《意美关键临床研究》PPT课件.pptx

CINV治疗进展意美关键临床研究 5-HT3=5羟色胺受体类型3; NK1=神经激肽 1.吩噻嗪类 (多巴胺) 地塞米松大剂量胃复安 联合疗法预测变量确定首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解延迟性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质拮抗剂)1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 51.Hesketh Support Care Cancer 2011 2. Di Renzo Support Care Cancer 2010; 3.Gralla ESMO 2009, 4.Warr J Clin Oncol 2005, 5.Warr Eur J Cancer 2005; 6. NCCN Antiemsis 2013 Version1.0; 7. MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2013; 8. 2013年中国肿瘤治疗相关呕吐防治指南 1978 5-天无呕吐: 1998 无有效止吐药 5-HT3 + 地塞米松 5-HT3 +地塞米松+阿瑞匹坦 2008顺铂“AC” 化疗0% 10% 50% 55% 70% 75%100%75%50%25% 20%20%在以顺铂为基础的化疗和“AC” (蒽环类+ 环磷酰胺)中，仍有接近50%的病人经受着恶心呕吐的困扰 1,2,3阿瑞匹坦的出现，可使CINV的完全缓解率提高 20% 4,5国际权威指南和中国指南一致推荐阿瑞匹坦三药方案（联合5-HT3和糖皮质激素）一线预防CINV 6,7,8 2013年7月16日，SFDA批准阿瑞匹坦（意美 ）与其它止吐药物联合给药，适用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。 阿瑞匹坦的研发历程 意美10年发展路2006 2007 2008 2009 2010 201120052003 EMEND PONV Approved IVEMEND 1 1 5 mg ApprovedEmend HEC Approved IVEMEND SD IV 1 5 0 mg ApprovedEmend MEC Approved EMEND SD Oral Approved CINV治疗进展意美关键临床研究 口服 NK-1拮抗剂阿瑞匹坦预防急性和迟发性高剂量顺铂化疗所致恶心和呕吐：随机双盲安慰剂对照试验Paul J. Hesketh, Steven M. Grunberg, Richard J. Gralla, et al.Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 22 (November 15), 2003: pp 4112-4119. 9 所有患者接受含顺铂 70 mg/m2 的化疗方案 (平均顺铂剂量=80 mg/m2)(N=562)阿瑞匹坦组(n=260) 对照治疗组(n=261) 一项随机、平行、多中心、双盲对照研究。 1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 随机分组 （N=530） 10 阿瑞匹坦组 阿瑞匹坦125 mg P.O. 阿瑞匹坦80 mg P.O. qd地塞米松12 mg P.O. 地塞米松8 mg P.O. (AM)昂丹司琼32 mg I.V.对照治疗组 安慰剂 安慰剂地塞米松20 mg P.O. 地塞米松8 mg P.O. bid (AM/PM)昂丹司琼32 mg I.V.第1天 第2天 第3天 阿瑞匹坦 地塞米松 昂丹司琼 第4天I.V.=静脉注射; P.O.=口服; qd=每天1次. Bid=每天2次阿瑞匹坦和地塞米松的安慰剂被用于维持盲态。 1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 11 12第 15 天 阿瑞匹坦组 (n=260)对照治疗组(n=261) 完全缓解:无呕吐事件，未使用针对恶心或呕吐的挽救药物 完全缓解患者比例，% 研究1，周期1，各治疗组中患者应答情况P0.001 1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 13*P0.001 研究1和2中Log-rank检验，名义p值未进行多重调整 1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 研究1，周期1，无呕吐患者比例 阿瑞匹坦组 (n=260) 对照治疗组 (n=261)患者% 小时 14 不良事件 阿瑞匹坦组，%(n=261) 对照治疗组，%(n=264)乏力/疲劳 17.2 9.5恶心 10.7 8.7呃逆 13.8 6.8便秘 8.0 12.1 1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 15 不良事件 阿瑞匹坦组，%(n=261) 对照治疗组，%(n=264)脱水 1.9 1.1发热性中性粒细胞减少 2.3 1.9中性粒细胞减少 2.7 0血小板减少 1.5 0 1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 16 在含阿瑞匹坦方案预防高度致吐化疗的期临床试验中明显有更多患者达到完全缓解 (第15天)。1明显有更多患者从第1至第5天持续无呕吐。1安全性良好。1 1. Hesketh PJ et al. J Clin Oncol. 2003;21(22):41124119. 