玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识

玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识 北旦、背景为规范玻璃酸钠（hyaluronan , HA ）在骨科和运动医学相关疾病治疗中的 合理应用，为临床医生提供较为详实、准确、实用的HA临床应用指导意见，人民 卫生出版社中国医学前沿杂志（电子版）编辑部曾先 后于2010 年1 月9日和 2012 年9月16 日组织并邀请了全国数十位知 名骨科和运动医学专家在北京召开 了"玻璃酸钠在骨科中的应用专家硏讨 会”和"玻璃酸钠在骨关节炎治疗中的应用专 家共识硏讨会”，并最终达成共 识。玻璃酸钠在骨关节炎治疗中的应用专家共识 （2012年版） （以 下简称为2012版共识）全文发表于中国医学前沿杂志 （电子版）2012 年第 11 期。2012 版共识自2012 年11 月发表以来已历时5 年，深受广大骨科和 运动 医学科医师的好评,HA的临床应用已被收录入国家卫生计生委发布的骨关节炎临 床路径（2016年版），进一步确立了 HA在骨关节炎（osteoarthritis, 0A）治疗中的重要地位;同时，结合近年来2012版共识在骨科和运动医学领域 的应用情况以及循证医学证据和临床实践经验的 不断积累,由中国医师协会骨科医师 分会运动医学专业委员会和人民卫生 出版社中国医学前沿杂志（电子版）编辑 部联合发起的玻璃酸钠在 骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识修订工作 应运而生。2017 年9 月23 日，"玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专 家共识修 订硏讨会"在宁波召开，来自全国的20 余位骨科和运动医学领域知名专家 参加了研讨会，并就修订内容进行深入讨论。专家们本着严谨、客观、公 正的科学 精神，经过反复推敲、论证,数易其稿，历时2 个月，最终定稿。 修订版共识旨在 使更多骨科、运动医学科医师和相关疾病患者获益。二玻璃酸钠概述1934年，Meyer等发现HA广泛分布于人和动物各组织的细胞外基质（如 玻璃体、关节滑液、滑膜、软骨等），是一种高分子量多糖，相对 分子量为20 万 720万Da。HA包含内源性（即人体自身分泌的）和外源性（即外来补充的）两 种。当内源性HA的产生和代谢出现异常，并导致组织、器官的生物学功能障碍，出 现临床症状时，可通过补充外源性HA达到治疗效果。外源性HA的制备来源主要 为发酵、提取及化学合成 （交联），哪种工艺更好，目前尚无定论。目前的硏究表 明：总体来看，上述来源的HA均安全、有效。2.1 作用机制临床研究表明:HA对于关节疼痛有长期疗效，HA注射后513周，患者疼痛改善11% 54%。但其具体作用机制仍存在一些争议，总结文 献,其主要作用机 制如下：(1 )保护软骨细胞：通过与HA受体细胞黏附分子(cluster of differentiation 44, CD44)和诱明质酸调节的运动受体(hyaluronan - mediated motilityreceptor, RHAMM)结合减少白介素(interleukin, IL) -1 ps 前列腺素 E2、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP) -1. MMP-2、MMP- 3、MMP-9、MMP- 1 3及自由基的合成?释 放，降低炎性细胞的数量，减少软 骨细胞凋亡，促进软骨细胞増殖。(2 )促进蛋白聚糖和糖胺聚糖合成：外源性HA通过CD44和细胞间黏附 分子 1 ( intercelluar adhesion molecule - 1 , ICAM - 1)结合的 影响，促进 软骨细胞合成及蛋白聚糖和糖胺聚糖分泌。