PCOS诊断和治疗医学会

Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityPCOS的诊断与治疗的诊断与治疗黄黄 睿睿中山六院生殖中心中山六院生殖中心Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 三项中符合任何二项可确诊为多囊卵巢综合征(即Rotterdam标准)。稀发排卵和(或)无排卵；有高雄激素血症的临床表现和(或)生化改变；超声检查时发现多囊卵巢（一侧或双侧卵巢2-9mm卵泡12个）排除其他引起高雄激素血症的疾病(如先天性肾上腺皮质增生，分泌雄激素的肿瘤和库欣综合征等)PCOS的诊断标准的诊断标准Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 稀发排卵和(或)无排卵（必要条件）必要条件）加上以下两个中一个：加上以下两个中一个：有高雄激素血症的临床表现和(或)生化改变；超声检查时发现多囊卵巢；分为：分为：经典经典PCOS（月经异常和高雄激素血症（月经异常和高雄激素血症 PCO）无高雄激素无高雄激素PCOS（只有月经异常和（只有月经异常和PCO）中国中国PCOS的诊断共识的诊断共识Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 遗传学说遗传学说 PCOS呈家族群居现象,家系分析得出以常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论 非遗传学说非遗传学说 宫内环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病 病因病因Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University（一）促性腺激素分泌异常（一）促性腺激素分泌异常 LH/FSH2-3，目前认为是PCOS病人下丘脑GnRH脉冲 发生器对雌、孕激素反馈不敏感所致；（二）（二）雄激素生物合成途径缺陷雄激素生物合成途径缺陷 PCOS病人卵泡膜细胞的P450c17酶活性异常增高（三）（三）胰岛素信号转导途径缺陷胰岛素信号转导途径缺陷 PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体后信号传导途 径缺陷。发生机制不清楚发病机理发病机理Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University PCO临床表现临床表现Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 雄激素过度分泌 多毛症 粉刺 雄激素性脱发(少见)男性化(罕见)黑棘皮症(与胰岛素抵抗有关)Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 月经失调 月经稀发和闭经 由不排卵导致的不孕Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 病例A 月经稀发，伴痤疮、多毛 HT：155；WT：76kg；BMI=31.63 TG=160mg/dl LDL=140mg/dl 空腹胰岛素=25U/mlFSHLHPRLE2T5.654.3735.653.70.78Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 病例B 月经稀发 HT：157；WT：44kg；BMI=17.85 TG=110mg/dl LDL=85mg/dl 空腹胰岛素=11U/mlFSHLHPRLE2T6.7317.2125.745.60.64Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 病例C B超见双侧卵巢PCO样，月经周期35-37天 HT：158；WT：51kg；BMI=20.43 TG=98mg/dl LDL=85mg/dl 空腹Ins=8.5U/ml BBT双相FSHLHPRLE2T5.654.3215.852.70.53Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University异常卵泡发育异常卵泡发育 PCOS患者窦卵泡异常发育 PCOS患者窦前卵泡异常发育Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityPCOS患者窦卵泡异常发育患者窦卵泡异常发育窦卵泡发育异常 优势卵泡选择异常血FSH水平在阈值以下升高血FSH可以诱发排卵为什么血为什么血FSH不足？不足？Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 在“选择”早期，PCOS更多高敏感性的卵泡，过早分泌E2，抑制FSH持续低于阈值而闭锁 异常的窦卵泡从何而来？异常的窦前卵泡发育Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityPCOS的窦前卵泡异常发育的窦前卵泡异常发育 PCOS的初级、次级及总卵泡数目显著增多 生长卵泡与始基卵泡的比例增加Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 原始卵泡增多原始卵泡增多 更多原始生殖卵泡进入卵巢 更多生殖细胞及颗粒细胞分裂 更多卵泡形成l 卵泡闭锁减少卵泡闭锁减少Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 生活方式调整 调整月经周期 促排卵治疗Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 肥胖患者减重 降低循环雄激素水平 恢复自然月经 提高妊娠率 减少多毛症 改善血糖和血脂水平 胰岛素增敏剂 二甲双胍 减重 降低循环雄激素水平 提高排卵率 改善糖代谢常规治疗常规治疗Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 PEPReproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University短效避孕药短效避孕药 