一项研究MK-0869/阿瑞匹坦在预防大剂量顺化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）中的安全性、受性和有效性的III 期、随机化、多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组的临床试验 PI Site ZHANG Li Cancer Center of Sun Yat-sen University WANG Jie Beijing Cancer HospitalLIANG Houjie Chong Qing South West Hospital of No.3 Military Medical UniversityCHENG Ying Ji Lin Province Cancer HospitalSONG Xiangqun Tumour Hospital of Guang Xi Medical University HUANG Cheng Fu Jian Provincial Tumor HospitalCHEN Jia Cancer Hospital of Jiang Su ProvinceZHANG Yiping Cancer Hospital of Zhe Jiang Province ZHOU Caichun Shanghai Pulmonary HospitalCHANG Jianhua Shanghai Fu Dan University Affiliated Cancer HospitalYU Shiying Cancer Center of Tongji Hospital of Tongji Medical College of Huazhong University of Science 41:1278-1285. 阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦 80 mg PO qd格拉司琼3 mg IV地塞米松6 mg PO地塞米松 3.75 mg PO qd标准治疗安慰剂格拉司琼3mg IV地塞米松 10.5 mg PO地塞米松 8 mg PO bid第1天第2天第3天第4天 22使 用 阿 瑞 匹 坦 和 皮 质 类 固 醇 的 安 慰 剂 ， 以 维 持 盲 态 。 阿 瑞 匹 坦 是 CYP3A4 的 中 度 抑 制 剂 和 诱 导 剂 ， 可 导致 地 塞 米 松 血 浆 浓 度 升 高 ； 在 使 用 阿 瑞 匹 坦 方 案 时 应 适 当 降 低 地 塞 米 松 剂 量 。PO=口 服 ； IV=静 脉 输 注 ； qd=每 天 一 次 ； bid=每 天 两 次 。 1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285. 女性（%）33.3 35.1平均年龄 (岁)18-54 岁 （%) 55 （%）5393(45.6%)111(54.4%) 53.5107 (51.4%)101(48.6%)顺铂剂量 (mg/m2)70 70 23 (11.4%)178 (88.6%) 24 (11.7%)181 (86.3%)原发癌诊断 (%) 呼吸 泌尿生殖 消化 眼/耳/鼻/喉 142(69.6%)7 (3.4%)4(2%)28 (13.7%) 145 (69.7%)10 (4.8%)10 (4.8%)19 (9.1%) 23 24 p=0.007 A没有呕吐而且没有使用救援药物. 25 p0.001p=0.9 A没有呕吐而且没有使用救援药物. 26 p=0.003 p=0.882 p0.001 27 31.8% 2.0% A没有呕吐而且没有使用救援药物. 28 p0.05 p=0.08呕吐相关指标p0.05 FLIE =生活功能指标 呕吐 药物相关的不良反应a (%) 24 (11.7%) 28 (13.3%)严重不良反应 (%) 3 (1.5%) 1 (0.5%)严重的药物相关的不良反应a (%) 0 0由于不良反应的停药率 (%) 0 0 29 阿瑞匹坦方案与标准治疗方案相比，不良反应的区别表现在以下几个方面：便秘: 12.3% vs 18.0%消化不良 : 8.4% vs 4.9%a 不 良 反 应 由 调 查 者 评 定 分 为 ： 可 能 ， 很 可 能 和 确 切 语 与 研 究 药 物 相 关 药物相关的不良反应a (%) 24 (11.7%) 28 (13.3%)严重不良反应 (%) 3 (1.5%) 1 (0.5%)严重的药物相关的不良反应a (%) 0 0由于不良反应的停药率 (%) 0 0 30a 不 良 反 应 由 调 查 者 评 定 分 为 ： 可 能 ， 很 可 能 和 确 切 语 与 研 究 药 物 相 关 厌食27 (13.2%) 24 (11.4%)恶心和呕吐10 (4.9%) 19 (9.0%)便秘33 (16.1%) 29 (13.8%)腹泻10 (4.9%) 6 (2.9%)打嗝5 (2.4%) 9 (4.3%)虚弱 / 疲乏12 (5.9%) 4 (1.9%)失眠4 (2.0%) 12 (5.7%)咳嗽7 (3.4%) 5 (2.4%) 31a如果恶心和呕吐发生在研究第5天之后 或者任何时间由研 究者评定为可 能 ， 很 可 能 和 确 切 语 与 研 究 药 物 相 关. 白细胞计数下降44 (21.5%) 41 (19.5%)中性白细胞计数下降29 (14.1%) 33 (15.7%)丙氨酸氨基转移酶增加18 (8.8%) 20 (9.5%) 32 在预防顺铂治疗相关的CINV方面，阿瑞匹坦方案优于标准治疗方案在化疗开始后，对于总体评价以及迟发期的CINV， 阿瑞匹坦方案在以下方面均优于标准治疗方案 完全缓解 （无呕吐而且没有使用救援药物）无呕吐阿瑞匹坦方案总体耐受性良好 33 34