缺血性脑血管病ppt.ppt

缺血性脑血管病 急性脑梗死 解剖 影像 诊断 鉴别 临床分型 分期治疗 个体化治疗 前景 急性缺血性脑梗死治疗分层 分型 个体化治疗 四部分 脑血栓形成 cerebralthrombosis 脑梗死 cerebralinfraction 是缺血性卒中 ischemicstroke 的总称 包括脑血栓形成 腔隙性梗死和脑栓塞 A 脑血栓形成概念 指脑动脉主干或皮质支动脉粥样硬化导致血管增厚 管腔狭窄闭塞和血栓形成 引起脑局部血流减少或供血中断 脑组织缺血缺氧导致软化坏死 出现局灶性神经系统症状体征 B 病因及发病机制 1 动脉粥样硬化 基本病因 常伴高血压与动脉粥样硬化互为因果 糖尿病和血脂异常加速动脉粥样硬化 各种A 血液病 脑淀粉样血管病 MoYamoYa病 肌纤维发育不良等 2 血管痉挛 抗磷脂抗体综合征 蛋白C及蛋白S异常 抗凝血酶 缺乏 纤溶酶原激活物不全释放伴发高凝状态等 3 病因未明 微栓学说 胆固醇碎片 血小板和纤维蛋白栓 小血块等微小栓子 随血流到达血管狭窄处 当血流减慢时 微栓堵塞血管形成TIA 或在受损区域聚集 最终使管腔闭塞 血流中断 形成腔隙性梗死或脑梗死 C 病理及病理生理 1 病理4 5发生于颈内A系统 1 5发生在椎 基底A系统 闭塞的血管依次为颈内A 大脑中A 大脑后A 大前前A及椎 基底A 病理分期 1 超早期 1 6h 脑组织变化不明显 2 急性期 6 24h 明显缺血改变 3 坏死期 24 48h 4 软化期 3d 3w 5 恢复期 3 4w后 2 病理生理 中心坏死区及周边缺血半暗带 ischemicnenumbra 损伤可逆转 保护半暗带是治疗脑梗死成功的关键 脑血流的再通超过了再灌注时间窗 是一个有效时间 的时限 脑损伤可继续加重 再灌注损伤 超早期溶栓治疗是抢救缺血半暗带的关键 减轻再灌注损伤核心是积极采取脑保护措施 血栓自溶的功能 18小时后开始自溶 D 临床类型 1 依据症状体征发生发展过程分为 1 完全性卒中 completestroke N功能损伤较重 较完全 常于数小时内 24h 3周 2 依据临床表现 特别是神经影像学检查分为 1 大面积脑梗死 主干或 支的完全性卒中 症状重 意识障碍进行性加重 2 分水岭脑梗死 cerbralwatershedinfarction CWSI 相邻血管供血区分界处或分水岭局部缺血 多由血流动力学障碍所致 3 出血性梗死 hemorrhagicinfarct 常继发于大面积脑梗死后 A坏死血液漏出或继发出血 4 复发性脑梗死 multipleinfarct 两个或两个以上供血系统血管闭塞引起 常为多次发作所致 急性脑梗死分型治疗大量临床病理研究证明急性脑梗死不是单一疾病 而是一组包括不同的病因 严重程度 临床转归的疾病的总称 决定病情轻重和预后的决定因素是 闭塞血管及其引起的脑梗死灶的大小 位置 能够预测临床恶化的临床征象极少 双侧上睑下垂和累及非优势半球的患者的风险可能增高 多变量分析发现 高血压病史 心力衰竭病史 白细胞数量增高 低密度影超过50 MCA供血区和累及其他血管供血区都使发生致死性脑水肿的风险增高 早期需要机械通气的患者增高死亡风险 轻者 如腔隙性脑梗死 可在数小时 l 2天内不治而愈 重者 如大脑中动脉主干闭塞引起的大片梗死 一发病即昏迷 用尽各种治疗办法也难以挽救 因此 急性脑梗死治疗不能一概而论 国际上有按病程把急性脑梗死分为稳定型和进展型 或分为改善型 稳定型和恶化型三型 但这类分型缺乏确定性 同一病人在病程不同时间就诊 就可以定为不同型 也有人采用Adama分型法 即按梗死灶大小分为 大梗死 3cm 累及2个以上脑解剖部位 小梗死 l 5 3cm 和腔隙性梗死 l 5cm 等类型 但现在看来这种分型不能适应发病急性期内 CT MRI尚不能充分显示梗死灶大小的情况下 迅速分型以确定需紧急治疗病例的临床要求 国内有学者提出按急性脑梗死发病时间划分为不同阶段 采用不同的治疗方法 