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10Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,主讲：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,2,2020/4/25,10Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,关于有机合成路线设计的具体知识已在前几章中介绍了。大致可分成两类：一类是有机合成的具体技术，有氧化反应、还原反应、环化反应、杂原子和杂环化合物的合成，以及磷、硫、硅化合物在有机合成中的应用等章；另一类是有机合成路线设计的策略，即思维方法，有绪论、有机合成与路线设计的基础知识、分子的拆开、导向基、极性转换及其在有机合成中的应用、基团的保护、合成问题的简化等章。学完了上述各章，我们感到有必要专设一章来介绍在本书中已多次提到的现代有机合成路线设计的著名专家Corey的一本专著化学合成的逻辑学(TheLogicofChemicalsynthesis)，其中重点介绍了有机合成路线设计的五大策略，使读者有关路线设计的策略思想有较大的提高。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,3,2020/4/25,10Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,Corey根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验，将有关有机合成路线设计的总策略分为五个方面，被称为“五大策略”。这就是：(1)基于转化方式的策略(transformbasedstrategies)选择高效的、简化的转化方式，列出一条起自目标物(TG或goa1)的反合成路线；也可以分成多个反合成步骤(antisyntheticsteps)，而有多个亚目标物(subgoa1s)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,4,2020/4/25,10Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,(2)基于目标物结构的策略(structural-goalstrategies)从目标物的分子结构出发，考虑引向一个有效的前体，可以是中间体，逐步反推到合的起始物。可以有多条反合成路线而加以比较。也可以双向探索(bidirectionalsearch)，即从目标物反推到某中间体，再由已有的原料出发，列出合成此中间体的路线。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,5,2020/4/25,10Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,(3)拓扑学策略(topogicalstrategies)这里应上数学上的名词“拓扑学”，其化学含义就是从目标分子的键的连接方式出发，考虑一个或几个断键的地方，着手反合成的思路。(4)立体化学的策略(stereochemicalstrategies)针对有立体结构的目标物，用立体化学的方法，即考虑到立体的关联性，逐个地去除立体中心。在多个立体中心中要选择暂时保留，还是首先去除。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,6,2020/4/25,10Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,(5)基于官能团的策略(functionalgroup-basestrategies)根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。由此可见，covey所考虑的反合成的方法仍然是我们前面各章已经讨论过的各种思路：考虑关键反应的反合成转化方式、目标物的分子结构、目标物分子中键的连接与断键处、目标物的立体结构与立体中心、目标物所有的主要官能团等。只是经他分成五大类，在思路上涉及的面更完全了。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,7,2020/4/25,10Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,无论是何种策略，Corey在反合成思考中很重视对目标物“分子复杂度(mo1ecularcomplexity)”的逐步减小。所谓分子复杂度是由分子的大小、所有的元素和官能团、环的结构和数量(Covey把这种cyclicconnection称为topology)、立体中心的数目或密度、化学活泼性与结构稳定性(即动力学和热力学稳定性)等各种因素综合组成的。一个复杂分子的成功合成就在子对其进行反合成分析时，正确的逻辑推导以逐步减少分子复杂度。值得注意的是，Corey在叙述每项策略时，有其与众不同之处。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,8,2020/4/25,10.2基于转化方式的策略10.2.1转化方式的类型和种类,首先Corey将每一个常用的合成反应(即反合成中的转化方式)用目标物结构(TG)、反合成子(retron)、转化方式(transform)、前体(precursor)四项表达出来。其中”retron”一词就是指在反合成分析中考虑的合成子。这些常用的合成反应按常规也可分成1骨架联结的转化；2官能团的变化；3立体中心的变化等三大类。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,9,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,(1)骨架联结的变化例如，目标物结构；反合成子：转化方式：E式EnolateA1do1反应前体：PhCHO十C2H5一CO2Bu-t。