第11节 坏死性小肠结肠炎[章节练习]

第11节 坏死性小肠结肠炎 坏死性小肠结肠炎(NEC)是新生儿期的一种严重威胁患儿生命的疾病，也是NICU最常见的胃肠道急症。临床上以腹胀、呕吐、腹泻、便血、严重者发生休克及多系统器官功能衰竭为主要临床表现，腹部X线检查以肠壁囊样积气为特征。近年来随着VLBW儿病死率的下降，NEC的发病率逐渐增多。据美国统计，活产儿NEC发病率为1%0-3%0，占NICU患儿的2%-5%；90%以上为早产儿，病死率为13. 1 /10万，占发病人数的20%-40% NEC的发病率和病死率随胎龄和体重增加而减少。临床流行病学资料显示，在一些早产儿出生率低的国家，NEC发病率很低，如日本仅为0. 27%。据不完全统计，目前国内本病的病死率为10%-50%。病因和病理生理 1964年Person首次报道NEC，但至今对其病因及发病机制仍未完全明了。目前一般认为是由多因素综合作用所致。其中涉及多个“I"，包括早产(immaturity) ,感染(infection)、摄食(ingestion)、缺血(ischemia) ,氧合不足(insufficient oxygenation) ,损伤(injury)、血管内置管(intravascular catheter)和免疫因素(immunological factor)。所有因素都是通过影响肠猫膜血液供应、勃膜局部缺血，致使肠道蠕动减弱，食物在肠腔内积聚，影响肠道功能并导致细菌繁殖，但哪个因素起主要作用，有不同的意见。 1.早产由于肠道功能不成熟、血供调节能力差、胃酸低，肠蠕动弱，食物易滞留及发酵，致病菌易繁殖，而肠道对各种分子和细菌的通透性高;肠道内SIgA低下，也利于细菌侵人肠壁繁殖。多数国内外学者认为NEC的主要病因是早产及早产儿的一系列并发症，如窒息、肺透明膜病(HMD)、动脉导管未闭(PDA)、呼吸衰竭等，感染和喂养不当参与了NEC的发生。超过20%的NEC病例中早产为其单一的致病因素。应用体外培养技术和免疫组化技术研究发现，未成熟的人类肠道细胞与成熟的人类肠道细胞相比，在细菌脂多糖、白细胞介素一1(IL-1)的刺激下，前者产生更多的IL-8,IL-8的mRNA表达比足月儿的肠道细胞的表达旺盛，说明未成熟的人类肠道在炎症因子刺激下较成熟的人类肠道更易产生炎症反应，这些研究结果可以在病理生理方面解释为何早产儿较足月儿易发生NEC。早产儿一氧化氮(NO)生成减少，也是易发生NEC的原因。国内报道88. 6%的NEC早产儿病例合并RDS、休克、败血症。另外，通过回顾性分析发现在NICU住院的合并NEC的早产儿与对照组比较，呼吸暂停、增加奶量过快和合并感染是早产儿发生NEC的三个最危险因素。 2.感染及其炎症反应有不少研究认为感染和肠壁炎症是NEC的最主要病因。有研究观察到在NEC发病前，正常菌群已发生质量改变，包括菌种数目减少和致病性菌群出现。常见肠道致病菌有克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、艰难梭菌和表皮葡萄球菌等。炎症介质如内毒素、前列腺素、白三烯、多种白细胞介素、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)等参与了NEC的发病过程，给动物注射PAF后会导致体循环低血压、毛细血管液外漏、血管内溶血、肠坏死等。现一般认为以感染为诱因的NEC多在晚期发生。已有在NICU流行NEC的报道，常伴有肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、艰难梭菌、凝固酶阴性葡萄球菌和轮状病毒肠道感染的流行，同时伴有病房拥挤的情况。 3.缺氧缺血出生时低Apgar评分、脐血管置管、红细胞增多症和主动脉血流减少的患儿NEC发病率增加，说明肠壁缺氧缺血和再灌注损伤可能是NEC发病的高危因素。新生儿缺氧、窒息时引起机体的保护性反射(即潜水反射)，体内血液重新分布，为了保证脑、心等重要器官的血供，胃肠道血供急剧下降，肠壁因此受损。