这实际是分期治疗 没有分型只提分期 会造成所有急性脑梗塞病人都要按此治疗的错觉 开始治疗前必须分型 目的是区分病人的轻重缓急 以便实施针对性治疗 我国以轻型病人占多数尤其重要 因为重型轻治固然不能救治病人 而轻型重治不仅劳民伤财 浪费人力物力 也可能产生医源性损害 临床分型对药物的疗效评价也十分重要 如治疗与对照组都选轻型病例 如腔隙性梗死 即使疗效不错 并不能说明该药物对急性脑梗死真正有疗效 那么急性脑梗死应如何分型 建议采用英国Bamford等提出的分型 Bamford急性脑梗死分为四个亚型 1 全前循环梗死 TACI 2 部分前循环梗死 PACI 3 后循环梗死 POCI 4 腔隙性梗死 LACI 前循环是颈内动脉供血区包括大脑中和大脑前动脉 后循环则为椎基动脉供血区 这四个亚型的临床分型标准 1 TACI表现为三联征 即完全大脑中动脉闭塞综合征的表现 l 大脑较高级神经活动障碍 意识障碍 失语 失算 空间定向力障碍等 2 同向偏盲 3 对侧三个部位 面 上与下肢 的运动和 或感觉障碍 2 PACI有以上三联征两个 或只有高级神经活动障碍 或感觉运动缺损较TACI局限 3 POCI表现为各种程度的椎基动脉综合征 l 同侧颅神经瘫痪及对侧感觉运动障碍 交叉性体征 2 双侧感觉运动障碍 3 双眼协同活动及小脑功能障碍 视野缺损 4 LACI表现为各种腔隙综合征 此分型法的最大优点是不依赖于辅助检查的结果 CT MRI未能发现病灶时就可根据临床表现 全脑症状和局灶脑损害症状 迅速分出四个亚型 并同时提示闭塞血管和梗塞死的大小及部位 l TACI 多为MCA近段主干 少数为颈内动脉虹吸段闭塞引起的大片脑梗死 2 PACI MCA远段主干 各级分支或ACA及分支闭塞引起的大小不等的梗塞死 3 POCI 脑干 小脑梗死 4 LACI 基底节或桥脑小穿通支病变引起的小腔隙灶 TACI和少数较重的PACI POCI才是需紧急溶栓的亚型 这对指导治疗 评估预后有重要价值 而且复查CT或MRI即可最后确定分型 建议急诊病人CT排除脑出血后 就可采用此种分型 按亚型决定采用溶栓 或开放侧枝循环 或溶栓与脑保护结合 甚至单纯对症治疗 我国腔隙性脑梗死占缺性脑卒中的半数以上 一般无昏迷等全脑症状 很多病人是体检发现的 只需对症处理 不必盲目使用昂贵复杂的特殊治疗 预后良好 应注意避免降压 脱水过度 又因其病理基础多为高血压脑小动脉硬化 部分小动脉壁可能有纤维素性坏死或微动脉瘤形成 在Fisher报告病例腔隙合并出血者占5 左右 应用溶栓 抗凝剂有诱发脑出血的可能 而且对腔隙梗死并无好处 急重型脑梗死的分期治疗主要的脑动脉血栓或栓塞引起的急重型脑梗死TACI和部分POCl 大多数为进展性脑卒中 为指导治疗主张按病程再分为4期 根据患者就诊时间和临床表现确定其处于那一期而采用相应的治疗 1 急性期治疗原则 超早期治疗 强调时间窗3 6小时 针对脑梗死后的缺血瀑布及再灌注损伤进行综合保护治疗 个体化原则 整体化观念 心 其他脏器 并发症等 对卒中危险因素的干预 切忌每日液体过多 液体多了对心肺造成沉重的负担 切忌用药物品种过多 药物代谢无非是肝 肾 品种繁多除对肝肾负担加重以外 药物间的相互作用也可导致病情恶化 切忌每餐进食过多过快 切忌脱水过多 尽量保证正常体温 一旦感染 应用高等级足量抗菌素 注意营养状况 注意通便 发病6 24h的治疗 由于组织破坏已达到细胞水平 血管再通会造成再灌流出血 因此不选择溶栓 用脱水药同时可应用神经保护剂 胞二磷胆碱 尼莫地平 ACE抑制剂 3h线粒体肿胀 星形胶质细胞足突水肿 6h脑组织改变尚不明显 属可逆行 6 12h细胞结构破坏 2d局部水肿 3d梗死灶内出现点状出血 1w 出现中心坏死 3w 梗塞灶出现中央液化 被吞噬 移走 6w 小病灶形成胶质瘢痕 大病灶形成中风囊 1 2y 此期又称为恢复期 可持续数月至1 2年 2 治疗方法 1 对症治疗 控制血压 控制感染 控制血糖 控制脑水肿 控制癫痫 预防肺栓塞和深静脉血栓形成 