人工肝支持系统ALSS.ppt

,人工肝支持系统（ALSS) Artificial liver support system,山东省千佛山医院 杨宏丽,肝衰竭的定义,肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征。,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,我国肝衰竭诊疗指南指出：,肝衰竭的分类,中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南. 中华传染病杂志.2006，24：422,肝衰竭的病因,肝衰竭毒素,肝衰竭时体内蓄积毒素主要有两类 致肝昏迷和脑水肿物质：如胆红素、胆汁酸氨、酚、硫醇、芳香族氨基酸、短链脂肪酸、 氨基丁酸、具有神经毒中分子等 引起全身系统性损害的毒性物质：如内毒 素、细胞因子（TNF、IL）、自由基等,二次打击学说,病毒、药物、酒精、免疫等,肝细胞变性、坏死,肝细胞进一步坏死，并呈瀑布效应,各种毒性物质聚集或进入肝脏,各种因素引起细胞炎症、坏死，胞内物质暴露于免疫因子； 免疫反应异常：抗原抗体复合物机体超敏反应，导致肝细胞大片坏死；,初次损伤,肝内物质作为抗原激活机体免疫反应； 枯否氏细胞解毒功能低下，不能有效清除来自肠道的内毒素，肠源性内毒素血症引起细胞大片坏死； 肝脏解毒能力下降，胆红素胆汁酸等造成肝细胞凋亡；,二次损伤,内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade),内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克,内科治疗,病因治疗：去除原因、抗病毒 控制炎症发展 修复肝细胞膜 改善肝细胞代谢 促进肝细胞再生 防治并发症 支持治疗,见效缓慢、作用有限； 无法有效调节水、酸碱电解质平衡； 重要脏器的替代和维持作用不足，不能在短时间内解决肝细胞功能代偿问题； 因而病死率极高，其救治是临床上亟待解决的问题。,内科治疗不足,人工肝支持系统（ALSS),又称体外肝脏支持装置，ELAD（Extracorporeal liver assist device）：借助体外机械、化学或生物性装置，暂时部分替代肝脏功能，协助治疗肝脏功能不全或相关疾病的方法,近代人工肝分型,1994, Uchino,非生物型人工肝,血液透析 (hemodialysis) 血液滤过 (hemofiltration) 血液灌流 (hemoperfusion) 血浆置换 (plasma exchange),102 103 104 105 106,血 液 滤 过,血 液 灌 流,血 浆 分 离,血 液 透 析,清 除 方 法,血液净化清除物质分子量范围,膜孔径0.040.05 , MW1 500D,膜孔径0.10 , MW5 000D,膜孔径0.2006.0 , MW3 000 000D,血液透析 hemodialysis,Blood,Dialysate,Diffusion,SMW-S,MMW-S,PB-S,溶质依浓度梯度通过半透膜向透析液弥散,小分子物质 氨 (NH3) -氨基丁酸 (GABA) 鱆胺 (Octopamine),HD 的管路连接,动脉血路,静脉血路,透析液,超滤废液,早期血液透析,50年代, “氨中毒”占主导地位 NH3 是可透析的小分子物质 58 年, Kiley HD 治疗肝昏迷 血氨降低, 意识恢复 最终存活率不优于传统疗法 74 年结论 HD 去除血氨并不影响肝昏迷的病程 HD 不能治疗肝衰竭,HD 治疗的缺陷,清除毒素效力有限 不良反应 低血压 消化道出血 失衡综合征 - 渗透性脑水肿 超滤 - 再充盈失衡 现不作为一种人工肝模式单独使用,血液滤过 hemofiltration,中分子物质 诱发肝昏迷 MMS 芳香族氨基酸 其他相关化合物,溶质依流体静压经膜对流被清除,血液灌流 hemoperfusion, HP,活性炭吸附 中性树脂吸附 离子树脂吸附,Blood or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Y,Sorbent,活性炭灌流,活性炭无条件吸附中分子物质 吸附神经毒素 - 肝性脑病,早期血液灌流,早期应用 HP 治疗肝衰竭受到限制 严重血液学反应 炭粒脱落造成肺栓塞 72 年, 华裔学者 TMS Chang 包膜活性炭灌流成功治疗肝昏迷 去除分子量 5 000 Dalton 物质 去除蛋白结合物质,我国血液灌流情况,80 年代初曾开展 疗效不确切 不良反应多 95 年, 浙医大一医院李兰娟教授 血液灌流+血液透析/血液滤过 3 例重症肝炎 1 例存活,活性炭血液灌流的缺陷,生物相容性差 激活胺类血管活性物质 血小板吸附破坏 白细胞计数下降 不良反应 低血压 出血, 凝血, 溶血 发热, 