心血管药理肾素血管紧张素系统及其抑制剂RAS文档资料

一、一、RAS的构成及分布的构成及分布 肾素肾素(Renin)影响肾素合成和释放的因素：影响肾素合成和释放的因素：交感神经张力：交感神经张力：肾内压力感受器：肾内压力感受器：致密斑机制：致密斑机制：激素因素：激素因素：AngAng、ADHADH、血管加压素等抑制其释放；、血管加压素等抑制其释放；前列腺素（前列腺素（PGEPGE2 2，PGIPGI2 2）、）、NONO、多巴胺、心、多巴胺、心房肽、缓激肽等均促进其释放。房肽、缓激肽等均促进其释放。细胞内机制：细胞内机制：胞内胞内cAMPcAMP浓度升高，促进肾素释放；浓度升高，促进肾素释放；胞内胞内CaCa2+2+浓度升高，抑制肾素释放。浓度升高，抑制肾素释放。血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）Ang 缓激肽缓激肽 ACE（激肽酶）（激肽酶）Ang 失活失活 内啡肽内啡肽 P物质物质 LHRH 分类：分类：组织型组织型ACE ACE 血浆型血浆型ACEACE ACE基因型与疾病：基因型与疾病：等位基因：等位基因：I（insertion）；）；D（deletion）组织组织ACE表达的调节因素：表达的调节因素：糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因子、子、ACEIACEI、心梗、炎症和修复过程等均、心梗、炎症和修复过程等均促进促进ACEACE水平的增加。水平的增加。血管紧张素原（血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）影响影响AGT合成和释放的因素：合成和释放的因素：Ang刺激刺激AGT的合成，的合成，Renin抑制抑制AGT的合成。的合成。雌激素（口服避孕药）、糖皮质激素、雌激素（口服避孕药）、糖皮质激素、甲状腺激素等均促进甲状腺激素等均促进AGT的合成。的合成。血管紧张素（血管紧张素（angiotensin，Ang）Ang（1-10）Ang（1-8）Ang（2-8）Ang（3-8）Ang（1-7）Ang的作用的作用 心血管作用：心血管作用：增强心肌收缩力，加快心率；增强心肌收缩力，加快心率；收缩血管，升高血压；收缩血管，升高血压；促进原癌基因表达，引起心血管重构。促进原癌基因表达，引起心血管重构。肾上腺作用：肾上腺作用：作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌，作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌，增加水钠潴留与血容量；增加水钠潴留与血容量；作用于肾上腺髓质，促进作用于肾上腺髓质，促进CACA的分泌。的分泌。Ang的作用的作用 肾脏作用：肾脏作用：收缩肾小球血管及入球小动脉、出球收缩肾小球血管及入球小动脉、出球 小动脉，减少肾小球血流量与尿量，小动脉，减少肾小球血流量与尿量，增高滤过压；增高滤过压；负反馈抑制肾素释放。负反馈抑制肾素释放。神经系统：神经系统：促进中枢加压素释放促进中枢加压素释放 促进促进NE释放释放血管紧张素受体（血管紧张素受体（angiotensin receptor）Ang AT1 Ang AT2 Ang（1-7）？AT3 Ang？AT4AT1和和AT2受体的主要特征受体的主要特征 受体受体类型类型 AT1 AT2 选择性选择性激动剂激动剂Ang Ang AngAng AngAng分布分布 血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲状腺、子宫、卵巢状腺、子宫、卵巢 胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖系统系统 功能功能 平滑肌收缩，醛固酮和平滑肌收缩，醛固酮和ADH释放，肾释放，肾小管钠重吸收，中枢和外周交感激活，小管钠重吸收，中枢和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等血管增生和心肌肥厚等 释放释放NONO，部分拮抗，部分拮抗ATAT1 1受体的作用受体的作用.血管扩张、抗增殖、促进凋亡血管扩张、抗增殖、促进凋亡.信号信号转导转导 激活激活PLC，升高，升高IP3和和DAG，导致，导致Ca2+i升高和升高和PKC激活激活;激活激活PLA2;激激活活PLD2;抑制抑制AC;激活电压依赖性钙通激活电压依赖性钙通道道;激活各种激酶激活各种激酶(MAPKs、JAK-STAT 及及SAPKs途径途径)；激活；激活NADH/NADPH氧化酶。氧化酶。