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,10,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,又如，目标物结构：反合成子：转化方式：Michael反应前体：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,11,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,目标物结构：反合成子；转化方式：Claisen重排前体：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,12,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,这样可以有一二十个反应(或转化方式)，这些反应中有些是直接反应，符合进行合成路线设计时应尽量简化的原则。但重排反应并不简化仅是为了达到理想的骨架，但是有利于进一步的简化。如，cope氧化重排：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,13,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,频哪醇(Pinacol)重排：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,14,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,(2)官能团的变化例如，目标物结构：反合成子：转化方式：烯丙基的氧化(由CH，到co)前体：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,15,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,又如，目标物结构：反合成子；转化方式：C=C顺式氢氧化反应前体,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,16,2020/4/25,10.2.1转化方式的类型和种类,(3)手性中心的转换利用手性控制剂(chiralcontro11er)或其他辅助基团使对映的或非对映的立体选则性合成能满意地进行。见下面的例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,17,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,有机合成路线设计的原则是尽可能达到反合成(或合成)的简化。这就要做到对关键的步骤选择好一个或几个最佳的转化方式Corey即将此探索称之为导向转化方式的反合成研究”(transform-guidedretrosynthesissearch)。对一个目标物来说，反合成分析可以是分成多步的，但每一步必须有一个简化的转化方式，这是研究的目标。这一理想的转化方式就称之为“目标转化方式”(Tgao1)。因此，研究、比较t最后选择Tgao1就是基于转化方式的策略的主要任务。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,18,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,举一个例子。目标分子中有一个六员环，经常考虑的Tgao1常是DielsAlder反应、2+4加成。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,19,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,此时，要考虑的是：2，3-键如何建立，二烯与亲二烯试剂分子本身是否对称，所起的DielsAlder反应的类型(不同的二烯和亲二烯试剂有不同的电子效应和立体效应)是什么，怎样确保反应有效地进行。从一个具体的目标物，烟曲霉醇(fumagillol)来看，它的Tgoa1应该是DielsAlder反应。这时要考虑MeO与HO间的转化关系，可以用OsO4对烯键进行顺式加成，因而首先在目标物分子中六员环的d,e之间引入键组成一个反合成子。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,20,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,反合成的第一部分如下(这里还要考虑六员环的a位上螺合的环氧丙烷的合成)：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,21,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,22,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,接下来是带另一个环氧丙烷的二烯化合物的反合成：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,23,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,如果考虑到这一条反合成路线中用OsO4氧化还不太理想的话，也可以考虑使用三甲硅基团特殊性质的另一条反合成路线。此时，六员环的断键处(b，c)就与上法不同了，也就是说合成此目标物六员环的断键可以在两个不同的地方进行。合成时可根据实验室的客观条件选择其中之一。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,24,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,再看另外一种目标物,角鲨烯(squalene)，没有六员环，是个多烯键的化合物。它的Tgoal应该有两个，即witting反应和C1aisen反应。witting反应：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,25,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,26,2020/4/25,10.2.2选择转化方式的方法和实例,反合成路线：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,27,2020/4/25,10.2.3计算机有机合成路线设计的辅助设计,有了很多常用的、成熟的有机合成的转化方式，就可将它们作为基本单元信息储存在计算机软件中。