心电监护 预防心律失常和猝死 2 超早期溶栓治疗 静脉溶栓法 动脉溶栓 3 脑保护治疗 4 抗凝治疗 肝素 低分子肝素 华法令 一般用于进展性卒中 溶栓后再闭塞 注意出血 监测凝血时间和凝血酶原时间 5 降纤治疗 降解血中纤维蛋白原 增强纤溶系统活性以抑制血栓形成 药物 巴曲酶 降纤酶 蚓激酶等 6 抗血小板治疗 可降低发病在48h内患者的死亡率和复发率 药物 阿斯匹林 氯吡格雷 7 卒中单元 strokeunit SU 中 重度病人均应进入SU治疗 8 急性期不宜使用或慎用血管扩张剂 不宜使用细胞营养剂脑活素等 l 复流时窗期 为症状出现3 6小时内 应积极在脑保护治疗下紧急溶栓复流 可望逆转病程 减轻病残 对轻型病例还可以通过升压 扩容等方法 在时间窗内开放侧枝循环 寻找减少再灌流损害的有效复流途径 2 脑水肿颅高压期 在复流时窗期后 即发病超过6小时 按闭塞血管和梗死灶大小 可持续2 4周 除偏瘫 失语等局灶症状外 多有不同程度意识障碍等全脑症状 治疗对策应重视 l 对症治疗 如维持呼吸 血压 血容量及心肺功能稳定 2 积极抗脑水肿 降颅压 包括外科方法 防止脑疝形成 3 预防合并症 帮助机体渡过调控障碍的难关 4 适当应用抗凝 降纤及抗血小板疗法 特别是进展性卒中 大量临床实践证明 应当把对症治疗看作是科学的 积极的综合治疗方法 80年代美国在急性脑卒中治疗方面并无重大进展 但病人存活情况确有显著改善 其根本原因在于急性期的支持疗法及后期的康复治疗的改进 中风病房和中风监护病房的建立也起重要作用 90年代后期我国称 卒中单元 急性缺血性脑梗死治疗方法的评价 五部分AAAAA 治疗方法很多 药物也是日新月异 但如何选择 怎么选择令人眼花缭乱 一 一般治疗l 支持疗法 l 保持呼吸道通畅 出现呼吸衰竭时 要给予气道支持及辅助通气 尽量减轻脑缺氧 定期监测PaO2和PaCO2 2 预防和治疗呼吸道感染及尿路感染 必要时应用抗菌素 3 预防消化道出血 重型病人可适当应用H2受体阻断剂或者质子泵抑制剂 4 预防肺栓塞 下肢深静脉血栓形成等 可考虑皮下注射低分子肝素或肝素制剂 5 维持营养 发病3天仍不能进食者鼻饲 6 预防电解质紊乱 特别是应用大量脱水剂时 注意补充和监测 7 早期进行康复治疗 并及时防止褥疮 肌肉痉挛及关节强直 支持疗法非常重要 某种程度上决定着病人的预后 2 降血压问题西班牙一项临床研究结果发病早期 7 8h 收缩压最低组和舒张压最低组患者神经功能损失最严重且死亡率最高研究提出 住院后24小时内迅速降压者 倘若收缩压降低超过30mmHg 舒张压降低超过20mmHg 同样早期出现严重神经功能损失且梗死体积大 急性脑梗死患者 降压药要慎用 参照国外经验 如平均血压 收缩压 舒张压 2 3 l7 3kPa 130mmHg 或收缩压 29 3kpa 220mmHg 建议慎服降血压药物 用脑血管扩张剂时也应注意血压的变化 颅内压明显升高的患者 血压升高可能是一种代偿反应 以维持灌注压 在此情况下 忌用降血压制剂 脑卒中病人血压升高原因不清 可能半数左右以前就有高血压 颅内压升高 患者Cnshing反射能升高血压 继发的交感神经活动性增强是有有益的自我调节 对缺血性半暗带的血流增加有关 脑梗塞急性发病时病人血压的变化范围很大 140 220 70 110mmHg 血压升高很常见 这种血压升高对改善脑缺血后的灌注压降低有改善作用 如果急于降压治疗 将有可能加重半暗带的缺血 因此对于缺血性脑卒中急性期病人 在血压大于220 120mmHg时可以谨慎降压 血压宜逐步调整到180 100mmHg左右 不宜低于发病前的血压水平 Stroke Inpatientswithacutestroke theeffectsofmanyyearsofhypertensiononbloodvesselwallscannotbereversedin1or2daysbypreciptouslyloweringbloodpressure 