动物实验证明，小猪窒息1小时后出现严重低血压和心率减慢，肠系膜动脉及腹主动脉血流速度明显减慢。缺氧还导致氧自由基释放和局部组织NO合成增加。然而，NEC时胃肠血管的收缩和黏膜损伤不一定都是缺血缺氧的结果。最近研究提示机体的保护性反射为暂时性反射，在缺氧后1-2分钟即可调节逆转，以恢复胃肠道氧合状态。通过病例对照研究也未能证实NEC患儿的缺氧缺血状况比对照组严重。但是，早产儿由于血流动力学调节能力差，使其易在缺氧后再灌注阶段引发次黄嚎吟酶连锁反应，产生和释放大量氧自由基，引起器官损伤。 4.喂养不当90 % NEC患儿于肠道喂养后发病，往往见于一些常见新生儿疾病(如RDS, PDA)的恢复期或已适应肠道喂养阶段。应用配方奶者远远多于母乳喂养者。不合理喂养如配方奶渗透浓度高(> 400mmo1/I,) ,增量快>20m1/(kg·d)，可使新生儿肠勃膜受损，被认为是NEC发生的重要原因。另外，新生儿各种消化酶活性较低，喂养量增加过多、过快，可导致蛋白和乳糖消化吸收不全，食物及其不完全消化产物积滞于肠道内，有利于细菌生长。口服茶碱类、小苏打、钙剂、维生素和非甾体类消炎药如吲哚美辛、布洛芬等均可增加食物的渗透负荷，成为NEC的易感因素。5.其他足月儿发生NEC的高危因素有羊膜早破、绒毛膜羊膜炎、孕母产前子痈、妊娠糖尿病、先天性心脏病(大血管转位、左心发育不良、PDA)、围产窒息、低血糖、红细胞增多症、呼吸衰竭、换血治疗等。 综上所述，目前认为NEC的发病机制为在肠豁膜的屏障功能不良或被破坏和肠腔内存在食物残渣情况下，细菌在肠腔和肠壁繁殖并产生大量炎症介质，最终引起肠壁损伤甚至坏死、穿孔和全身性炎症反应(SIRS)甚至休克、多器官衰竭。 NEC常累及回肠末端和近端结肠，但胃肠道的任何部位甚至整个肠道都可受累。主要损伤包括黏膜和黏膜下层糜烂、坏死、炎症和细菌侵入。严重者可发生肠壁全层坏死和穿孔。病理检查受累节段肠道表现有斑片状病灶。【临床表现】 发病日龄与出生体重和胎龄相关，胎龄越不成熟，起病越晚。足月儿发病日龄为生后3 -4天，而胎龄<28周者发病日龄为生后3-4周。NEC的临床表现轻重差异很大，既可表现为全身非特异性败血症症状，也可表现为典型胃肠道症状如腹胀、呕吐、腹泻或便血三联征。腹胀一般最早出现且持续存在，一般先出现胃醋留，最后全腹膨胀，肠鸣音减弱;呕吐先为奶液、逐渐可出现胆汁样或咖啡样物;腹泻或血便出现较晚，血便可为黑便或鲜血。其他可有呼吸暂停、心动过缓、嗜睡、休克等感染中毒症状。目前临床多采用修正Bell-NEC分级标准，见表10-11一1。表10-11-1新生儿NEG修正Bel I分期标准摘自:Walsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am, 1986, 33179-201I期表示亚临床或轻症NEC，但也可能为喂养不耐受或其他良性胃肠道疾病表现。病变很少进展，约持续72小时。期NEC可确诊。期NEC病情危重，病死率极高。表现为生命体征不稳定(SIRS、低血压、心动过速或过缓、呼吸暂停、低体温)，代谢性酸中毒、DIC、中性粒细胞减少、毛细血管渗出和多器官功能不全(MODS) 病情突然恶化往往提示胃肠道穿孔，通过腹部X线检查若发现气腹征可确诊。若出现高度腹胀、腹壁红肿或极度腹壁压痛，常提示腹膜炎。 按照出现频率，NEC常见的胃肠道症状依次为腹胀、胃醋留、呕吐、腹部压痛、大便潜血或肉眼血便、腹泻。 足月儿和早产儿的临床表现相似，足月儿发病稍早，病程进展快，全身症状少，出现肠穿孔、肠壁坏死和典型X线征象的比率少，病死率也低于早产儿(分别为5%和12%)。不同出生体重的早产儿发生NEC的临床表现和预后见表10-11-2 【诊断】有学者认为，下列4项特征具备2项可考虑临床诊断:腹胀;便血;嗜睡、呼吸暂停，肌张力低下;肠壁积气。若无NEC放射影像学及组织学证据，则视为可疑。摘自:Martin fZJ, Fanaroff AA, Walsh MC. Fanaroff andMartin's neonatal-perinatal medicine:disease of the fetus and infant. 