继发感染,Blood or Plasma,SMW-S,MMW-S,PB-S,Sorbent,离子树脂灌流,离子树脂具有特异性吸附作用 吸附胆红素 - 高胆红素血症,血液灌流的缺陷,吸附性能双向减弱 血细胞成份/毒素成分 炭粒脱落造成肺栓塞 生物相容性差, 不良反应多 血小板吸附破坏, 出血倾向 白细胞计数下降,灌流技术的改进-血浆灌流,血浆分离后 避免血细胞成分与吸附剂接触 活性炭/中性树脂吸附 血浆置换后肝性脑病仍持续 药物中毒性肝炎 祛除炎症反应病因物质 离子交换树脂吸附 高胆红素血症,PP 的管路连接,动脉血路,静脉血路,超滤分离血浆,灌流吸附后血浆,DPMAS治疗示意图,双重血浆分子吸附系统(DPMAS) Double plasma molecule absorb system,DPMAS治疗模式,DPMAS耗材,DPMAS治疗模式,红细胞白细胞血小板,电解质 激素, 糖 蛋白质,血浆区,血细胞,置换液,废弃液,血浆置换 plasma exchange,含毒素血浆分离出弃掉, 补充正常血浆,Blood,Plasma,Convection,SMW-S,MMW-S,PB-S,血浆置换 plasma exchange,大分子物质 蛋白结合毒素 脂溶性 分布容积小 水溶性物质清除率低 分布容积广,根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质,PE 的管路连接,动脉血路,静脉血路,新鲜冰冻血浆,超滤分离出血浆,血浆置换的缺陷,经血传播疾病风险 血浆过敏反应, 过敏性休克 低血钙, 代谢性碱中毒 血浆来源困难/损失大量有用物质 蛋白质 凝血因子 促肝细胞生长因子, 调理素,现代人工肝的基本要求,全面清除肝衰竭蓄积的毒素 蛋白结合毒素 水溶性毒素, 防治脑水肿和肾衰 清除肝损伤/MODS的共同体液介质 内毒素, 细胞因子, 炎症介质 纠正血流动力学紊乱 清除NO 等血管活性物质 维持血管充盈压, 血浆渗透压稳定,分子吸附再循环系统(MARS) Molecular Adsorbent Recirculating System,专门为治疗肝衰竭设计的新型人工肝系统,细胞内外白蛋白结合物质的转运,超薄聚砜膜,50 000 Dalton,蛋白结合毒素的跨膜置换,水溶性毒素,非水溶性毒素,(游离),(蛋白结合),人体组织,弥散,毒素清除,滤过 (非选择性),血浆置换 (非选择性),透析,白蛋白透析,管理水溶性物质,管理蛋白结合类物质,MARS® 治疗,配体结合位点依赖分布,活性炭与负离子树脂吸附,治疗开始,治疗6 h,病例介绍,患者初××，女，42岁，因直肠癌术后、胃恶性淋巴瘤术后2月余入于2005年10月11日入住肿瘤科，行CF+FUDR+OXA方案化疗1周期。 既往：10年前，因产后输血致乙肝、丙肝。 住院过程中逐渐出现全身黄染、乏力、纳差、嗜睡，于2005年11月4日5pm由肿瘤科转入我科。,病例介绍,转入时查体：神志模糊，精神萎靡，反应迟钝，全身皮肤粘膜重度黄染，未见出血点，扑翼样震颤阳性，巩膜明显黄染。腹部平坦，腹部正中可见一长约25cm手术疤痕，下腹部可见一长约10cm手术疤痕，全腹压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝浊音界位于右锁骨中线第五肋间。移动性浊音阳性。肠鸣音3-4次/分。双下肢无水肿。,病例介绍,诊断为： 1.重症肝炎（慢肝急变，乙肝+丙肝+药物） 肝性脑病（期） 自发性细菌性腹膜炎 2.直肠腺癌（中度分化）术后 3.胃窦非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）。,病例介绍,患者转入我科后当日患者即陷入深昏迷，“HE四期”，先后给予MARS人工肝治疗六次，血浆置换及持续床边血液滤过九次，并给予积极保肝、退黄及促进肝细胞再生、抗感染等治疗，期间曾发生霉菌感染、呼碱等，患者昏迷（三期-四期）十一天后逐渐清醒，病情逐渐好转，住院60天好转出院。半年后，重执教鞭至今！,病例介绍,发热、黄疸、肝功异常一例,现病史,青年女性，妊娠28周，因“间断发热伴尿黄1月，加重伴皮肤巩膜黄染10天”入院。 1月前无明显诱因出现发热，最高体温38，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，尿黄，给予阿奇霉素静滴共6天，体温、咳嗽等较前好转。 2周后再次出现发热，咳嗽、咳痰同前，给予“青霉素、清开灵”治疗7天，静滴阿奇霉素2天后出现纳差、尿黄，伴皮肤巩膜黄染。 既往体健，否认肝炎病史，无饮酒史。,入院前化验（肝功）,入院前化验（血常规）,入院前检查,5月14日腹部+胸腔B超：1.轻度脂肪肝；2.胆囊炎 性改变；3.脾大；4.腹腔、双侧胸腔及心包腔 内未见明显积液。 5月14日骨髓穿刺：1.急性红系造血功能停滞；2. 血小板减少症。 