晚期胃癌化疗联合靶向治疗的策略

晚期胃癌晚期胃癌:化疗联合靶向治疗的化疗联合靶向治疗的策略策略刘云鹏刘云鹏中国医科大学附属第一医院肿瘤内科中国医科大学附属第一医院肿瘤内科晚期胃癌治疗常用的药物晚期胃癌治疗常用的药物氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类5-FU,Xeloda,S-1铂类铂类CDDP,OXA蒽环类靶向药靶向药Herceptin 紫杉类 IrinotecanCPT-11 如何选择如何选择？FP及其替代方案及其替代方案5-FU+CDDPXeloda+CDDP TS-1 +CDDP 5-FU +OXA Xeloda+OXAFP+5-FU+CDDPEpirubicinECFEOFECXEOX 紫紫 杉杉 类类 DCFTCF那个方案更适合我们面对的患者？那个方案更适合我们面对的患者？PtsRRTTP(m)OS(m)XP16041%5.610.5CapeECXEOX51345%6.510.4OxaliEOXEOF48944%6.710.9ECF12645%7.48.9FLO10934%5.510.7DCF22136%5.69.2FUFIRI17032%5.09.02006ASCO(NO.LBA4017)3807 patients screened22.1%HER2-positiveHER2-positiveAGC(n=594)RH+CT 5-FU/capecitabine+cisplatin +trastuzumabCT 5-FU/capecitabine+cisplatin H+CT组和CT组ORR分别是47.3%和34.5%(p=0.0017),mOS分别是13.5和11.1个月(p=0.0048）亚组分析:HER2过表达患者mOS为16.0(HR=0.65)NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达的晚期胃癌和过表达的晚期胃癌和GEJ腺癌腺癌 靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗ToGA试验试验Trastuzumab:8 mg/kg 6 mg/kg q3w PD2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 ASCO Annual MeetingTOGA研究生活质量评估2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤，在显示生存优势的同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。同时，不增加化疗药物的毒性，依从性良好。ToGA研究的启示（研究的启示（1）曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用 最佳配伍化疗方案？最佳配伍化疗方案？ToGA研究中绝大多数患者接受卡培他滨研究中绝大多数患者接受卡培他滨+顺顺铂（铂（XP）的治疗）的治疗 氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类+铂更好？铂更好？缺乏证据缺乏证据 曲妥珠单抗长期持续应用曲妥珠单抗长期持续应用 多长时间？多长时间？ToGA研究的启示（研究的启示（2）明确的靶向药物优势人群明确的靶向药物优势人群 HER2过表达过表达 胃癌胃癌HER2检测流程与诊断的标准化检测流程与诊断的标准化 胃癌异质性明显，胃癌异质性明显，HER2分布不均匀分布不均匀 形成形成U型型(基底和侧面基底和侧面)不完整膜染色不完整膜染色 ICH判断结果受人为因素影响较大判断结果受人为因素影响较大ToGA研究的启示（研究的启示（3）存在靶分子之外的影响疗效的分子存在靶分子之外的影响疗效的分子耐药机制及疗效预测标志物耐药机制及疗效预测标志物近半数的近半数的HER阳性的患者曲妥珠单抗治疗阳性的患者曲妥珠单抗治疗无效无效寻找更为敏感的疗效预测指标寻找更为敏感的疗效预测指标分子靶点与临床和病理特征的关系分子靶点与临床和病理特征的关系 Lauren type 肠型更有效？肠型更有效？