再加上计算机的逻辑思维设计，就可以根据目标物的分子结构，进行计算机有机合成路线的辅助设计。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,28,2020/4/25,10.3基于目标物结构的策略,在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分连接起来组成目标物的，也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地、简化地进行。此时，应考虑根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构(也可以将这种主体结构分成几个部分，corey称它们为buildingblocks)和含有反合成子的亚结构(retroncontaingsubunit，反合成中要变化的)。这步探索就是为了找到目标结构(TgoaI)，并由此找到目标起始物，即原料(SMgoaI)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,29,2020/4/25,10.3基于目标物结构的策略,为了达到此目的，可以进行多方向探索或双向探索(从目标物出发和从合适的原料出发共同找到个理想的中间体)，例如，buspirone的反合成可以是,这些都是SM-goals。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,30,2020/4/25,10.3基于目标物结构的策略,又如。heptalene的反合成。此物是两个不饱和的七员环稠合在一起。达使我们想起两个不饱和六员环稠合在一起的萘。因此，可以从两个方考虑:,向左、向右都是可行的。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,31,2020/4/25,10.3基于目标物结构的策略,下面还有几个典型的例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,32,2020/4/25,10.3基于目标物结构的策略,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,33,2020/4/25,10.4拓扑学策略,前面已经提到所提拓汁学策略就是指寻找或选择断开位置的策略。有一整套断开位置规律的总结，可分成无环键和环键，环键又可分成孤立环、螺环、稠环、桥环等体系。当然，反合成分析时，有一些环是可以保持的，即作为不变的主体结构对待。反合成中，这些环保持不变。合成时，它们直接来自原料。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,34,2020/4/25,10.4.1非环健的断开,有如下规律：(1)确定可保持的主体结构。芳环、芳烷、烷基可属于此类结构：要考虑到它们应达到最大利用效率，例如保持个芳烷基要比保持一个芳基为好。这样才能使合成达到较高的简化。(2)如环直接嵌入骨架中,不要在环旁切断,而应在离环1-3个碳原子处;有立体中心时，也在离该中心1-3个原子处切断;在两个官能团之间也要在其中1-3个碳原子处断开。(3)碳原子和杂原子的连接处是切开的地方。(4)如果一个分子切开后能出现两个相同的部分，这是利用分子对称性来切开的好地方，会引来合成的简化。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,35,2020/4/25,10.4.2孤立环的断开,有如下规律：(1)不属于要保持的，又处于分子骨架中间的单个的环可以考虑断一个或两个。此时可考虑在杂原子旁断开，在能导致产生对称结构处更应断开。(2)环中应断开那些容易合成的键，如内酯、半缩醛、半缩酮等。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,36,2020/4/25,10.4.3稠环的断开,稠环是指两个环共有一个碳碳键。桥环是指两个环共有两个或两个以上的碳碳键。研究这些环的断开就是为了使分子结构复杂度减小。天然有机物常拥有很多稠合的环，其稠合方式又多种多样。考虑这类分子的断开是一件策略性很强的工作。但这种工作的难度也很大。在这里只能介绍一些常用的规律：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,37,2020/4/25,10.4.3稠环的断开,(1)为了使稠环简化，当然应该断开稠合处。但如果只断一个键，必然生成更大的环。这只是开环，而不是断环。生成七员以上的环是不明智的，因而也是策略上不允许的。因此，对稠环要同时断开两个键。除了断开稠合的键以外，还要断开一个在稠合键附近的键。covey即把与稠合键邻接的键称为exendo键(简称e键)。直译为“内外键”(即对一个环来说是内键，但对另一个环来说是外键)。离稠合键更远一些的键叫offexendo键(简称oe键)，即远离内外键的键。要断开的键可以是e键，也可以是oe键，根据具体情况而定。靠近杂原子的键应断开，三员环或四员环可断开(不生成大环)；合成需要时也可以断开oe键：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,38,2020/4/25,10.4.3稠环的断开,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,39,2020/4/25,10.4.3稠环的断开,这些断键处，也就是合成时的加合处，因而反合成时要考虑加合的方法。见下一个实际例子：,注意，此例中，对于断键处显然考虑了拆开成两个相同的分子，以简化合成。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,40,2020/4/25,10.4.3稠环的断开,(2)三员环断开时，当然是2+l拆开；四员环断开时应是2+2。(3)有些环是优先考虑拆开的，如内酯、缩酮、内酞胺、半缩酮等。(4)有些多核稠环，如体化合物有特殊的断开方法：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,41,2020/4/25,10.4.4桥式环系的断开,有以下规律：(1)两个环以一个桥键相接，此共有的桥键不能作为断键处。四到七员环常在桥键的e键处断开。仍然有不能生成七员以上的大环的规则。