5月14日网织红细胞0.08%，网织红细胞计数 2.5×109/L。 乙肝五项、甲肝、戊肝、丙肝均阴性。,入院查体,T 39.8, P 128/min, R: 30/min, BP 121/69mmHg 发育正常,营养中等,神志清楚，精神可，扑翼样震颤阴性。全身皮肤重度黄染，脐下可见片状瘀斑，无出血点。 全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗糙，未闻及干、湿性啰音。心率128次/分，节律规整，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。,入院查体,腹部膨隆，腹韧，腹部无压痛，无反跳痛。肝肋下2cm可触及，质韧，无触痛，脾肋下未触及，Murphys征阴性，肝、肾区无叩痛； 宫底脐上2cm，肠鸣音正常，5次/分。移动性浊音阴性。 双下肢轻度压陷性水肿。,白细胞计数 7.65×109/L，中性粒细胞% 0.711 ，红细胞计数 2.83×1012/L，血红蛋白 69.0 g/L，血小板计数 37×109/L。 谷丙转氨酶 385.9 U/L，谷草转氨酶 478.0 U/L，总胆红素 414.6 umol/L，直接胆红素 352.1 umol/L，白蛋白 27.9 g/L，球蛋白 10.2 g/L； 尿素 2.9 mmol/L，肌酐 40.2 umol/L； 甘油三酯 2.94 mmol/L，总胆固醇 4.01 mmol/L。 PT12.9 s，APTT38.90 s,化验检查,Imaging examinations,Imaging examinations,Imaging examinations,给予保肝、降酶、退黄、消炎治疗。 产科、血液科、麻醉科、小儿科多学科会诊，于当天22:48助娩出一新生儿，新生儿体重1100g。(28+5周妊娠) 第二天脱呼吸机，谷丙转氨酶 245.8 U/L，谷草转氨酶 276.3 U/L，总胆红素 513.7 umol/L，直接胆红素 325.4 umol/L，间接胆红素 188.3 umol/L，总蛋白 40.8 g/L，白蛋白 29.2 g/L。,Treatments,血细胞分析:白细胞计数 9.16×109/L，中性粒细胞% 0.780 ，红细胞计数 2.53×1012/L，血红蛋白 76.0 g/L，血小板计数 43×109/L; 网织红细胞百分率 0.0015 ，网织红细胞绝对计数 0.004×1012/L，未成熟RC% 0.00 %。 尿常规：尿蛋白 +1 ，尿胆原 +1 ，尿胆红素 +4 ，尿潜血 +3 ，红细胞 39 /ul PT15.4 s，PTA53.40 %，APTT 46.30 s. 血浆D-二聚体测定 6.66 mg/L。,术后第二天化验,1.亚急性肝衰竭 2.发热原因待查 肺部感染？ 内毒素血症？ 3.急性再生障碍性贫血观察 4.低钾血症 5.脾大 6.心律失常 完全性右束支传导阻滞,诊断,急性病毒性肝炎,多次化验乙肝、甲肝、戊肝、丙肝抗体均阴性； 多次血培养阴性，EB病毒DNA、CMV病毒DNA阴性； 肥大-外斐氏反应阴性；,妊娠期肝内胆汁淤积症（ ICP ）,妊娠中晚期特有的并发症，主要发生在妊娠晚期，少数发生在妊娠中期，诊断标准：妊娠中晚期出现皮肤瘙痒；血清胆汁酸11 mmol /L； 肝功或有轻中度异常； 部分出现轻中度黄疸； 胆红素水平或有轻中度升高。,HELLP综合征,以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，多发于产前，其发生机制可能为胎盘源性、自身免疫、凝血因子的基因突变及脂肪酸的氧化代谢缺陷等，主要表现为血管内溶血、肝酶升高及血小板减少；该患者网织红细胞不高，以直接胆红素升高为主。,溶血性黄疸,主要是红细胞本身存在内在缺陷，导致大量破坏，使血浆间接胆红素升高，超过肝脏代谢能力，产生黄疸，诊断的依据有粪胆元、及尿胆元增加，血清胆红素呈间接反应，血中网织红细胞增多，骨髓增生旺盛，血清铁含量增加等。,妊娠期急性脂肪肝（AFLP),起病急，多发于妊娠28-40周，可能与妊娠引起激素变化，使脂肪酸代谢障碍，致游离脂肪酸堆积在肝、肾等脏器而造成脏器损伤，临床表现为恶心、呕吐、乏力，黄疸进行性加重，常有高血压、蛋白尿、水肿，可出现凝血功能障碍及肾功能障碍,患者体力、饮食好，尿量正常； 仍持续高热，体温最高40； 降钙素原持续升高； PT16.7 s，PTA 49.70 %。 白细胞计数 5.64×109/L，中性粒细胞% 0.803 ，血红蛋白 62.0 g/L，血小板计数 51×109/L，,5月19日血浆置换治疗,5月21日DPMAS联合血浆置换治疗,5月24日DPMAS治疗,患者体温恢复正常 尿液颜色深黄色 布氏杆菌凝集实验阳性,Imaging examinations,Imaging examinations,感 谢！,Thanks for your time,