精准医学-我的观点

个体化精准医疗Friedrich C. Luft个体化医疗过去是指每个患者都受到医生的关心和照顾，医生会花时间去向患者解释健 康问题、治疗方案及伴随风险，然后给予患者可行的最好的治疗，我们通过观察带教老师和 自身实践学习个体化医疗。后来，这一概念的内涵发生变化，个体化医疗代表着一种医疗模 式，在这种模式下，医生希望通过诊断性的分子或细胞学分析来为患者选择最优的治疗方案， 通常是应用于基因检测领域，例如识别与药物代谢或药物反应性相关的变异（药物遗传学）。 过去，评估心血管风险需要收集病史，结合性别、年龄、吸烟史，并测量腰围、血压、空腹 血糖及血脂。综合这些信息后，医生可以进行风险预测，风险预测的准确性不逊于基因检测 公司给出的报告【1】。那么我们是否还需要基因检测来提高这些我们本来就已经很擅长的东 西？但是事物是在不断发展变化的，技术带领我们进步。人类基因组计划使我们迎来了基因 组时代，Guttmacher和Collins曾预言：“在未来的10年或20年内，对任何一个人进行全基 因组测序的花费可以降到1,000美元以下。”现在这个预言已经实现【1】。测序的花费一开 始是几十亿，然后是几百万，现在与一次结肠镜或磁共振检查相当（图 1）。奥巴马总统已 经宣布启动一项旨在加速精准医疗发展进程的项目【2】。然而，基因测序美中也有不足，心 血管医生或许有理由谨慎对待这项技术。我们着实已经取得了不少成就大约有超过 4,000 种孟德尔遗传病已经发现其致病基因；与常见疾病相关的基因座也发现了超过 4,000 个；成百上千的肿瘤驱动基因也已经被识别。但是，基因测序的结果通常很难在实际中应用； 再有，特别是对于常见疾病，结果有统计学差异但临床上并不可信，尤其是当结果不能被独 立重复时【3】。测序公司开始推广各种风险预测，包括自杀、自闭症、各种肿瘤以及心血管 疾病（见上）。因此，美国食品药品监督管理局的管理责任将会更加重大【3】。幸运的是，通过创新性的研究我们可以更好地理解我们现在的困境，或许还可能从中获 益【4】。就像一开始关于降压的研究一样，退伍军人管理局又走在了前面百万退伍军人 计划将会分析一百万人的DNA。该研究的效能并不只是在于大规模的测序，更多的是在于 每个人提供的大量健康状况信息、包含终点事件的随访信息已经退伍军人管理局建立的卓越 的电子病历系统。目前已经有250,000人入组，数量之大令人震惊。将这些信息收集起来， 或许在未来的10年之内，我们就可以完全解读这些测序结果。但是就目前来讲，即便患者 没有罹患孟德尔遗传病，基因测序提供的信息对他们也是有帮助的。在癌症领域，已经发现 有成百上千个肿瘤驱动基因，这些发现使得我们可以对每个人都进行遗传学分析。举个例子， 依鲁替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶的强效抑制剂。已有研究报道，慢性淋巴细胞型白血病患者 对依鲁替尼治疗持续有反应，但是也发现存在旁路突变的患者对依鲁替尼有抵抗性，病情仍 在进展【5】。因此，即便是在几个或多个时间点对肿瘤患者进行遗传学分析，对于实现精准 医疗来讲也是必须的。肿瘤学家还在双亲中发现了一些能够增加癌症发生风险的胚系突变， 因此，家庭成员需要被告知并提供遗传咨询。高通量DNA和RNA测序、外显子分析、表达谱研究以及质谱分析等都是“组学”研究 所需，但问题并不在于这些硬件设施，而在于对得出的数据进行分析和解读。有多少专家能 够拥有足够的“系统医学”知识去发现这些数据的临床意义？分析数据产生的费用甚至超过 了硬件本身的费用。然而最后，一些“私人医生”（据我所知，现在应该叫保健服务提供者， 真是悲哀）必须向患者转述这些分析得出的信息，这就是精准医疗与个体化医疗的交叉点。 现在，高级医师不得不关注如何向患者及其家属和学生解释“组学“的意义，或许还迫切需图 1 测序花费已大幅降低，精准医疗已成为现实，私人医生已成为必需 参考文献1. Guttmacher AE, Collins FS. Welcome to the genomic era. N Engl J Med 2003;349:996-8.2. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med 2015;372:793-5.3. Lander ES. Cutting the gordian helix - regulating genomic testing in the era of precision medicine. N Engl J Med 2015;372:1185-6.4. Rubin R. Precision medicine: the future or simply politics? JAMA 2015;313:1089-91.5. Young RM, Staudt LM. Ibrutinib treatment of CLL: the cancer fights back. Cancer Cell 2014;26:11-3.