病理类型病理类型Study2010 Br J Cancer2009 Br J Cancer2009 ASCOAbstr.4567 2009 GIAbstr.892009 ASCOAbstr.4538一线一线一线一线一线一线一线一线一线一线RegimenOXA+5FU+FAmFOLFOX6DDP+HDFL*XeloxOXA+IriN5240354451ORR(%)65.25068.652.363mTTP7.6 m 5.5 m11.0 m(mPFS)6.6 m(mPFS)24.8 wmOS9.5 m9.9 m14.5 m11.7 m38.1 wCetuximab治疗胃癌的现状治疗胃癌的现状CetuximabXP(期试验期试验 EXPAND研究研究)正在进行中正在进行中Phase II FOLCETUX study:cetuximab+FOLFIRI疗效预测：疗效预测：Cetuximab与组织学类型与组织学类型ORR与组织学类型分层分析与组织学类型分层分析 Pinto C,et al.Ann Oncol 2007;18:510-7.结论：组织学类型不能预测结论：组织学类型不能预测Cetuximab的疗效的疗效Phase II FOLCETUX study:cetuximab+FOLFIRI疗效预测：疗效预测：Cetuximab与与EGFR表达和皮疹表达和皮疹的关系的关系Pinto C,et al.Ann Oncol 2007;18:510-7.结论：结论：EGFR的表达和皮疹的发生不能预测的表达和皮疹的发生不能预测Cetuximab的疗效的疗效ORR与与EGFR表达和皮疹的关系表达和皮疹的关系 Phase II AIO study:cetuximab+OXA/5FU+FA 疗效预测：疗效预测：Cetuximab与与EGFR表达表达32例进行了例进行了K-ras的检测，仅有的检测，仅有1例发生突变例发生突变(3%)42例进行了例进行了EGFR的检测，的检测，EGFR表达率为表达率为60%EGFR的表达与疗效的关系的表达与疗效的关系结论：结论：EGFR的表达不能预测的表达不能预测Cetuximab的疗效的疗效Lordick F,et al.Br J Cancer 2010;102:500-5.意大利对意大利对44例肿瘤标本进行例肿瘤标本进行KRAS和和BRAF突变检测，分析突变检测，分析cetuximab一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值 Cetuximab+FOLFIRI(FOLCETUX Study)-13例例 Cetuximab+DDP+Doc(DOCETUX Study)-31例例 KRAS和和BRAF突变率分别为突变率分别为11.4%(5/44)和和2.3%(1/44)，且两者突变相互排斥且两者突变相互排斥 KRAS和和BRAF突变与突变与ORR和和OS无相关性无相关性 晚期胃癌中晚期胃癌中KRAS和和BRAF突变率低于结直肠癌突变率低于结直肠癌 CRYSTAL研究中研究中KRAS突变率突变率35.6%结论：结论：KRAS和和BRAF突变不能预测突变不能预测Cetuximab的疗效的疗效2009 ASCO Annual Meeting疗效预测：疗效预测：Cetuximab 与与KRAS or BRAF？分子标志和疗效的单变量分析分子标志和疗效的单变量分析Han SW,et al.Br J Cancer 2009;100:298-304.Phase II study:cetuximab+mFOLFOX6可评价疗效的可评价疗效的38例患者，均无例患者，均无EGFR扩增和扩增和K-ras突变突变Cetuximab疗效预测疗效预测探索中前行探索中前行Cetuximab疗效预测的趋势：疗效预测的趋势：多个分子标志联合分析多个分子标志联合分析 究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？免疫组化表达免疫组化表达EGFR并且血清并且血清EGF和和TGF-低水平的低水平的11例患例患者中者中RR达达100%，其余，其余27例患者的例患者的RR为为37.0%(P0.001).8例基线时例基线时EGFR表达并且血清配体低水平的患者在疾病进表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展后，有展后，有7例患者血清配体水平升高。例患者血清配体水平升高。结论：表达结论：表达EGFR并且血清配体低水平的患者从并且血清配体低水平的患者从 cetuximab联合联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。