 结 构 ， 胞 内结 构 无 酶 活 性 ， 不 能进 行 信 号 放 大 。 核 受 体 介 导 的 信 号 转 导 核 受 体 （ Nuclear receptor） ： 激 素 调 控 特 定 蛋 白 质转 录 的 一 大 类 转 录 调 节 因 子 。 多 肽 单 链 激 素 结 合 域 DNA结 合 域 转 录 激 活 结 合 域 铰 链 区 类 固 醇 受 体 介 导的 信 号 转 导核 受 体 分 类 ：类 固 醇 激 素 受 体维 生 素 D3受 体甲 状 腺 激 素 受 体维 甲 酸 受 体 信 号 转 导 通 路 比 较离 子 通 道 型 受体 介 导 G蛋 白 偶 联 受 体 介 导 酶 联 型 受 体 介 导受 体 促 离 子 型 受 体 促 代 谢 型 受 体 -关 系 与 通 道 蛋 白 是同 一 分 子 与 G蛋 白 不 是 同 一 分子 ， 为 独 立 的 蛋 白 质分 子 与 酶 是 同 一 蛋 白分 子配 体 受体 举 例 N2-AChR、GABAAR、NMDARKAR 胺 类 ： 儿 茶 酚 胺 类 、组 胺 、 5-羟 色 胺 受 体 ；肽 类 ： 缓 激 肽 、 黄 体生 成 素 、 甲 状 旁 腺 激素 受 体 表 皮 生 长 因 子 、神 经 生 长 因 子 、胰 岛 素 、 钠 尿 肽 、NO 思 考 题 需 要 依 靠 细 胞 内 cAMP来 完 成 跨 膜 信 号 转 导 的膜 受 体 是 ： A G蛋 白 偶 联 受 体 B 离 子 通 道 型 受 体 C 酪 氨酸 激 酶 受 体 D 鸟 苷 酸 环 化 酶 受 体 参 考 文 献 ： 生 理 学 （ 第 八 版 ） ， 朱 大 年 、 王 庭 槐 主 编 ， 人 民 卫 生 出 版社 ， 2013。 Human Physiology (12 th edition), Editor: Stuart Ira Fox, McGraw Hill Press, 2010.