8th ed. Philadelphia;Elsevier Mosby,2006;1407.X线检查为诊断NBC的确诊依据，如一次腹部平片无阳性发现时，应随访多次摄片，在发病开始48-72小时期间每隔6 - 8小时复查1次。非特异性表现包括肠管扩张、肠壁增厚和腹腔积液。具有确诊意义的表现(图10-11-1)肠壁间积气，仅见于85%的患儿。典型表现为肠壁间有条索样积气，呈离散状位于小肠浆膜下部分或沿整个小肠和结肠分布。黏膜下“气泡征”，类似于胎粪储留于结肠的征象，其特异性不如肠壁间积气有意义。门静脉积气为疾病严重的征象，病死率达70%。表现为自肝门询肝内呈树枝样延伸，特异性改变多于4小时内消失。气腹征，提示肠坏死穿孔。采取左侧卧位摄片，易于发现，在前腹壁与肠曲间出现小三角形透光区。 2.血常规示白细胞异常升高或降低，粒细胞总数、淋巴细胞和血小板减少，而幼稚粒细胞及幼稚粒细胞/粒细胞总数比例升高，C反应蛋白持续升高等，是反映病情严重程度和进展的重要指标;如伴有难以纠正的酸中毒和严重的电解质紊乱，提示存在败血症和肠坏死，即使缺乏肠穿孔的X线表现，也提示有外科手术指征。血培养阳性者仅占1/30 3.血浆特异性指标近年来国外有报道血浆中肠脂酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, I-FAHP)和肝脂酸结合蛋白(liver fatty acid binding protein, L-FABP)作为NEC发生及其严重程度的早期判断指标，早期I-FABP明显升高者，提示NEC程度较重，而L-FABP为更敏感的早期诊断指标。 4.日超检查双脉冲多普勒超声检查腹腔干(coeli-ac axis,CA)和肠系膜上动脉(superior mesenteric artery,SMA)血流速度及其比值可作为NEC的预测指标。在NEC高危组， SMA血流速度降低，CA/SMA的流速比值升高。【鉴别诊断】 1.新生儿其他胃肠道疾病很少出现肠壁积气征，但可见于各种急性或慢性腹泻病，这在营养不良婴儿中尤其常见。此外，心导管或胃肠道手术后、先天性巨结肠、中性粒细胞减少症、肠系膜静脉血栓、先天性恶性肿瘤患儿也可能出现肠壁积气征。 2.肠扭转常见于足月儿，且多发生于生后较晚期，可伴各种畸形，剧烈呕吐胆汁，x线检查可发现近端十二指肠梗阻征象，中段肠扭转很少有肠壁积气征（1%-2%),以上特点可与NEC鉴别。若怀疑肠扭转，可用水溶性造影剂行上消化道造影或X线检查以除外十二指肠位置异常。腹部超声对诊断肠扭转也有一定帮助。 3. NEC是造成早产儿气腹症的最常见病因，但必须与间质性肺气肿、气胸、纵隔积气造成的胸腔向腹腔漏气鉴别，后者常见于接受机械通气治疗的患儿。若无法鉴别，应做穿刺或上消化道造影除外肠穿孔。气腹症也可由特发性肠穿孔引起，或见于地塞米松、叫噪美辛治疗的患儿。特发性肠穿孔常发生于早产儿，穿孔部位局限，很少有类似NEC的严重临床表现，但应行腹腔引流和穿孔修补，预后良好。【预防】1.针对病因预防如防止感染、早产、缺氧等。NEC一旦发生，则进展迅速，早期诊断，早期治疗，积极有效地控制疾病恶化，可降低病死率。 2.合理喂养对VIBW儿首选母乳，母乳含有多种免疫保护因子如免疫球蛋白、溶菌酶、乳铁蛋白、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及PAF乙酚水解酶等，对早产儿不成熟的胃肠道能增加免疫防御能力。尽管以往文献认为VLBW儿生后最初7 -10天给予小量胃肠道喂养并不增加NEC的危险性，但最近研究发现，在生后最初10天，一组给予喂奶20m1/ ( kg·d)开始，以20m1/(kg·d)的速度增加，直至140m1/(kg ·d)，另一组给予喂奶20m1/(kg·d)，生后最初10天不增加奶量，结果发现奶量增加组NEC发生率为10%，而对照组只有100,故加奶量不宜过快。