(3 )抗炎：通过与HA受体CD44和RHAMM结合，减少肿瘤坏死因子- a(tumor necrosis factor - q TNF - a)、IL - 10、IL - 6、IL - 17、 MMP - 13 及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase, iNOS)的合成。(4 )机械润滑：外源性HA增加滑液非牛顿流体的特性和黏弹性。当关节处 于低撞击频率时(如正常行走时)，HA发挥润滑功能，减少组织间的摩擦；当关节处 于高撞击频率或负重时，滑液由黏性特征转换为弹性特征，缓冲应力对关节的撞 击，对关节软骨等发挥保护作用。(5 )保护软骨下骨：通过与HA受体CD44结合，抑制MMP- 13和IL -6。(6) 镇痛：通过降低关节内机械感受器的牵张机械感度、减少致痛 性神经 肽的分泌，达到镇痛效果。(7) 促进内源性HA分泌：通过促进内源性HA合成来改善病理性关节液 的性状,持续缓解症状，延缓病情进展。(8) 保护半月板：通过润滑发挥保护半月板的作用。2.2 药物代谢大多数HA产品的半衰期不超过1天。注入关节腔的HA , 2小时可渗入至滑膜组织、韧带、 相邻肌肉组织及肌间隙，6小时可进入软骨组织, 3 8小时在血浆中可检测到， 72小时在关节腔 的残留量仅为投药量的10%。通过多种方法可将HA分子连接在一起，产生交联HA，其在关节内具 有较长的半衰期，可达1.5 9天。关节组织内浓度:在关节液中几乎不代谢而渗入滑膜组织。高浓度分 布于滑膜和韧带组织内，其 次为半月板和关节软骨。代谢：降解呈低分子化后进入血液，主要在肝脏被代谢。排泄：代谢产物大部分以二氧化碳形式经呼吸运动排出,部分经尿 和粪便排泄。2.3 安全性及不良反应HA生物相容性良好，能在体内完全代谢，无毒、无菌、无趋化作用，不引起异物反应，不与细胞和蛋白相互作用，因而总体安全性良好。HA的常见不良反应主要为注射局部和关节出现轻微或中度疼痛和肿胀积液，发生率为1 % 15% ,偶有头痛、发热及药疹。上述不良反应多于注射后24小时内发生，患者一般能耐受，无需特 殊处理，2 3天后症 状消失。注射技巧、注射后患者活动以及产品纯度等均为影响局部不良反应 发生的因素。感染并非HA的不良反应，而是由于注射全程无菌操作技术不当所致。研究表明，生物 发酵来源的HA产品与禽类提取来源的HA产品因治疗相关不良事件导致的停药率相似。表1目前国内市场已有可在骨关节应用的部分璇璃酸钠产品概况高馬（多裔标2）厂商分子岁CX10' Da）规格注射次（次丿周）Artz （阿出治）日本Seikagaku公司（出明虬克诺顿 初药有現公司）0.8 - 1.225 mg ； 2.5 ml5佰备上:毎烽垛谢药有限公司0.6 - 1525 mg : 2.5 ml3H上海灵海生汤科授腋份有限公司0.6 7320 nig ；2 ml30 ms : 3 ml5Sofest （旄沛持）山东诗士伦福鐺达期药有限公司0.61.520 ms ；2 ml5 >Synnsc （ At 錐可）是国健赞公司1赛诺菲子公司）6.016 mS : 2 ml324目前国内市场部分已有HA产品（表1，以首字母排序）三玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用根据目前国内外文献报道，HA可用于多关节OA、运动损伤性疾病及关节镜术后，对于缓解患者疼痛、改善关节功能等具有良好疗效，特别适用于角体抗炎药（non - steroid anti - infl ammatorydrugs ,NSAIDs ）和镇痛药疗效欠佳,或无法使用上述药物的患者。有证据表明,HA治疗早、中期OA具有较好的卫生经济成本效益，可减少NSAIDs等镇痛药用量。