两个五员环桥连在一起，可断开桥键，只生成六员环。(2)桥合的两端碳原子之间往往有多个桥键，拆开一个桥可使结构简化。此时可选碳原子最多的折断开。但有杂原子处，即使不是最长的桥也应优先断开，,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,42,2020/4/25,10.4.4桥式环系的断开,例如：,在上述最后一分子中，两个碳原子(1，2)之间有多个桥键，分别台1，2，3个碳原子，在另两个碳原子(2，3)之间有4个碳原子的桥键，应先断此键。(3)一般不断开芳环或杂原子芳环内的健。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,43,2020/4/25,10.4.5螺环系的断开,可断一个键，也可断两个键。如果断一个键，则断e键；如果断两个键，则是e键，另一个是在的oe键。,对于最后一个分子，如果断一个键，则断f或h键；如果断两个键，则断a与g键，或断d与e键。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,44,2020/4/25,10.4.6作为拓扑学策略的重排转化的应用,重排转化方式可以作为拓扑学策略的一种辅助手段。看下列两种情况：(1)反合成通过重排能得到对称性的分子再断开就得到两个相同的部分，简化了反合成路线.这又一次说明分子的对称性在反合成中确能大大简化步骤。wittig重排：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,45,2020/4/25,10.4.6作为拓扑学策略的重排转化的应用,频呐醇重排:,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,46,2020/4/25,10.4.6作为拓扑学策略的重排转化的应用,(2)在更多情况下，反合成时，一个环状的目标物重排后得到一个前体，能断开成两个或更多的并不相同的碎片。但只要这些碎片容易继续进行反合成，而且符合简化的原则，这种重排仍然是必要的。这有很多例子，略举几例：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,47,2020/4/25,10.4.6作为拓扑学策略的重排转化的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,48,2020/4/25,10.5立体化学的策略,在这一策略中，反合成时要考虑的是立体复杂性的减小，即通过反合成逐步减小立体中心(注意，这里是立体中心stereocenter其含义既包括手性中心、也有E与z二式的双键、还有像环已烷一样的立体构象等各种立体关系)的数目和密度，将它们进行选拌性的移去。为此目的，就必须考虑立体简化转化方式(stereosimplifyingtransform)的选样、所需反合成子的建立、前休所有的空间环境等。这种的前体也就是合成反应时试剂所作用的底物。我们可以从下列4个方面来研究立体化学的策略。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,49,2020/4/25,10.5.1主体化学简化-转化方式的选择性,这种简化转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法.有所谓”底物控制的简化转化方式”见下一反合成：,目标物是一稠合的双环己烷。由此反合成到它的二级前体(最右式)，立体中心是简化了。每个分子的右半部保持不变，那是立体结构固定的环己烷。合成时无须引人手性因素，建立另一个立体结构(左半部的环己烷)。这类方式就叫“底物控制的简化转化方式”。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,50,2020/4/25,10.5.1主体化学简化-转化方式的选择性,再见下一例：,反合成过程中，尽管各分子的左半部包象上一例一样立体性保持不变，但右半部通过两个立体件的反合成方式、(即在合成时用OsO4、顺式氢氧化和Wittig转化来完成的)。也就是说，立体结构的建大是由这两步反应机理来确定的。这类方式就叫“机理控制的简化转化方式”。前一步是顺式加成，当然是有立体选择性的；后一步，也是对底物的空间控制的反应。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,51,2020/4/25,10.5.1主体化学简化-转化方式的选择性,反合成中类似于这种烯键的消去还可以有由烯键变炔键。合成反府有州LiAlH4氢加成或R2BH硼氢化。再见另两个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,52,2020/4/25,10.5.1主体化学简化-转化方式的选择性,再看下一例：,这个反合成虽然并未减少立体中心.但从立体合成反应来看，仍然是很有价值的。这步反合成是有烯丙基参与的SN2机理控制方式。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,53,2020/4/25,10.5.1主体化学简化-转化方式的选择性,下面这些反合成又是底物控制方式.,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,54,2020/4/25,10.5.1主体化学简化-转化方式的选择性,下面的一些反应是利用手性试别进行的立体控制方式,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,55,2020/4/25,10.5.1主体化学简化-转化方式的选择性,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,56,2020/4/25,10.5.2反合成中的可清除(clearable)立体中心,corey又把目标物中的立体中心分成两大类：可清除的立体中心(以CL表示)和不可清除的立体中心(以nCL表示，n是英文no的简写，即不”的意思)。因为在选择性较强的立体反应中，产物的立体结构是有偏向性的，即某一种立体结构占优势。反合成中这种合成时建立的手性中心就是可清除的。它的对映体就是不可消除的。这样一方面增加了目标物的复杂度，另一方面，弄清立体中心是否可清除，又是反合很重要的一步。