对于有合并NEC危险因素的VLBW儿在生后最初10天内保持奶量20m1/(kg.d)以下，可刺激胃肠激素的早期分泌，营养肠钻膜，改善胃肠对喂养的耐受性，促进胃肠道动力的成熟，有利于预防NEC. 3.药物预防动物实验发现幼鼠缺氧后，使用人类重组白细胞介素一10(rhIL- 10)75ug/(kg . d)，皮下注射，连用3天，可减轻缺氧及再灌注所致的肠壁损害，治疗组的组织学损害明显比对照组轻。纠正镁、铜等微量元素缺乏可激发机体抗氧化防御机制，预防和减轻NEC病情;对有NEC危险因素的新生儿，预防性应用精氨酸有利于NC>合成。谷氨酞胺是胃肠道豁膜细胞增殖的必需物质，巨能提高肠勃膜细胞对生长因子刺激的敏感性，可预防NEC的发生。长链多不饱和脂肪酸(polyunsaturat-ed long-chain fatty acid, PUFA)可减少PAF合成酶生成，弱化PAF受体在肠道上的表达，降低血中内毒素水平，调节肠道的炎症反应，降低NEC发病率和死亡率。其他可直接促进胃肠道成熟的生长因子和激素如表皮生长因子、IGF-1及甲状腺素，均为未来NEC防治研究提供了广阔的思路。【治疗】 一旦疑诊为NEC，应先禁食，行胃肠减压。治疗原则是使肠道休息，预防进一步损伤，纠正水、电解质和酸碱紊乱和减少全身炎症反应，绝大多数患儿的病情可以得到控制。病程如果从I期进展为且期，治疗手段、疗程、治疗方案的复杂程度也将相应增加。见表10-11-3 1.内科治疗 (1)常规治疗I期NEC患儿往往需要绝对禁食72小时，并给予胃肠减压和静脉抗生素治疗，选择针对肠道细菌者，目前推荐氨节西林与三代头饱菌素合用，若病程进展至期或期，推荐加用克林霉素或甲硝哇，以覆盖厌氧菌。期NEC患儿最初治疗与I期患儿基本相同。若生命体征稳定，胃肠道临床表现迅速改善，治疗(绝对禁食、胃肠减压、抗生素治疗)可持续7-10天，若生命体征不稳定，有酸中毒或腹膜炎体征至少需治疗14天。 期NEC患儿病情危重，具有很高的病死率，极易发生小肠结肠坏死和胃肠道穿孔。全层肠坏死是NEC最具致死性的一种类型，表现为从十二指肠到直肠的不可逆性肠坏死。期NEC抗生素治疗与前两期相同，同样也需胃肠减压。应连续进行腹部X线检查(左侧或右侧腹部卧位片，每6 -8小时1次)，观察有无气腹征以及时发现肠穿孔。此外还应连续监测血气、凝血功能、血电解质、尿素氮、肌醉，及时发现病情变化。 (2)治疗多器官功能不全:伴SIRS的NEC，关键在于纠正MODS。这需要密切监测心、肺和血流功能，以避免重要脏器供血不足，保证肠道供血，阻止小肠、结肠坏死。通过液体复苏和血管活性药的使用改善脏器灌注。复苏液体包括晶体液(生理盐水)或胶体液(白蛋白)。已证实发生DIC且出血明显，新鲜冻干血浆和血小板能在改善血容量的同时治疗凝血障碍。所有发生NEC和SIRS的患儿都可有外周水肿，必须密切监测患儿血容量，尤其要注意心率、血压、尿量和皮肤灌注情况，及一些可能发生的并发症如肺部锣音、高碳酸血症和低氧血症。后两项血气指标异常提示可能发生ARDS，属于非毛细血管漏出性肺水肿。 (3)机械通气:所有心血管功能状态极不稳定及出现呼吸暂停、高碳酸血症(PaCC >50mmHg)或低氧血症的患儿，都需气管插管和机械通气。持续正压通气有益于纠正上述原因引起的低氧血症。若经积极补液后，患儿的严重低血压、低灌注状态仍然持续，必须应用血管活性药以解除由SIRS引起的心功能不全。超声心动图检查示心脏射血分数明显降低，左室舒张末容积增加。可单独使用或合用多巴胺或多巴酚丁胺，以5ug/( kg . min)的速度开始，如有必要可用至20ug/<kg.min)。如不能取得明显疗效，选用肾上腺素有可能改善心脏功能。禁用肾上腺皮质激素。2.外科治疗 (1)适应证:约20 %-40%病例需要外科治疗，应尽早请外科会诊。气腹症是外科治疗的绝对适应证;内科保守治疗无效(通常为24 -48小时)，伴少尿、低血压、难以纠正的代谢性酸中毒、腹部X线检查发现肠拌僵直固定、门静脉积气者为相对适应证。高度怀疑肠穿孔，但腹部X线检查未发现气腹者，若腹腔引流物为黄褐色浑浊液体，内含中性粒细胞，并培养出多种微生物，也是外科手术探查指征。