免疫耐受-中山大学免疫学.ppt

免 疫 耐 受Immunological Tolerance,免疫学教研室 何军芳,概 念,免疫耐受指抗原特异性T、B细胞在抗原刺激下不能被激活产生特异性免疫效应，从而不能执行正免疫应答的现象。 免疫耐受与免疫抑制：免疫耐受是特异性的，免疫抑制是非特异的.,主 要 内 容,免疫耐受的形成及表现 免疫耐受机制 中枢耐受 外周耐受 免疫耐受与临床医学 建立免疫耐受 终止免疫耐受,免疫耐受的形成及表现,胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 Owen观察到的 异卵双生牛的RBC 形成嵌合体.,天然免疫耐受,Medawar观察到的小鼠皮肤移植,人 工 诱 导 的 免 疫 耐 受,皮肤嵌合小鼠,Burnet & Medawar won Nobel Prize in 1960.,后天接触抗原导致的免疫耐受,抗原因素抗原剂量,1964年Mitchison观察抗BSA抗体的产生情况,低带耐受： 剂量过低，不足以诱导T、B细胞应答 高带耐受： 剂量过高，引起细胞凋亡或诱导Treg活化,后天接触抗原导致的免疫耐受,1.抗原因素-抗原剂量,T细胞耐受易于诱导，所需抗原剂量低，耐受持续时间长； B细胞耐受难诱导，需大剂量抗原，耐受持时续间短,T细胞耐受与B细胞耐受,小分子、可溶性、非聚合单体物质 耐受原 大分子、颗粒性、蛋白聚合物 免疫原,后天接触抗原导致的免疫耐受,抗原因素抗原性状,抗原免疫途径 静脉注射、口服、腹腔注射、皮下、肌注 口服抗原，可导致耐受分离(split tolerance) 抗原持续存在 抗原表位特点 鸡卵溶菌酶(HEL)具有耐受原表位，激活Treg 抗原变异 产生模拟抗原，多见于感染性疾病(HIV等）,后天接触抗原导致的免疫耐受,机体因素与免疫耐受,遗传因素: 种属品系的影响： 大小鼠较易，兔、灵长类较难 不同品系也有不同。 发育年龄因素: 胚胎期 新生期 成年期,中枢免疫耐受(central tolerance) 中枢免疫器官内，发育中的未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原而形成的耐受。,免疫耐受的机制,阴性选择,在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制可归纳为六个方面： 1.克隆清除及免疫忽视； 2.克隆无能及不活化； 3.免疫调节细胞的作用； 4.细胞因子的作用； 5.信号转导障碍与免疫耐受； 6.免疫隔离部位的抗原,外周耐受（peripheral tolerance）,克隆清除及免疫忽视,高浓度高亲和力组织特异性自身抗原 经APC提呈，导致克隆清除（deletion） 低浓度或低亲和力组织特异性自身抗原 经APC提呈，不能活化T细胞 自身应答T细胞克隆与相应抗原同时存在，即免疫忽视（immunological ignorance） 如：实验性变态反应性脑脊髓炎EAE TCR转基因鼠 碱性髓鞘蛋白MBP 中枢神经系统损害,成熟T细胞 活化信号缺乏 T细胞不活化 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细 胞不活化； B. APC等表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 提供第二信号不足(iDC)；,克隆无能及不活化,自然调节T细胞：CD25CD4 foxp3 适应性调节T细胞 ： Th3分泌TGF-； Tr1分泌IL-10,免疫调节细胞所致的耐受,细胞因子的作用,TGF-，IL-10；IL-7，BAFF,信号转导障碍与免疫耐受,负调控分子表达不足或缺陷会打破免疫耐受。ITIM，CTLA-4、PD-1等,-脑、眼、胎盘 -具有生理屏障 -抑制性细胞因子,免疫隔离部位的抗原（immunological privileged site）,交感性眼炎,免疫耐受与临床医学（自学）,生理性免疫耐受 打破病理性免疫耐受治疗 HBV等慢性感染 肿瘤 建立免疫耐受 防移植排斥 治疗自身免疫病 治疗超敏反应性疾病,本 章 提 要 免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。 机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。 自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。 建立和打破免疫耐受可实现临床治疗的目的。,