通过对文献中 HA 在骨科和运动医学相关疾病中的应用及疗 效分析，总结适应证、禁忌证及用法等如下。3.1 适应证和禁忌证3.1.1 适应证(1 )大关节 OA 非急性肿胀期， 常用于膝、肩、踝、競、肘、腕等 关节，尤其是轻、中度 OA ( Kellgren - Lawrence I ID级)，对于缓解疼痛、改善关节功能等具有良好疗效，且安全、 耐受。(2 )用于NSA|Ds等镇痛药禁忌或无效的患者，可缓解疼痛、改善关节功能。(3 )用于不适合全膝关节置换(totalknee arthroplasty , TKA )手术或希望延缓手术时间的 重度膝 OA ( Kellgren - LawrencelV 级)患者。(4) 用于上述关节OA关节镜清理术后，可缓解术后关节疼痛、改善关节功能。(5) 用于关节镜下半月板损伤修整成形术后，可缓解术后短期膝关 节疼痛、改善关节功能，减 少 NSAIDs 用量。(6 )用于冻结肩、肩峰下撞击综合征、肩袖部分损伤等疾病及关节 镜术后，能缓解疼痛、改善关节功能。(7)用于股骨髄臼撞击综合征，能缓解疼痛、改善关节功能,但并 不能延缓疾病进程。(8 )用于踝关节距骨骨软骨损伤术后，能缓解疼痛、改善关节功能、 促进微骨折术后纤维软骨 再生。(9) 用于肌腱病，如冈上肌腱腱病、跟腱腱病及扳机指等，可预防 粘连、减轻疼痛、改善关节 功能。3.1.2 禁忌证(1 )关节内感染，关节穿刺局部皮肤破溃感染。(2 )凝血功能异常。(3) 对禽类和蛋类过敏患者应慎用。(4)不能排除其他疾病弓I起的关节明显肿胀和积液。3.2用法及用量(具体参照不同产品的使用说明执行)(1 )用法：对于关节内疾病，HA的使用方法为关节腔内注射，不能注入软组织内。严格遵 循无菌操作规范和正确的关节穿刺技术，保证药物注射入关节腔尤为重要。避免反复穿刺损伤软组织 及关节软骨；注射前有关节积液时应先将其抽除。对于肌腱病，HA应准确注射于病变肌腱的腱 鞘或滑囊内。(2) 用量：每个关节每次注射剂量为1支单位，每周注射1次；根据药物不同， 3 5周为 1个疗程。(3) 重复治疗：患者接受HA治疗应根据病情进展而定，如病情需要仍适合HA治疗，一般可6 12个月后重复治疗。(4) HA在急性炎症缓解、手术创伤反应及肿胀减轻后用于关节内注射效果更佳。(5 ) HA最好不与糖皮质激素及局部麻醉药在体外混合后一起注射，但可分管先后注射,联合使 用。3.3不良事件处理(1 )注射局部及关节腔反应：表现为注射局部轻-中度疼痛、肿胀或关节内少量积液，一般多 能耐受，无需特殊治疗,也可采取休息、冰敷或使用NSAIDs等处理措施。一般2 3天后症状改善 并恢复。(2 )过敏反应：很少见，主要表现为尊麻疹、恶心、呕吐、发热、水肿(颜面、眼睑等)、颜面 发红等，偶见过敏性休克。如发现过敏反应, 立即停药,并作相应抗过敏处理。对禽类和蛋类过敏患者 应慎用HA。(3)注射后关节化脓性感染：少见，一般可能因医务人员消毒不严格引起，应注意与注射后关 节腔一过性积液鉴别,如确诊为关节感染则应按感染性关节炎治疗。四结束语HA可长期缓解疼痛、维护并改善关节功能，其不良反应轻微且发生率低。另外，HA可减少 NSAIDs等服镇痛药的用量，特别适用于老年、既往有消化道溃疡病史、出血史、心脑血管疾病 病史的患者，可减少其他药物带来的胃肠道不良反应及心血管不良事件。HA可用于治疗膝、肩、踝、髄、肘、腕等关节的OA，以及上述关节和肌腱的运动损伤、退变性疾病，也可用于关节镜术后 作为黏弹性药物注射。HA的使用应在准确诊断的基础上，严格把握其适应证，掌握正确的使用方法 和剂量，以及联合 用药，以达到最佳的临床效果。玻璃酸钠在骨科和运动医学相关疾病中的应用专家共识（2017 年 修订版）参考了国际、 国内最新文献，同时结合国内实际情况,并结合 HA 使用的安全性、有效性、实用性及经济性,为我国 临床医师在骨科和 运动医学领域充分、规范地使用 HA 提供参考意见。