糖尿病患者低血糖的早期识别及其紧急救治.ppt

糖尿病患者低血糖的早期 识别及其紧急救治 Early recognition and emergency treatment for diabetic hypoglycemia patients 低血糖是一种急诊 , 预示葡萄糖不能满足 CNS需求 低血糖引起神志损害 , 是交通事故和创伤的危险因素 如果未得到及时治疗 , 则导致永久性神经损害和死亡 诊断需要血糖低于正常的证据 需要排出具有类似低血糖的症状而缺乏血糖水平正常 的临床证据 Whiples三联症为诊断低血糖的经典标准 低血糖 Jean-Marc Guettier, et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2006, 35: 753766. Whipple AO. J Int Chir 1938;3:23776. 低血糖的正常生理反应 人体大脑主要利用葡萄糖作为能源物质 正常情况下 , 大脑不能合成和储存葡萄糖 , 它对血浆葡 萄糖变化最敏感 , 最容易受到损害的器官 低血糖时 , 机体最主要的调节机理是内源性胰岛素分泌 停止而胰岛素拮抗激素 (胰高糖素和肾上腺素 )开始分泌 在低血糖发生过程中 , 胰岛素拮抗激素开始分泌、生理 性症状出现及认知功能发生改变之间存在阶梯关系 低血糖的病理生理 Zammitt NN, et al. Diabetes Care, 2005, 28 (12): 2948 2961. 低血糖是葡萄糖生成与利用的绝对或相对的失衡 葡萄糖生成是由进食和内源性葡萄糖生成决定 内源性葡萄糖生成减少 营养不良 肝及肾功能衰竭 内分泌功能低下 葡萄糖代谢酶通路相关酶的缺陷 : 先天性如 G6-P酶缺乏 , 获 得性如乙醇和未熟的西非荔枝 低血糖的病理生理 Jean-Marc Guettier, et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2006, 35: 753766. 葡萄利用过多主要是外周组织葡萄糖利用增加所致 通常主要源自血液循环中胰岛素浓度的不适当增加 在少见情况下 , 胰岛素抗体和 IGF对胰岛素受体的作用 外周组织葡萄糖利用增加见于 剧烈运动 减轻体重 败血症 妊娠 低血糖的病理生理 Jean-Marc Guettier, et al. Endocrinol Metab Clin N Am, 2006, 35: 753766. 低血糖影响交感神经和 /或高级神经 (脑部 ) 早期以交感神经及肾上腺髓质释放儿茶酚胺 , 尤其以肾 上腺素为多 肾上腺素作用肝脏促进肝糖原分解和糖异生 作用于心血管 , 出现心动过速 , 心律不齐 , 饥饿 , 多汗等 血糖低于 2.5mmol/L时 , 脑供糖不足 , 称神经葡萄糖缺少 可出现一系列神经精神症状 高级神经缺糖症状与细胞进化长度有关 低血糖的病理生理 The counterregulatory response to hypoglycemia 自从 1922年胰岛素应用于临床实践 , 开始认识到医源性 低血糖 (Iatrogenic hypoglycemia) 约 70年后 , DCCT临床试验显示 , 应用胰岛素强化治疗可 显著降低糖尿病慢性并发症却增加低血糖发生率 ;UKPDS 临床试验显示 , 低血糖仍然是 2型糖尿病治疗中的主要问题 反复低血糖可导致交感肾上腺反应性降低 , 对低血糖感 知降低 , 最终引起低血糖相关的自主神经衰竭 (HAAF) 糖尿病低血糖 Fletcher AA, et al. J Metab Res, 1922, 2: 637 649. DCCT. N Engl J Med, 1993, 329: 977986. Cryer PE. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281: E111521. 胰岛素相对或绝对过多 ; 血糖降低时机体防御机理损害 胰岛素过多 : 胰岛素制剂的药代动力学缺陷 , 胰岛素促 泌剂 , 摄食 , 运动 , 药物相互作用 , 胰岛素敏感性改变 , 胰岛 素清除的变化等 机体在低血糖时的防御机制受损 : 血清胰岛素水平不能 实时降低 ; 胰高糖素不能相应地升高 ; 肾上腺素水平升高 受损 (如肾上腺素分泌增加的血糖阈值降低 ) 糖尿病低血糖发生机理 Cryer PE, et al. Diabetes Care, 2003, 26: 19021912 Cryer PE . N Engl J Med, 2004, 350: 22722279 自主神经 (Autonomic) 症状 : 出汗 , 感觉异常 , 手抖 , 饥饿感 , 心悸 , 焦虑不安 体征 : 面色苍白 , 心动过速 , 脉压增宽等 神经性低血糖 (Neuroglycopenic) 症状 : 虚弱 , 乏力 , 视物模糊或复视 , 头晕 , 头痛 , 意识 模糊 , 行为异常 , 认知障碍 体征 : 中枢性失明 , 低体温 , 癫痫发作 , 失语 , 昏迷等 低血糖临床表现 增加胰岛素分泌 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 减少肝糖生成 增加胰岛素和促泌剂的降糖药物 减少胰岛素在体内的清除率 非降糖药物引起低血糖机理 增加胰岛素水平 胰岛素 : 各种胰岛素制剂 促泌剂 : 第一及二代磺脲类药物 双异丙吡胺 : 抗心律失常药物 , 它关闭钾通道 奎宁 : 抗疟疾药物 , 刺激 b细胞分泌胰岛素 异烟肼 : 抗结核药 , 可能降低胰岛素在血清中的清除率 氯喹 : 合成抗疟疾药物 , 血清胰岛素清除率减少 药物所致低血糖 增加胰岛素敏感性 ACEIs: 增加胰岛素或 SUs敏感性 , 它可增加血清激肽水 平 , 引起血管扩张和肌肉组织中葡萄糖摄取 b肾上腺素阻滞剂 : 在健康儿童可引起低血糖 , 多见于应 用胰岛素和 SUs糖尿病患者 ; 拮抗儿茶酚胺的作用 , 增加骨 骼肌对葡萄糖的摄取 双胍类和 PPAR-g激动剂 : 多见于与 SUs联合治疗 药物所致低血糖 减少肝糖生成 未成熟的西非荔枝果 酒精 较常见 , 男性多于女性 急诊就诊的酒精中毒患者中低血糖发生率约为 1% 空腹低血糖多见 , 乙醇通过抑制肝脏糖异生引起低血 糖 ; 抑制低血糖反应过程中的激素如皮质醇等 药物所致低血糖 抑制糖异生 : 酒被氧化为乙醛和乙酸时使 NADH增加 , 分别使肝和肾氧化乳酸和谷氨酸氧化为丙酮酸和 a酮戊 二酸的能力降低 胰岛素拮抗激素的反应性降低 对糖异生前体的摄取减少 引起酒精性肝病和肝硬化 嗜酒者往往存在营养不良 与其它药物的相互作用 酒精所致低血糖 肝脏是葡萄糖及糖原代谢的主要脏器 . 肝糖输出或生成 包括糖原分解和糖异生 . 肝实质性的广泛破坏时影响肝脏 葡萄糖的生成 , 从而使内源性葡萄糖生成减少 , 导致低血糖 的发生 ; 多见于餐后吸收状态或空腹状态 肾功能不全时可发生低血糖症 , 特别是终末期肾病 . 机 理为胰岛素的清除减少 , 血清胰岛素水平相对增加 ; 糖异 生底物减少 ; 胰升糖素作用不敏感以及糖异生受抑制 肝肾疾病所致低血糖 胰岛素抗体 (IA)引起低血糖 : 注射胰岛素是产生 IA最常 见的原因 , IA可降低注射后游离胰岛素水平 , 导致餐后血 糖水平增高 , 多见于餐后低血糖 胰岛素从 IA突然释放导致低血糖 , 血清胰岛素水平通常 较高 , 大于 100uIU/mL 发生机理为游离胰岛素不适当地与胰岛素抗体解离二 释放 免疫性低血糖 1型糖尿病患者葡萄糖反相调节 胰高糖素分泌反应受损 b细胞功能受损致 a细胞调节功能紊乱 肾上腺素分泌增加 自主神经调节 2型糖尿病患者葡萄糖反相调节 与 T1DM相比，口服药物患者低 15倍；应用胰岛素 患者低 6倍 胰高糖素分泌反应正常 胰岛素抵抗增加儿茶酚胺的分泌反应 约 8 31的 2型糖尿病患者存在葡萄糖反相调节 障碍 尽管血糖水平已低于正常水平 , 但是无低血糖症状 无知觉低血糖是 1型糖尿病的主要特点 夜间无知觉低血糖最多见 , 且严重而危险 与下列因素相关 : 低血糖反应有赖于健全的自主神经系 统 ; 低血糖时胰岛素拮抗激素调节障碍 ; 脑血管病变和中 枢神经系统缺陷 ; 血糖下降速度较慢 ; 反复低血糖减少机 体低血糖警告症状 应激性内源性葡萄糖生成障碍 ; 反复低血糖导致脑损害 无知觉低血糖 Preconditioning through recurrent hypoglycemia leads to cellular adaptation and hypoglycemia-associated autonomic failure (HAAF) 症状性低血糖 : 具有低血糖症状 , 测定血糖 <3.9mmol/L 无症状低血糖 : 无低血糖症状 , 测定血糖 <3.9mmol/L 疑似低血糖 : 具有低血糖症状，疑似血糖 3.9mmol/L 严重低血糖 : 具有严重的低血糖症状 , 需要他 (她 )人的 帮助来进食、应用胰高糖素或其它纠正低血糖方法 ; 测 定血糖 <3.9mmol/L 糖尿病常见低血糖类型 Seaquist ER, et al. Diabetes Care 2013, 36: 13841395 ADVANCE/ACCORD/VADT研究 : 强化治疗更好的改善 HbA1c水平 患者 基线 A1C水平 (%) 终点 A1C水平 (%) 标准组 强化组 ADVANCE 年龄大且有心 血管高危因素 年龄 : 66岁 病程 : 7年 7.2 7.3 