《毒物动力学新》PPT课件

第四节污染物的代谢动力学一、基本概念1、代谢动力学（toxicokinetics)：用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律n目的：了解毒物在体内的消长规律，为毒物的安全性评价提供依据。 2、 室 (房室，comparment)n将机体作为一个系统，按动力学特点分为若干部分，每个部分称为室。n划分依据：毒物转运速率是否近似。 n一室模型：毒物转运速率高，能迅速与体内各组织达到平衡n二室(或多室)模型：毒物在不同组织和器官中的转运速率不同。 将血流丰富，能与血液迅速达到分布平衡的组织和器官与血液一起，称为中央室； 其它血流量少毒物穿透速率慢的组织，称为周边室。 3、几个主要参数（）表观分布容积（Vd, apparent volume of distribution):Vd=D/C (L, ml,或L/kg, ml/kg)式中：D体内毒物总量； C血液中毒物浓度n Vd越大，表明毒物容易与组织或器官结合，血液中浓度低 （）半衰期（T1/2)：某中毒物在体内含量减少一半所需要的时间。与消除速率常数(K)成反比：T1/2=0.693/K一般亲水性毒物半衰期短，亲脂性毒物半衰期长。（3）消除速率常数(K)：单位时间内毒物在体内的消除数量与体内数量的比例常数。K=(dD/dt)/D（）消除率(Cl, clearance rate)：单位时间内毒物消除量与血浆中毒物浓度之比：Cl=消除速率血浆浓度dD/dt/C=KD/C=KV d 单位： L/h, ml/min等 4、 一 级 速 率 过 程n线性动力学模型符合一级速率过程。其公式为： dC/dt = keC 式中：dC/dt 化学物浓度随时间变化率； ke 速率常数； C体内化合物浓度。 二、一室模型(单室模型) 将机体视为单一的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。1、模型假设n毒物直接进入血液；n毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。2、可用于描述：n毒品静脉注射；n一些口服药品。 3、模型：消除速度与血液中毒物浓度成正比KCdtdC lgC (mg/L) t (min)积分得： C=Co-ket 对数化得： InC= InCoket 或 303.2lglg 0 ktCC lgc0斜率：K/2.303 进一步可求得分布容积，消除率，半衰期等：00CDVd Cl=KVdT1/2=0.693/K 三、两室模型、假设：n毒物直接进入血液；n将机体分为中央室和周边室。n毒物进入血液后，迅速向中央室分布，浓度迅速下降，称为分布相（阶段）；此后，血浆毒物浓度缓慢下降，反映毒物从体内得排除过程，称为消除相（阶段）、应用多数毒物在体内得运转符合两室模型。、模型 中央室，C1周边室，CK12K21KaK10 221110121 )( CKCKKdtdC tt BeAeC 1 ，分布相和消除相的速率常数A，B中央室和周边室的初始浓度。 C0=A+B 4、参数计算。采用剩余法计算。 当t足够大时（分布相之后），由于， 0, 因此有C*=B tBtBC 4343.0lg303.2lg*lg 椐此可先求出B和参数估计值。对于未被拟合的相数据，其剩余浓度为：C=C-C*= A ，因此：303.2lglg atAC 椐此可先求出A和参数。其他参数的计算见右边公式BADVd BA BAK 21 BA BAKe eKkK 2112 T1/2=0.693/ te te te 应用举例 某大鼠体重g, 静注化学物.0mg,血浆中该化合物的浓度变化：时间t(h) C (mg/L) C* C拟合值0 12.23 3.09 9.14 12.380.25 3.65 2.94 0.71 3.630.5 2.85 2.80 0.05 2.851 2.56 2.542 2.10 2.094 1.40 1.426 0.66 0.66 请用适当模型，描述其代谢动力学过程，并计算模型参数 解：用半对数纸作图。可用二室模型描述。 后4点呈直线。拟合有： lgC*=0.4893-0.08407t B=lg-10.4893=3.0852 (mg/L) =0.08407/0.4343=0.1936 (h-1) 计算前点的剩余浓度C(见表）。将 lgC对时间作直线回归，得：lgC=0.9680-4.5240t A=lg -10.9680=9.29(mg/L) =4.5240/0.4343=10.4167 (h-1) 因此，拟合模型为：tt eeC 1936.04167.101 0852.329.9 将模型参数带入前述公式，可计算出：Vd=1.62 L/kg, K21=2.74 h-1, K21=2.74 h-1, K12=7.14 h-1; K e=0.735 h-1以上模型未考虑吸收过程，考虑吸收过程时，模型可修改为： tktt aGeBeAeC 1G 为暴露剂量，Ka为吸收速率常数。可用相似方法计算。