用小剂量肝素治疗原因不明复发性流产临床体会

用小剂量肝素治疗原因不明复发性流产临床体会发表时间：2011-7-22 17:22:28 来源：创新医学网医学编辑部刘瑞霞，王 芳(广东省深圳市人民医院龙华分院妇产科，广东 深圳 518109)摘 要 目的：研究小剂量肝素治疗原因不明复发性流产的效果和安全性。方法：观察组40例，妊娠后肝素5075 mg/d，静脉滴注，间断用药1550 d，12周后停用肝素;对照组38例，妊娠后给黄体酮20 mg绒毛膜促性腺激素2 000 U，肌内注射，1次/d，714 d。结果：观察组有效率为34.2%，差异有统计学意义(P<0.01)。观察组中孕48周有效率高于孕8周后开始治疗者。结论：小剂量肝素治疗原因不明复发性流产是安全有效的，治疗开始时间越早，预后越好。关键词 肝素;复发性流产;阿司匹林原因不明的复发性流产定义为排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病等病因的习惯性流产。2006年2月2009年7月，以小剂量肝素治疗原因不明的复发性流产，取得良好效果，现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料：选取就诊于我院患者78例，年龄2339岁，流产12次36例，流产3次42例，流产时间在孕3988 d。按患者治疗意向分两组，A组为观察组，B组为对照组。两组年龄、流产次数及孕前干预情况比较，差异无统计学意义(P>0.05);常规行妇检、B超、丈夫精液、内分泌、夫妇血型及染色体核型分析、抗磷脂抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、TORCH等，排除解剖、遗传、内分泌、感染、免疫异常等因素所致流产，丈夫体健。1.2 方法：所有患者，妊娠前就诊者给予阿司匹林，75 mg/d和叶酸0.4 mg/d口服;妊娠后就诊者直接进行研究。A组妊娠后立即给予肝素50或75 mg/d静脉滴注，5 h滴完，其中流产12次者18例，用量50 mg，流产3次或3次以上者22例，用量75 mg。根据凝血功能，间断用药达孕12周后停用肝素。治疗中阴道出血者，测血HCG以确定胚胎生长发育情况并停药12 d后继续应用;孕8周行B超了解胚胎情况。每周查血常规一次，3 d查凝血功能1次。B组：妊娠后给予黄体酮20 mg，肌内注射，1次/d，绒毛膜促性腺激素2 000 U，肌内注射1次/d，714 d，Vit E 100 mg，3次/d。1.3 疗效判定标准：治疗后妊娠超过既往流产月份并大于12周进入产科检查者为有效;再次流产或胚胎停育为治疗失败。2 结果2.1 疗效：A组40例，获30例活婴，1例孕30周胎盘梗死胎儿死亡，9例无效再次流产，有效率为77.5%。对照组38例，获13例活婴，其余再次流产，有效率为34.2%。两组统计学处理，差异有统计学意义(P<0.01);两组疗效与年龄、流产次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)，A组肝素剂量50 mg 22例，有效16例(72.7%)，75 mg 18例，有效15例(83.3%)，A组中疗效与肝素剂量无关;A组中不同孕周开始治疗的有效率不同，孕48周开始治疗者，有效率高于孕8周后开始治疗者，见表1。2.2 病理检查：失败者观察组6例及对照组8例绒毛或胎盘送病理回报均：胎盘血管梗塞、钙化，绒毛板下纤维素样沉着。3 讨论反复性流产的病因复杂，除胎儿染色体异常、解剖结构异常、感染、内分泌异常、血栓前状态及免疫功能紊乱等。约35%50%原因不明，故治疗难度很大1。