可以降低过高的垂体分泌的LH；可以升高SHBG；可以降低雄激素；可以调整“月经”周期；可以有足够的孕激素保护子宫内膜；是最安全的药物，可长期应用；停药后不影响怀孕；Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityCurrent Obstetrics&Gynaecology(2006)16,273280减肥减肥一线治疗一线治疗CC二线治疗二线治疗卵巢手术卵巢手术FSH抗雄抗雄胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂垂体降调垂体降调Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University1 首要治疗：减肥中心性肥胖中心性肥胖Central obesity胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症高雄高雄卵巢功能紊乱卵巢功能紊乱卵巢对各种卵巢对各种OI刺激抵刺激抵抗抗Current Obstetrics&Gynaecology(2006)16,273280肥胖：1 Predictive values of body mass index and waist circumference for risk factors of certain related diseases in Chinese adults-study on optimal cut-off points of body mass index and waist circumference in Chinese adults.Biomed Environ Sci.2002,15(1):83-96.2 Zhou BF.Cooperative Meta-Analysis Group of the Working Group on Obesity in China.关键数字：关键数字：中心性肥胖中心性肥胖腰臀围比（腰围cm/臀围cm）：男性0.9，女性0.830:body mass index(BMI)30 6:a weight-loss programme for 6 months before commencing CC treatment.510%:A weight loss of 510%can reverse the deleterious effects on ovarian function and restore reproductive function Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University诱发诱发排卵排卵 Ovulation Induction(OI)-诱发单个卵泡或少数卵泡的发育单卵泡单卵泡 无排卵无排卵 PCO(WHO II型型)WHO I型型多卵泡多卵泡 无法解释的亚生育状态无法解释的亚生育状态 IUI IVF诱发排卵控制性卵巢刺激Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University抗雌激素药物（抗雌激素药物（Antioestrogenic DrugAntioestrogenic Drug）地位：地位：一线一线 特点：特点：简单，便宜简单，便宜 作用机理：作用机理：与下丘脑雌激素受体结合，阻断雌激素的负反馈，增强与下丘脑雌激素受体结合，阻断雌激素的负反馈，增强GnRHGnRH分泌，分泌，使垂体使垂体FSHFSH分泌增加分泌增加 Current Obstetrics&Gynaecology(2006)16,273280Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University CC是抗雌激素（E）类药物，主要用于下丘脑-垂体水平竞争E受体，降低E水平，阻断内生E的负反馈作用，诱发下丘脑产生GnRH，刺激垂体分泌FSH、LH，以促进多个卵泡的发育。克罗米芬（克罗米芬（CC）Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University常规用法 自然月经或人工诱发月经周期第自然月经或人工诱发月经周期第5天开始，最初用天开始，最初用50mg，每日一次，共，每日一次，共5天，停药后隔日一次天，停药后隔日一次B超监超监测，待卵泡直径测，待卵泡直径18mm时给予时给予HCG使卵泡最后成熟使卵泡最后成熟并排卵，指导同房或人工授精并排卵，指导同房或人工授精。建议在最后一次服药后5天开始性生活,隔天一次,共8天.Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 80%排卵发生在停药后排卵发生在停药后5-10天天 10-15%在停药后在停药后11-15天排卵天排卵 排卵率排卵率 80%妊娠率妊娠率 30-40%Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityWHO II类患者用CC诱导排卵的累积排卵率和活产率369120255075100启动枸橼酸克罗米芬后的时间(月)累积百分比累积百分比首次活产(n=98;38%)首次排卵(n=194;75%)ntotal=259Imani et al.Fertil Steril 2002;77:917Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University用CC诱发排卵失败的原因 未发生排卵发生未发生排卵发生LUFsLUFs有卵泡生长，但不排卵，发生率高达31%，而自然周期仅为10%出现出现CCCC抵抗抵抗使用CC150mg5天无效时应怀疑 （LH T 肥胖合并胰岛素抵抗 双卵巢增大）抗雌激素作用抗雌激素作用 宫颈粘液宫颈粘液/内膜内膜治疗治疗6 6个月后个月后,妊娠率非常低妊娠率非常低,继续下去没有意义继续下去没有意义Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University卵泡监测 B超监测卵泡发育 卵泡14mm,2-3天监测一次，卵泡18mm,每天监测一次 尿LH监测 