中试放大研究与生产工艺规程制定

第一章第一章 化学药物合成路线的设计方法化学药物合成路线的设计方法第一节第一节 中试放大研究中试放大研究11.1.1 11.1.1 中试放大的重要性和方法中试放大的重要性和方法v 中试是进一步研究在一定规模的工业化装置中各步反应条件的中试是进一步研究在一定规模的工业化装置中各步反应条件的变化规律，以验证实验室进行的工艺路线的可行性，并解决实变化规律，以验证实验室进行的工艺路线的可行性，并解决实验室中所不能解决或尚未发现的问题。验室中所不能解决或尚未发现的问题。v 中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的中试放大的目的：验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。v 中试研究上节省经费很可能是不正确的、不完全的，或错误中试研究上节省经费很可能是不正确的、不完全的，或错误低放大研究会造成工业装置的设计和操作错误。低放大研究会造成工业装置的设计和操作错误。v 中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。中试放大的方法：经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。经验放大法经验放大法主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。工研究中的主要方法。相似放大法相似放大法主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）有一定局限性。（非线性）数学模拟放大法数学模拟放大法应用计算机技术的放大法，它是今后发展应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）的主要方向。（数字工厂）第一节第一节 中试放大研究中试放大研究v 放大率是指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设放大率是指工业设备的设计大小与采集数据用的最大实验设备大小之间的关系。备大小之间的关系。v 一般反应物为气体的化工过程从实验室设备到中试工厂，放一般反应物为气体的化工过程从实验室设备到中试工厂，放大率为大率为500-1000500-1000，从中试工厂到工业生产，放大率常为，从中试工厂到工业生产，放大率常为200-200-500.500.v 液固态反应的放大率可适当降低。液固态反应的放大率可适当降低。第一节第一节 中试放大研究中试放大研究10.1.2 中试放大研究的任务和主要内容中试放大研究的任务和主要内容10.1.2.1 中试放大研究的任务中试放大研究的任务p 生产工艺路线和单元操作方法的最终确定生产工艺路线和单元操作方法的最终确定 一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。验室工艺路线，修正其工艺过程。如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的如：硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。第一节第一节 中试放大研究中试放大研究p 设备材质与型号的选择设备材质与型号的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水如：含水1 1以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5 5以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。第一节第一节 中试放大研究中试放大研究p 搅拌器型式与搅拌速度的考查 药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。第一节第一节 中试放大研究中试放大研究p 反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究 实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯：氯乙醛缩二甲醇20甲醇钠，140，10105Pa ClCH2CH(OCH3)2CH3ONa,CH3OHCH3OCH2CH(OCH3)2第一节第一节 中试放大研究中试放大研究p 工艺流程与操作方法的确定工艺流程与操作方法的确定 在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。+CH3OSO3Na+H2O第一节第一节 中试放大研究中试放大研究p 原辅材料和中间体的质量控制原辅材料和中间体的质量控制l 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。l 原辅材料、中间体质量标准的制定。如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：3CH3CNNaNH2NNCH3CH3H2NCH3COONH4-H2OCH3CONH2-H2OCH3CN第一节第一节 中试放大研究中试放大研究p 物料衡算p 安全生产和“三废”防治措施的研究p 原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定p 消耗定额（单耗），原材料成本、操作工时与生产周期的确定10.1.2.2 中试放大的工作步骤10.1.3 中试放大的装置和中试车间10.1.4中试放大的安全问题第一节第一节 中试放大研究中试放大研究10.2.1 物料衡算的理论基础 物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量流出反应器的物料量反应器中的转化量反应器中的积累量 第二节第二节 物料衡算物料衡算10.2.2 确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间 通常采用的物料衡算的基准有：以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。第二节第二节 物料衡算物料衡算 每年设备操作时间：车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下的36天作为车间检修时间。工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算。连续操作设备按每年80007000h为设计计算的基础。第二节第二节 物料衡算物料衡算10.2.3 物料衡算的步骤 （1）画出流程示意图和衡算范围 （2）画出衡算范围 （3）确定衡算对象及衡算基准 （4）写出物料衡算方程 第二节第二节 物料衡算物料衡算10.2.4 中试放大物料计算的步骤（1）收集有关计算数据 反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率，阶段产率，转化率。转化率 对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。%100AA组分的量投入反应组分的量反应消耗AX第二节第二节 物料衡算物料衡算 收率（产率）某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。%100理论产量按某一主要原料计算的产物实际得量Y%100原料投入量量产物收得量折算成原料Y第二节第二节 物料衡算物料衡算 选择性 各种主、副产物中，主产物所占分率。%100反应掉原料量料量主产物生成量折算成原第二节第二节 物料衡算物料衡算例：甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸（1)25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求转化率、选择性和收率。OHOHOHCOOHCOOHOMeOMeMeO3(CH3)2SO4NaOH23CH3OSO2OH+188212%2.89%1000.250.20.25X%1.83%1001882120.250.24Y%1.93%1000.20.252121880.24第二节第二节 物料衡算物料衡算 车间总收率 车间总收率为各个工序收率的乘积。第二节第二节 物料衡算物料衡算 列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。选择物料计算的基准。进行物料衡算 列出物料平衡表 输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）第二节第二节 物料衡算物料衡算v 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%95%，混酸中混酸中(HNO(HNO3 332%32%、H H2 2SOSO4 456%56%、H H2 2O12%)O12%)，HNOHNO3 3过剩率（过剩率（HNOHNO3 3过剩量与理论消耗量之比）为过剩量与理论消耗量之比）为0.0520.052，乙苯的转化率，乙苯的转化率99%99%，转化为对、邻、间位分别为转化为对、邻、间位分别为52%52%、43%43%和和4%4%，若年产，若年产300300吨吨对硝基乙苯，年工作日对硝基乙苯，年工作日300300天，试以一天为基准作硝化反天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。应的物料衡算。第二节第二节 物料衡算物料衡算v 解解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为：v 300 1000/300=1000kgv（2）每天需投料乙苯：v （纯乙苯）v v x=1351/0.95=1422kg（工业品）kgx135152.017.151100017.106第二节第二节 物料衡算物料衡算v 每天副产邻、间位硝基乙苯：（间位）（邻位）kgxkgx9.7604.017.10617.15113512.82743.017.10617.151135121第二节第二节 物料衡算物料衡算v 每天需投料的混酸：kgy4.263632.017.106)052.01(135102.63第二节第二节 物料衡算物料衡算v(5)反应消耗乙苯：13510.99=1337.5kgv 剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kgv（6）反应消耗HNO3：v 剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kgv（7）反应生成的H2O：kgy9.79399.017.10602.6313511kgy22799.017.10602.1813512第二节第二节 物料衡算物料衡算v 最后将物料衡算列成表格：第二节第二节 物料衡算物料衡算第二节第二节 物料衡算物料衡算