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,57,2020/4/25,10.5.2反合成中的可清除(clearable)立体中心,看下列一些例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,58,2020/4/25,10.5.3多环体系的立体化学策略,在实际进行反合成时，立体化学的策略必须与拓扑学策略结合在一起，这一节和下一节分别就有环和无环来讨论立体化学策略。首先考虑针对多环体系的策略。(1)立体中心单独存在于一个环中一个立体中心不是几个环所共有，是孤立的的环。手性中心不必清除。它可能来自原料。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,59,2020/4/25,10.5.3多环体系的立体化学策略,如：,此例中，手性碳原子除为环己烷的一个点外，也是内酯环的一点。但此环是个特殊的环，很容易被拆开。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,60,2020/4/25,10.5.3多环体系的立体化学策略,下例中手性碳原子就是两个环以桥连接的立体结构中的一点。它是合成反应中生成的，所以也是反合成中可清除的。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,61,2020/4/25,10.5.3多环体系的立体化学策略,还有几个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,62,2020/4/25,10.5.3多环体系的立体化学策略,(2)立体中心共属于两个或多个环这种立体中心在环断开时，也被清除.稠环的稠合键上就会有这种中心.在反合成中要十分重视这一问题的合理解决。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,63,2020/4/25,10.5.4非环体系的立体化学策略,一般可用下列几个方法来减少目标物的复杂度：(1)利用非对映的与对映的立体选择转化进行键的断开。(2)利用断开转化的反合成子的建立，移去或交换官能团来清除立体中心。常要考虑CCC=O，C=N的反合成生成。(3)利用立体选择性的官能团移动使1，4或1，n立体关系转化为1，2立体关系、同时合一个断开的转化.(4)立体中心并不改变，但用分子断开将立体中心分开到某一部分。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,64,2020/4/25,10.5.4非环体系的立体化学策略,(5)选则一个合适的目标结构(Sgoa1)作为目标物的前体，这种结构能用来鉴定ncL立体中心。(6)也可以在分子断开后，生成具有(C2对称结构的前体以签定ncI立体中心。(7)利用立体选择性的转化减少活泼官能团的数目，尤其是那些活性影响立体控制的断开连接的转化的官能闭。(8)应用连接转化方式(反合成时，不仅要考虑键的断开，还要考虑键的连接；不仅考虑开环，还要考虑闭环.连接为了进一步断开，闭环为了进一步开环)。使一个原有ncL的非手性断开成为一个有cL立体中心的构象固定环。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,65,2020/4/25,10.5.4非环体系的立体化学策略,下面是一些实例：例1,利用方法(1)，(2),例2利用方法(4),Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,66,2020/4/25,10.5.4非环体系的立体化学策略,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,67,2020/4/25,10.5.4非环体系的立体化学策略,例4利用方法(5)，(4)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,68,2020/4/25,10.5.4非环体系的立体化学策略,例5利用方法(7)，(1)。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,69,2020/4/25,10.6基于官能团的策略,利用官能团的转化方式来进行反合成是极为普遍的.多前面各章中已讲了很但covey又有他特殊的地方。在这里主要介绍他的观点。10.6.1官能团的分类官能团按它们在有机合成中的作用可分成3类：(1)在合成中起最重要作用的官能团。常见的有COH、-(CO)O-，-NH2，-NO2,-CN等。(2)有一些官能团在合成中作用要是要差一些，如一NN-,-S-S-,R3P等，但在某些场合下仍然起较好的作用。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,70,2020/4/25,10.6.1官能团的分类,(3)有些官能团不在分子的重要部位，而在周围(peripberal)，但在合成中起活化或控制作用，因而在目标分子中可能没有，而是在合成过程中才出现的。如一X，-Se，-P-SO2-，ME3Si-，-O-以及各种侧烷等。这些周围的官能团还包括连接在基个基团上的另一些基团,如烯胺、邻二羟基、亚硝基脲,-羟基,-烯酮、胍等,对一个反合成子来说，可以有一个宫能团(以1GP表示)也可以有两个官能团(以2-GP表示)，因此，相应的转化方式也有lGP与2GP之分。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,71,2020/4/25,10.6.2官能团决定骨架的断开,常见的取决于官能团的(FG-keyed)转化有1GP和2-GP，尤以2GP更常见。如八Aldol,Michael，C1aisenDieckmannMannich反应；Claisen或OxyCope重排：Friedel-Grafts酰化等。如果一个目标物中有这些反应的反合成子，就可以利用官能团交换(FGI)或官能团加入(FGA)来制备反合成子。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,72,2020/4/25,10.6.2官能团决定骨架的断开,见下一反合成：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,73,2020/4/25,10.6.2官能团决定骨架的断开,再看下一例。