研究显示：子宫内膜容受性及胚胎在体内的继续发育，与母体的凝血功能、子宫内膜的微循环密切相关;凝血和纤溶在胚胎着床、滋养细胞侵入和胎盘形成中起重要作用，67%患者有纤溶途径缺陷;妊娠丢失者中有血栓形成倾向者占66%，血液高凝状态可以引起许多产科并发症，如妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、胎盘梗死、胎儿生长受限、反复流产、死胎等2;反复自然流产多因胎盘血管微血栓形成引起胎盘血循环障碍，导致胚胎流产3。肝素可以调节滋养细胞生长、分裂、抗原抗体结合、抑制滋养细胞凋亡及诱导滋养细胞侵袭等过程。可抑制自然杀伤细胞的分泌活性，阻止炎性反应细胞的黏附/募集，拮抗干扰素分子，可通过抑制经典的补体激活途径发挥抗炎作用，具有抗凝活性，其生物肽链还可能有修复母肽界面损伤的重要结构。可阻碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白，阻止血小板集聚和释放，保护血管内皮细胞功能及局部抗炎作用。根本上改变宫内微环境，促进胚胎生长发育。肝素没有胎儿毒性及致畸性，不能通过胎盘也不能通过乳汁分泌，治疗中未发现血小板减少、出血等不良反应，凝血功能均正常。肝素治疗越早越好。小剂量肝素治疗原因不明的反复自然流产安全、有效、方便，值得推广。妊娠早期反复自然流产（RSA）在妇科领域中属常见疾病。RSA的病因比较复杂，主要包括有遗传因素、内分泌紊乱、子宫异常、感染、免疫因素等，其中免疫因素占大多数，达50%60%。在免疫紊乱的因素中，最常见的一种类型就是同种免疫型，从移值免疫学的角度来看，妊娠是一种半异体免疫移值，来自父亲的一半抗原对母体来说是“异己”，母亲体内的免疫系统就会自动去清除它。但是，绝大多数妇女却能继续正常妊娠至足月，其原因就是因为妊娠以后免疫耐受机制的存在，其中封闭抗体的产生起了重要的作用。如果封闭抗体缺乏，就是导致流产。封闭抗体产生不足的同种免疫性习惯性流产，可以通过淋巴细胞注射进行主动免疫治疗，使体内产生和增强封闭抗体，减少流产的几率。目前这种疗法的治疗成功率达到90%以上。封闭抗体检测 封闭抗体即抗丈夫淋巴细胞抗体（APLA），反复性自然流产患者免疫治疗前后需要进行封闭抗体检测，方法为抽取患者外周血2ml，分离血清，用ELISA法进行测定（按试剂盒说明书操作，所用试剂为美国进口，北京索奥生物技术有限公司提供），如果APLA阴性，则需要进行免疫治疗。免疫治疗方法 主动免疫原首选丈夫淋巴细胞，若丈夫不宜作为免疫原供者（如HbsAg阳性或出差）则选用无关的健康个体，抽取供者外周血30ml肝素抗凝，在无菌条件下常规分离提取淋巴细胞，用生理盐水洗涤3次后，调至淋巴细胞浓度为(24)×107/ml，细胞悬液约3ml，用皮内注射的方法，注入女方左右手臂内68个点。每隔23周一次，4次为一个疗程，治疗过程中避孕。疗程结束2周后复查APLA。阴性者继续进行下一个疗程的免疫治疗，直至APLA转为阳性后再考虑受孕。阳性者鼓励患者在6个月内妊娠，如获妊娠则马上再进行一个疗程的维持治疗，直至孕16周左右。同时嘱患者妊娠后注意休息，避免妊娠早期性生活频繁，解除精神紧张，并注意观察妊娠早期反应。为保证患者的治疗效果和安全，接受治疗者应具备以下条件：1、 封闭抗体检测为阴性；2、 夫妻双方染色体正常；3、 夫妻双方ABO和Rh血型检查明确；4、 夫妻双方乙肝表面抗体，丙肝，梅毒和HIV抗体以及TORCH检测正常；5、 夫妻双方肾功能正常；6、 妻子内分泌无异常，免疫球蛋白和甲状腺正常；7、 妻子生殖道及其他妇科检查正常；8、 夫妻双方身体健康，无免疫性疾病等。对于紧急保胎者至少接受肝功能和输血前八项检查。注意：1、 治疗应在医生统一计划下进行；2、 早孕后出现阴道出血等其他先兆流产情况，应及时与医生联系，以便及时补胎；3、 建议早孕后配合中西医安胎；4、 免疫治疗期间出现不适，要及时联系医生。多数患者首次治疗出现红肿等现象，为免疫反应，治疗数增多会逐渐减弱。赞同