血清激素水平监测（LH、E2）Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University合并用药雌激素 克罗米酚抗雌激素作用，导致宫颈粘液和内膜发育的异常 戊酸雌二醇（补佳乐）1mg2mg/d 月经第10天开始，卵泡后期可增加剂量至4 6mg/d 不可用乙烯雌酚等合成雌激素，会引起幼女阴道透明细胞癌Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University合并用药 FSH或HMG 卵泡发育不好或停CC两天后未见优势卵泡 尿促性素（HMG FSH/LH=1:1）或FSH37.5-75IU/d，随时调整用药剂量（递增、递减、停顿）需要密切监测卵泡发育，防止过度刺激综合征的发生Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University合并用药 HCG 监测卵泡至最大卵泡直径为2.0-2.4cm HCG 5000-10000单位肌肉注射 如果1.4cm以上的卵泡超过4个则不注射HCG，以避免出现过度刺激综合症和多胎妊娠 肌注HCG 24-36 小时行IUI或指导同房 第16天如果未来月经，可查尿HCG了解是否怀孕Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 增加CC剂量及延长用药天数 治疗高胰岛素血症及胰岛素抵抗 应用地塞米松遏制高雄激素血症 应用GnRHa抑制内源性高LH血症 促性腺激素的应用 卵巢激光打孔代替楔切许多对策可用于许多对策可用于CCCC抵抗抵抗Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University病例：失败的CC治疗案例GnRH antagonists for treatment of polycystic ovarian syndrome，FERTILITY AND STERILITY，VOL.80,SUPPL.1,JULY 2003Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University问题：激素反应良好，但有没有排卵？从从E2 水平来看，患者反映较好：水平来看，患者反映较好：E2 水平从水平从52 pg/mL（D 2）105 pg/mL（D 8）215 pg/mL（D 10）但是，但是，D 10 出现了出现了LH峰，峰，LH 水平达到水平达到 58 ng/mL，P 升至升至 2.1ng/mL.从传统意义上来说，从传统意义上来说，会假定有排卵。但看看会假定有排卵。但看看B超，没有成熟卵泡产生（卵泡最大直径超，没有成熟卵泡产生（卵泡最大直径11mm），根本无法怀孕），根本无法怀孕示意图答案：没有GnRH antagonists for treatment of polycystic ovarian syndrome，FERTILITY AND STERILITY，VOL.80,SUPPL.1,JULY 2003Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University后续治疗:加用FSH及拮抗剂GnRH antagonists for treatment of polycystic ovarian syndrome，FERTILITY AND STERILITY，VOL.80,SUPPL.1,JULY 2003Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 不良反应与用量大有关系，最常见的是面潮红（10%），腹胀或酸痛（5.5%）,乳房不适(2%)，恶心、呕吐（2.2%）,视力障碍(1.5%),头痛(1.3%)。CC促排卵率达80%-90%，但妊娠率仅为40%，而且不改善卵母细胞质量，因此对月经周期规律或排卵正常的妇女并不能改善其妊娠率 Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 外周-卵巢内雄激素暂时性的增多,从而增加卵巢内卵泡对FSH 的敏感性。芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂-来曲唑来曲唑中枢E2TP450FSH Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 具体用法：具体用法：2.5 mg/d或5 mg/d(从月经周期的3-7 d)研究发现二者子宫内膜厚度无差异性,而5 mg/d剂量可获得更多优势卵泡,有更高的成功率。CC100 mg/d(d 5-9)CC100 mg/d(d 5-9)与与LE 7.5 mg/d(d 3-7)LE 7.5 mg/d(d 3-7)两者有相似妊娠率两者有相似妊娠率,但是但是CC CC 组流产率显著升高组流产率显著升高 Al-fozan H,Al-Khadouri M,Tan SL,et al.Fertil Steril,2004,82(6):1 561-3.Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University不良反应不良反应 多为轻度或中度，以恶心(2%-9%)、头疼(0%-7%)、骨痛(4%-10%)、潮热(0%-9%)和体重增加(2%-8%)为主要表现，其他少见的还有便秘、腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、胸痛、腹痛、疲倦、失眠、血栓形成阴道流血等。Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 该药有潜在的（动物）致畸作用，但是到目前为止，尚无 致人类胚胎及胎儿畸形的报道。在用这种药物之前，必须排除早孕。对子宫内膜的生长发育,性激素水平,胚胎着床期各种分子的表达，具体的治疗方案、剂量、作用效果以及妊娠后期的影响等仍需要进一步的探索Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 人促性腺激素（gonadotrophins，Gn）是诱发排卵的二线药物，即用于CC抵抗或失败，或LE失败的患者或与口服药物联合应用。