可用18或20号远端带侧孔的导管针进行穿刺，导管置于左下腹前腋中线或脐下中部。若不能确诊 NEC，但肠扭转不能除外，也是手术探查指征。尚未达成统一意见的外科指征有门静脉积气、右下腹包块和前腹壁红肿等。 (2)外科治疗方法:依患儿病变肠道坏死程度和范围及患儿临床状况而异。急性剖腹探查大多采用上腹部横切口，应尽量只切除完全坏死的肠管，避免过多切除周围组织，至少保留小肠25-40cm，否则将导致短肠综合征(手术病例发生率10%一15%)。若外科医师无法区分完全坏死的肠管和尚有微弱血供的肠管，或出现全层肠坏死表现(手术病例发生率10%一15%)，于24-48小时内行2次手术观察，有助于判断真正的坏死范围。多数术者会选择切除坏死肠管后行肠造痰术，联合式Mikulicz造凄术或双腔造痰术有利于观察肠道功能状况，并为早期(体重2500g时)行再次吻合术创造条件。若患儿病变局限，未累及远端肠管，或仅出现透壁性肠穿孔，不伴SIRS表现，可于初次手术时进行肠吻合。(3)腹腔引流:近来有报道对VLBW儿NEC合并穿孔、不能耐受手术者，可先作腹腔引流。如果患儿病情在24一72小时未改善，再行剖腹探查。在局部麻醉下行腹腔穿刺和引流(灌洗或不灌洗均可)，引流管通常置于右下腹，进行腹腔减压。 3.营养支持关于恢复喂养时间，各家经验不一。临床上除穿孔病例外，大部分病例不需禁食3周，根据临床胃肠功能恢复情况及结合吸收试验，个体化地确定恢复胃肠道喂养时间。 为改善氮平衡，促进生长，在患儿生理状况稳定后即开始胃肠外营养。尤其肠切除术后患儿，往往需要长期的全胃肠外营养支持(TPN)。长期胃肠外营养支持对短肠综合征患儿的生长至关重要，此类患儿可间断采用TPN治疗。适当的TPN可促进病变愈合和组织修复，但应避免发生TPN相关并发症，如败血症、胆汁淤积和肝功损害等。经肠道少量摄人营养素可促进勃膜生长和肠道正常菌群建立，刺激胃肠道激素分泌，促进肠道生长并改善其适应能力，增加胆汁排泌。【预后】NEC I期和期患儿的长期预后良好。经内科保守治疗即治愈者存活率达805，经手术治疗者存活率约50%，其中25%有胃肠道的长期后遗症。 1.胃酸分泌过多接受大范围肠切除的患儿可刺激胃泌素分泌，高胃泌素血症和由其引起的胃酸分泌过多，诱发消化性溃疡。H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂能减少胃酸分泌，可用于治疗胃酸分泌过多。 2.短肠综合征正常足月儿小肠约200 - 300cm由于手术缩短了肠管，造成营养不良和水、电解质吸收障碍。因回盲瓣被切除，使结肠内细菌反流进人远端回肠并定植，容易引发败血症。目前的观点为足月儿回盲瓣完整时保留肠管25cm、回盲瓣切除后需保留肠管42cm;早产儿分别为22cm和30cm，能够维持正常存活质量，患儿最终能耐受肠道喂养，需要6 -18个月的中心静脉营养治疗。一般来说，短肠综合征为功能性，患者可出现维生素A,D.E.K,B12和微量元素如锌、镁缺乏。 3.肠管狭窄发生率约10%-'35%，一般好发于左侧结肠部位。通常在病后2- 3周再次出现肠梗阻表现(呕吐、腹胀、顽固性便秘，持续或反复发生直肠出血、肠穿孔，或反复发生败血症。无症状的部分性肠狭窄往往可自愈。对引起完全性肠梗阻的肠道狭窄，可行肠切除及吻合;而对仅造成部分梗阻的肠道狭窄，可行狭窄段成形术治疗。 4.其他5%的患儿可发生NEC复发，常出现在初次发病后1个月左右。原因不明，绝大多数病例经保守治疗即可痊愈。 早产儿NEC存活者可伴有脑室内出血、低氧血症、休克和败血症。严重者可出现神经发育障碍，需定期随访智力筛查。 （童笑梅) 参考文献 1.赵建刚，初桂兰.新生儿坏死性小肠结肠炎的诊断及预防进展.实用儿科临床杂志，2004,19:699-701 2.何乃殷.新生儿坏死性小肠结肠炎.实用儿科临床杂志，2002,17:10-13. 3董梅.新生儿坏死性小肠结肠炎诊治进展.小儿急救医学.2003,10:343-345. 4. 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