的治疗中获益更大。Han SW,et al.Br J Cancer 2009;100:298-304.Study2010 GI Abstr.702009 ASCOAbstr.45122006JCO一线一线一线一线一线一线RegimenCAP+OXA mDCFDDP+IriN254444ORR(%)65.26747mPFS6.7 m 12 m8.3 m(mTTP)mOS-16.2 m12.3 mBevacizumab与不同化疗方案联合与不同化疗方案联合AVAGAST研究：研究：BevacizumabXP2010ASCO报告报告Gefitinib and Erlotinib：TKI单药治疗单药治疗吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳，但埃罗替尼治疗吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳，但埃罗替尼治疗GEJ腺癌显示出较好的疗效。腺癌显示出较好的疗效。Gefitinib1 (N=75 pretreated pts.with MGC)DCR PR SD Erlotinib2 (N=68 no prior chemotherapy)GEJ Stomach CR PR mOS for GEJ mOS for Stomach13(18.3%)11243251(GEJ)3(GEJ)6.7m3.5mErlotinib+mFOLFOX6 Erlotinib治疗食管治疗食管(Eso)/食管胃结合部食管胃结合部(GEJ)腺癌疗效较腺癌疗效较好，但对于远端胃癌疗效欠佳。好，但对于远端胃癌疗效欠佳。Erlotinib+mFOLFOX6一线治疗一线治疗Eso/GEJ腺癌腺癌,n=30 ORR达达50%(14例例PR,1例例CR);SD达达40%(12/30)中位随访中位随访7.5个月，个月，mOS为为11.0个月个月 耐受性良好耐受性良好 试验对试验对KRAS,BRAF,EGFR突变情况和突变情况和HER2的扩增与疗的扩增与疗效的关系进行了研究效的关系进行了研究进行中进行中 入组患者特点：近端上消化道肿瘤入组患者特点：近端上消化道肿瘤(弥漫性胃癌多发弥漫性胃癌多发)ErlotinibLauren type？2010 Gastrointestinal Cancers Symposium 多靶点多靶点TKI：Sorafenib Sorafenib+DOC+DDP一线治疗胃食管腺癌一线治疗胃食管腺癌,n=44 Sorafenib 400 mg bid orally Docetaxel 75 mg/m2 d1;Cisplatin 75mg/m2 d1 every 21 days 疗效评价：疗效评价：RR为为38.6%(17/44)；CR2.3%(1/44)mPFS为为 5.8m，mOS为为14.9m 耐受性尚可耐受性尚可 索拉非尼联合多西他赛索拉非尼联合多西他赛+顺铂治疗晚期胃癌安全有效。顺铂治疗晚期胃癌安全有效。2008 ASCO Annual Meeting胃癌分子靶向治疗胃癌分子靶向治疗:任重道远任重道远 分子靶点检测的方法与诊断的标准化分子靶点检测的方法与诊断的标准化 疗效预测指标疗效预测指标 HER2的扩增的扩增 KRAS,BRAF,EGFR突变情况突变情况 血清血清EGF和和TGF-水平水平 胃癌的异质性，肿瘤不同部位胃癌的异质性，肿瘤不同部位(近近/远胃端远胃端)对靶向治疗的反应对靶向治疗的反应 最佳配伍的化疗方案最佳配伍的化疗方案 安全性：消化道出血，胃肠穿孔安全性：消化道出血，胃肠穿孔 多靶点阻断肿瘤生长多靶点阻断肿瘤生长 期临床研究太少期临床研究太少小结：化疗联合靶向药物的策略小结：化疗联合靶向药物的策略 基于证据的个体化治疗基于证据的个体化治疗 氟尿嘧啶类：氟尿嘧啶类：TS,DPD,TP 铂类：铂类：ERCC1,XRCC1,GST 蒽环类：蒽环类：P-gp,PI3K/AKT 紫杉类：紫杉类：-tublin 单抗类：单抗类：Her-2,EGFR,K-RAS,BRAF,VEGF,FCR 影响药物毒性的遗传学影响药物毒性的遗传学 P450Lauren type Intestinal typeHelicobacter pylori感染胃体和胃窦部感染胃体和胃窦部萎缩性胃炎萎缩性胃炎-肠上皮化生肠上皮化生老年人多见老年人多见diffuse type分化不良分化不良近胃端近胃端年轻男性肥胖者年轻男性肥胖者预后不良预后不良?