目标物是一个有两个六员环，桥合在一起的环醛。反合成时，首先要选定两个甲基之间的碳碳单键为策略上关健的键(strategicbond)。目标分子经过几步官能团转化调整后，就可近行人Aldol转化，把一个环拆开，再用Michael反应断开环的支链。最后个二取代的环己酮是简单、易得的手性原料：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,74,2020/4/25,10.6.2官能团决定骨架的断开,下例是在同一目标物中进行两个取决于官能团的切开。这两个关键部位是碳基的氢和胺基。这是两个取决于官能团的转化方式的战术组合(tacticalset):,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,75,2020/4/25,10.6.2官能团决定骨架的断开,反合成中既有环的打开，也有环的形成(闭合)。环的形成为了更容易地实行环的打开。见下一例：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,76,2020/4/25,10.6.2官能团决定骨架的断开,这也是两种转化的战术组合。再看一个更复杂些的例子,第一步将五员环由饱和变成不饱和(用Oxycope转化)，以更有利于合成：第二步是利用3,3迁移重排，将中间的六员环打开。再把分子拆开成两个简单的前体。进一步的合成就容易了。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,77,2020/4/25,10.6.3官能团等价物的战略应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,78,2020/4/25,10.6.3官能团等价物的战略应用,多环化合物合成时，有解环和成环的反复步骤，成环是为了进一步解环。因此，Corey认为这种环也是一种等价物。见下面两个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,79,2020/4/25,10.6.3官能团等价物的战略应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,80,2020/4/25,10.6.4利用官能团策略减少官能团度和主体中心,在考虑基于官能团的策略时，简化主要就是指官能团数量的逐步减少，也就是官能团度的简化。但一般也包括立体中心的减少。这里，也涉及很多常用的有机合成反应，我们不再逐条列出，看下列几个反合成即可明白：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,81,2020/4/25,10.6.4利用官能团策略减少官能团度和主体中心,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,82,2020/4/25,10.6.4利用官能团策略减少官能团度和主体中心,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,83,2020/4/25,10.6.4利用官能团策略减少官能团度和主体中心,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,84,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,这里有碳碳单键，也包括双键和三键。当然，也涉及环的断开和建立，也有“建为了断”的辨证关系。还有，断开环一根键，就有一对有活性的官能团生成，这就是所谓的“附加物”。利用这些附加物，可以进行另些反应，包括建立一个新环。因此，这里要考虑几个问题：从一个官能团生成一对官能团；提高官能团的活化水平一个环转化为另一个环，带有一个或两个附加物；从一对较小的环变成一个较大的环；从立体化学考虑还包括将一个在刚性较强的环上的立体中心变成有弹性(flexible,也就是易变的)的环的立体中心。其实，这里所谓的“附加物”，有些相似于以前讲到的，为了有利合成而设法加上去的辅助基团。,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,85,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,看下一反合成：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,86,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,我们还可多看一些例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,87,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,88,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,89,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,90,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,(1)很重要的一条是关于连接转化(connectivetransform)方式，也即断裂方式的选择。例如环中双键的断裂就是常遇到的问题。一般可以采取两种方法：一种是用臭氧化，一步就可完成；另一种要两步才能完成，如OsO4Pb2(OAc)4法等。见下面两个反应：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,91,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,(2)有时、为了合成一个较大的环，往往先有一个较小的环通过开环与闭环再形成较大的环。这里仍会涉及附加物的参加.见下面几个例子：,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,92,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,Corey有关有机合成路线设计的五大策略简介,93,2020/4/25,10.6.5官能团的附加物(appendages)在连接和断开上的应用,