对于WHO类排卵障碍患者，Gn为一线药物 OHSS发生却远高于口服诱发排卵药物 多胎发生率 明显升高人促性腺激素人促性腺激素Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University阈值和阈值窗阈值和阈值窗阈值阈值卵泡对FSH最低的剂量要求剂量达阈值以上10-30%可引起卵泡的正常发育代表了卵泡对FSH的敏感性阈值窗阈值窗FSH持续在阈值以上的时间阈值是决定卵泡是否对治疗发生反应的阈值是决定卵泡是否对治疗发生反应的FSHFSH水平或剂量，水平或剂量，阈值窗持续的时间决定了优势卵泡的数量阈值窗持续的时间决定了优势卵泡的数量Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 低剂量Gn 37.5-50.0 IU/day起始 根据单卵泡发育递增剂量更为安全 单卵率70%妊娠率20%多胎妊娠和OHSS 需要密切监测卵巢反应 不超过六个周期CC-促性腺激素模式促排卵累计单胎活产率为72%Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University低剂量低剂量FSH递增方案递增方案 Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityReproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 低剂量FSH启动卵泡募集支持“FSH阈值”学说 剂量增长的大小是决定单卵发育非常重要的因素 25IU起始剂量对亚洲低BMI人群（BMI23kg/m）是可行的 50IU起始，25IU递增幅度较50IU的递增幅度单卵泡周期更高，周期取消率更低，继续妊娠率相似 8.3IU递增幅度效率高，CPR及继续妊娠率高Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University卵巢手术（卵巢手术（Laparoscopic ovarian diathermyLaparoscopic ovarian diathermy）地位：二线地位：二线 特点：特点：1 LOD 1 LOD 可促进单卵泡生长可促进单卵泡生长2 LOD2 LOD纠正由于纠正由于PCOSPCOS引起的内膜异常，比如引起的内膜异常，比如LHLH和雄激素的过度分泌和雄激素的过度分泌 3 3 减少减少PCOSPCOS流产的几率流产的几率Current Obstetrics&Gynaecology(2006)16,273280Human Reproduction Vol.18,No.8 pp.1626-1631,2003LOD的促排卵机制：的促排卵机制：破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体-卵巢轴卵巢轴使血清使血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会及睾酮水平下降，增加妊娠机会并可能降低流产的危险。并可能降低流产的危险。Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University注注 意意 事事 项项1 在大约在大约 50%患者中，疗效是短暂的患者中，疗效是短暂的2 LOD无效：无效：肥胖肥胖(BMI35 kg/m2)/高雄高雄(testosterone4.5 nmol/l or free androgen index15)/不孕时间长不孕时间长(3 years).3 LOD并发症：粘连，卵巢过度损伤，卵巢功能下降并发症：粘连，卵巢过度损伤，卵巢功能下降.Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityCurrent Obstetrics&Gynaecology(2006)16,273280胰岛素抵抗Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 地位：地位：二线二线 作用机理：作用机理：提高胰岛素敏感性，纠正高胰岛素及高雄状态提高胰岛素敏感性，纠正高胰岛素及高雄状态如果单用后如果单用后3月未排卵，加用月未排卵，加用CC或使用或使用FSH等治疗等治疗需监测胃肠道副反应及排卵需监测胃肠道副反应及排卵使用超过使用超过1年，监测肝肾功能年，监测肝肾功能 其对其对PCOS患者不孕症的确切疗效尚不明确，报道的是单用时患者不孕症的确切疗效尚不明确，报道的是单用时 3045%的妊娠率的妊娠率Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 三线治疗：辅助生殖 OI+AIH 克罗米芬克罗米芬 HCG IUI HMG +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 241 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24B超监测卵泡超监测卵泡Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityOI +AIH Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University IVF/ICSIReproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University PCOS促排风险：OHSS 张力性腹水 少尿 肝肾功能损伤 血液浓缩 血栓形成Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityReproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University 降低Gn剂量 选择GnRH拮抗剂方案促排 避免 hCG作为黄体支持药物 胰岛素增敏剂 体外成熟一级预防（一级预防（OHSS）Reproductive Medicine Research Center 中山六院生殖中心6th Affiliated Hospital of Sun Yat-sen UniversityAcknowledgement