激活蛋白磷酸酶（激活蛋白磷酸酶（Typ和和Ser/ThyPTP），），导致各种激酶（如导致各种激酶（如MAPKs）水解失活；）水解失活；延迟整流钾通道开放；延迟整流钾通道开放；T型钙通道关闭；型钙通道关闭；激活激肽激活激肽/NO/cGMP途径途径 调控调控 上调：糖皮质激素、上调：糖皮质激素、cAMP、细胞因、细胞因子、心脏肥厚、心肌梗死子、心脏肥厚、心肌梗死下调：心衰时心肌下调：心衰时心肌 上调：胰岛素、胰岛素样生长因子、上调：胰岛素、胰岛素样生长因子、IL-1、重构心脏的间质区、重构心脏的间质区下调：糖皮质激素、下调：糖皮质激素、phorbol ester、NE 二、血管紧张素转换酶抑制剂二、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）ACEI化学结构与分类化学结构与分类与与Zn2+结合的基团结合的基团举例举例巯基巯基(SH)(SH)卡托普利卡托普利羧基羧基(COOH)(COOH)依那普利依那普利雷米普利雷米普利赖诺普利赖诺普利膦酸基膦酸基(POO-)(POO-)福辛普利福辛普利(b)(b)(a)(a)ZnZn2 2H HCHCH3 3O OO O HS HSCHCH2 2CHCH C CN NC CO O卡托普利卡托普利(a)(a)必须结合部位必须结合部位；(b)(b)辅助结合部位辅助结合部位卡托普利与卡托普利与ACEACE结合示意图结合示意图 ACEACE活性药与前药活性药与前药 ACEIACEI与与ACEACE的的ZnZn2+2+结合的基团必须为结合的基团必须为 SH或或COOH 许多许多 ACEIACEI为前药为前药 (prodrug)依那普利依那普利 依那普利酸依那普利酸 福辛普利福辛普利 福辛普利酸福辛普利酸 注：体外实验须用活性型。注：体外实验须用活性型。二、二、作用机理作用机理v通过减少通过减少AngAng的生成。的生成。v通过保存通过保存BKBK的作用。的作用。三、三、ACEIACEI的药理作用的药理作用v血流动力学作用：血流动力学作用：舒张血管，降低血压。舒张血管，降低血压。对心脑肾血流动力学的影响。对心脑肾血流动力学的影响。v抗心血管病理性重构的作用。抗心血管病理性重构的作用。v保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。v抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用.v对胰岛素敏感性的影响对胰岛素敏感性的影响.四、临床应用四、临床应用v高血压高血压v充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死v治疗糖尿病肾病与其他肾病治疗糖尿病肾病与其他肾病v 防治心肌肥大与血管重构防治心肌肥大与血管重构五、不良反应五、不良反应v1.1.首剂低血压首剂低血压v2.2.咳嗽咳嗽v3.3.高血钾高血钾v4.4.低血糖低血糖v5.5.肾功能损伤肾功能损伤v6.6.妊娠与哺乳妊娠与哺乳v7.7.血管神经性水肿血管神经性水肿v8.8.含含SHSH化学结构的不良反应化学结构的不良反应常用常用ACEIACEI的药代动力学的药代动力学药物药物 商品名商品名 F（）（）起效持续起效持续(h)t1/2(h)消除途径消除途径卡托普利卡托普利 开博通开博通 7591 0.5612 2 肾肾(captopril)苯那普利苯那普利 洛汀新洛汀新 37 1.024 21 肝、肾肝、肾(benazepril)依那普利依那普利 益压利益压利 4060 1.024 11 肾肾(enalapril)培哚普利培哚普利 雅施达雅施达 1070 1224 9 肾肾(perindopril)三、血管紧张素三、血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂（angiotensin receptor inhibitor）分类：分类：v1.AT1.AT1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 可克服：可克服：如洛沙坦如洛沙坦 不可克服：如维沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、不可克服：如维沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、EXP3174EXP3174v2.AT2.AT2 2受体拮抗剂受体拮抗剂v3.AT3.AT1 1/AT/AT2 2受体拮抗剂受体拮抗剂ATAT1 1受体拮抗剂的作用及作用机理受体拮抗剂的作用及作用机理v抗高血压作用抗高血压作用v抗充血性心力衰竭作用抗充血性心力衰竭作用v抗心血管重构抗心血管重构v对肾脏的作用对肾脏的作用v预防冠脉成形术后的再狭窄预防冠脉成形术后的再狭窄v抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用v抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用.v脑血管疾病脑血管疾病临床应用临床应用 