6.5 ACCORD 年龄大且有心 血管高危因素 年龄 : 62岁 病程 : 10年 8.1 7.5 6.4 VADT 年龄大且有心 血管高危因素 年龄 : 60岁 病程 : 11年 9.4 8.4 6.9 ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med2008; 358: 2545-59 VADT研究， adapted from ADA 2008 ACCORD结果 : 强化治疗组死亡率增加 强化组 N (%) 标准组 N (%) HR(95% CI) P 任何原因死亡 257(5.0) 203(4.0) 1.22(1.01-1.46) 0.04 CVD 死亡 135(2.63) 94(1.83) 1.35(1.04-1.76) 0.02 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med2008; 358: 2545-59 VADT研究结果 治疗组 P值 常规治疗组（ N=899） 强化治疗组（ N=892） 事件数 % 事件数 % 主要事件 57 6.3 54 6.1 0.80 MI CHF 50 5.6 47 5.3 0.78 冠脉再通 87 9.7 70 7.8 0.17 不可手术的 CAD 5 0.6 10 1.1 0.19 心血管死亡 15 1.7 19 2.1 0.47 截肢 7 0.8 4 0.4 0.37 外周血管再通 11 1.2 12 1.3 0.82 卒中 28 3.1 18 2.0 0.14 脑血管再通 11 1.2 8 0.9 0.50 VADT研究， adapted from ADA 2008 治疗目的 : 恢复正常血糖水平 , 预防低血糖复发 , 防治低 血糖后高血糖 , 体重增加 , 如果可能 , 则寻找病因并治疗 15g葡萄糖通常在 20min内升高血糖 2.1mmol/L，缓解症 状； 20g葡萄糖在 45min内使血糖增加 3.6mmol/L 胰岛素治疗的患者出现低血糖，每 30min摄入 12 18g碳 水化合物直至血糖大于 4.5mmol/L(80mg/dL) 严重低血糖患者 : 1mg胰高糖素皮下或肌肉注射 低血糖治疗 昏迷病人给予 25g葡萄糖静推，然后起始 2mg/Kg/min速 度静滴或 10g/h 应用 SUs或格列奈类者需要持续静滴葡萄糖，保持血糖 水平 4.5mmol/L左右以避免高血糖进而刺激胰岛素分泌 , 中断恶性循环 起初每 30min监测血糖，然后每 1 2h 有时需要应用 Diazoxide和生长抑素来抑制胰岛素分泌 低血糖治疗 50葡萄糖 50mL升高血浆葡萄糖 35 360mg/dL (1.6 19.4mmol/L) 心衰、肾衰和血容量调节功能障碍者慎用 50葡萄糖 胰高糖素 : 机体有适量糖原贮存 氢化可的松 : 肾上腺或垂体功能减退症 低血糖治疗 高龄 (Advanced age) 儿童患者 (Pediatric patients) 无知觉低血糖 (Hypoglycemia unawareness) 频繁严重低血糖 预期寿命小于 5年 晚期的大血管病变 肾功能不全 (Renal failure) 存在多种合并症 (Extensive comorbidities) A1C需要控制在 7%8%的特殊人群 低血糖增加糖尿病心梗死亡率 Kosiborod et al. Circulation 2008; 117: 1018-1027 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 糖尿病 死亡率 (% ) 病例 =16,871 <7 0 70 -<8 0 80 -<9 0 90 -<1 00 100 -<1 10 3 00 290 -<3 00 280 -<2 90 270 -< 280 260 -< 270 250 -<2 60 240 -<2 50 230 -<2 40 220 -<2 30 210 -<2 20 200 -<2 10 190 -<2 00 180 -<1 90 170 -<1 80 160 -<1 70 150 -<1 60 140 -<1 50 130 -<1 40 120 -<1 30 11 0-<1 20 平均血糖 (mg/dL) 急性心梗后住院期间平均血糖水平与院内死亡率的关系 6.7 mmol/L 9.0 mmol/L 2型糖尿病患者控制目标 参 数 数 值 餐前血糖 mmol/L (mg/dL) 5.0 7.2 (90 130) 餐后 2h血糖 mmol/L (mg/dL) < 10.0 (180) 睡前血糖 mmol/L (mg/dL) 5.0 8.3 (90 150) 糖化血红蛋白 A1C ( ) < 7.0