AT AT1 1受体拮抗剂与受体拮抗剂与ACEIACEI的比较及合用问题的比较及合用问题 血管紧张素系统血管紧张素系统 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 血管紧张素血管紧张素ATAT1 1受体受体收缩血管收缩血管释放醛固酮释放醛固酮促细胞增殖肥大促细胞增殖肥大ATAT2 2受体受体释放释放NONO部分对抗部分对抗 AT1受体受体作用作用ACE激肽系统激肽系统激肽原激肽原 缓激肽缓激肽 失活失活扩张血管扩张血管降低血压降低血压糜酶旁路糜酶旁路肾素肾素NO,PGI2AT1受体受体拮抗剂拮抗剂 ACEIACEI与与ARBARB特点比较特点比较 ARB 完全阻滞完全阻滞ACEACE和非和非ACEACE途径途径 生成的生成的AngII与受体结合与受体结合 只阻滞只阻滞ATAT1 1受体效应，不受体效应，不 影响影响AT2AT2、ATAT3 3、ATAT4 4受体受体 不影响缓激肽系统不影响缓激肽系统 不发生咳嗽不发生咳嗽 无无AngII、ADS逃逸逃逸肾素抑制剂肾素抑制剂renin inhibitor肽类肾素抑制剂：肽类肾素抑制剂：依那克林、雷米克林依那克林、雷米克林非肽类肾素抑制剂：非肽类肾素抑制剂：阿利吉伦阿利吉伦8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化均值(mmHg)0510152011.4*,Weir MR,et al.2007(Pooled analysis),White WB,et al.2007(Pooled analysis),Taylor AA,et al.2007(Pooled analysisDahlf B,et al.2007(Pooled analysis),Prescott MF,et al.2007(Pooled analysis)*P0.001 vs 安慰剂组男性阿利吉仑有效降低各患者人群血压阿利吉仑有效降低各患者人群血压女性老年n=688 n=89814.6*16.1n=492 n=705*14.1*14.9n=159 n=159*13.4*13.9n=434 n=630*肥胖患者代谢综合征糖尿病eGFR6012.8*14.8n=365 n=387*13.3*14.8n=98 n=393*13.2*10.1*n=26n=2514.7*阿利吉仑150mg阿利吉仑300mgASPIRE HIGHER中已公布结果的中已公布结果的4个替代终点试验个替代终点试验显示阿利吉仑具有心肾保护作用显示阿利吉仑具有心肾保护作用阿利吉仑安全性和耐受性与安慰剂相当阿利吉仑安全性和耐受性与安慰剂相当Weir M,et al.2007(Pooled analysis)AE，不良事件;SAE，严重不良事件。*P0.05;*P0.01;P0.0001 vs 安慰剂组。醛固酮拮抗剂：醛固酮拮抗剂：螺内酯螺内酯l“醛固酮逃逸醛固酮逃逸”现象现象l长期醛固酮增高引起水钠潴留、电解质紊乱，长期醛固酮增高引起水钠潴留、电解质紊乱，心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致CHFCHF进行性加重。进行性加重。l继继ACEIACEI和和受体阻滞剂后，第三类能降低慢受体阻滞剂后，第三类能降低慢性心力衰竭病人死亡率的药物。性心力衰竭病人死亡率的药物。l尿尿NaNa和尿和尿K K比值小于比值小于1.01.0可作为使用螺内酯可作为使用螺内酯治疗治疗CHFCHF的指标。的指标。存在的问题存在的问题 l男性乳房增生和乳腺疼痛男性乳房增生和乳腺疼痛l在血清肌酐大于在血清肌酐大于1.6mg/dl1.6mg/dl或血钾浓度大或血钾浓度大于于4.2mmol/L4.2mmol/L或使用大剂量或使用大剂量ACEIACEI制剂或使制剂或使用非甾体类止痛药的病人，使用螺内酯用非甾体类止痛药的病人，使用螺内酯有可能发生严重有可能发生严重高钾血症和肾功能恶化高钾血症和肾功能恶化，应密切监测血钾和肾功能情况，并及时应密切监测血钾和肾功能情况，并及时处理和调整治疗方案。处理和调整治疗方案。l腹泻腹泻依普利酮依普利酮l依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。对睾丸酮和孕酮影响很小。l大规模多中心临床试验证实依普利酮显大规模多中心临床试验证实依普利酮显示出良好效果，试验组总死亡率降低示出良好效果，试验组总死亡率降低1515，心血管病所致死亡下降，心血管病所致死亡下降1717，心源，心源性猝死下降性猝死下降2121，不良反应与安慰剂相，不良反应与安慰剂相似，似，