对于急性卒中 由于多年高血压对血管壁的影响 迅速猛烈降低血压并不能逆转急性卒中 Infact radicaldecreaseinbloodpressuremayreducecerebralperfusion whichcanleadtoprofoundworseningofneurologicdeficits Insomeindividualswithflow dependentstroke bloodpressurethatareusuallyexcessivemustbetoleratedduringtheweeksittakesforcollateralcirculationtobecomefirmlyestablished 有些血流依赖性卒中个体 对血压的需求往往更迫切 在卒中发生后的一星期之内必须保持足够的灌流 直到侧枝循环建立 低血压急性缺血性脑卒中患者很少有低血压 若发现 应查明原因 最常见的原因是血容量减少 重要的处理是纠正血容量过低 用升压药和静脉输液有助于心输出量恢复到最佳状态 此外 还要注意引起血压降低的其它常见原因如消化道出血 感染及心源性因素 3 血糖 高血糖会加重急性脑梗死 因此 急性缺血性脑卒中患者出现的高血糖处理同其他高血糖状态 急性期不宜输注高糖液体 也应尽量避免低血糖 一旦出现应及时纠正 控制血糖 空腹血糖高于7 5mmol L时 适当应用降糖药 急性期常规查血糖 必要时观察血糖动态变化 高血糖与预后及溶栓后出血转化是否相关 德国海德堡大学DavidM Kent及WernerHacke等教授就有关 溶栓相关的症状性脑出血的风险并不是rt PA治疗的结果 的报告 报告中指出 血糖高的卒中患者进行rt PA溶栓治疗预后不良 且容易发生症状性脑出血 由此 揭示血糖升高与预后的关系以及与rt PA治疗的关系很有必要 DavidM Kent在1971例急性脑梗死患者中 980例行rt PA溶栓治疗 结果发现 1 血糖高与不良转归明显相关 mRS 5 不论应用rt PA与否 血糖增高1mmol L 不良转归发生率增加8 2 血糖高与rt PA治疗后出血转化明显相关 血糖增高1mmol L 出血转化发生率增加7 3 血糖降低1mmol L 不良转归率有降低3 的趋势 但是没有统计学差异 除了上述相关性 高血糖与rt PA治疗与否无关 这个研究表明 急性卒中血糖升高则预后不良 不论是否应用rt PA治疗 4 颅内高压和脑水肿 急性缺血性脑卒中患者一周内死亡的常见原因是脑水肿和颅内压升高 多数发生在较大颅内动脉闭塞和大面积脑梗死或小脑梗死患者 脑水肿一般在3 5天达到高峰 尽管循证医学还没有证据提示过度通气 常规剂量或大剂量皮质类固醇 速尿 甘露醇 甘油或其他降颅压措施能改善缺血性脑肿胀患者的转归 然而临床依旧进行着 1967年 Klatzo从发病机理和病理方面首先提出将脑水肿分 血管源性脑水肿细胞毒性脑水肿1975年 Fishman提出间质性水肿1979年 Miller提出 低渗透性脑水肿液体静压力性脑水肿 临床尚同一病因常可同时或先后发生不同类型的脑水肿 很少以单一类型出现 因此要注意区分清哪种类型脑水肿为主 脑水肿的处理原则 l 降低颅内压 2 维持足够脑血液灌注 避免缺血恶化 3 预防脑疝 急性缺血性脑卒中治疗应限制液体 5 葡萄糖液体可能加重脑水肿 故应慎用 可能增加颅内压的某些因素 如缺氧 高二氧化碳血症及高热等 应予纠正 脑水肿颅内压增高的患者可以给予过度通气 高渗利尿和提高胶体渗透压 常用有效降颅内压药物仍为甘露醇 现多用半量 0 5g Kg 也可用果糖甘油 利尿剂中常用速尿 速尿与甘露醇常交替使用 提高胶体渗透压常用白蛋白 重症病人可三者联合应用 1 时机的掌握 发病后48小时内水肿较轻 72小时达高峰 根据梗塞面积 水肿范围调整 如果有中线或结构性移位者一定及时应用 2 药物的选择 主要选用甘露醇 速尿 白蛋白和甘油果糖 3 量的使用 成人可按0 75 1 0g kg 次 老人减半 建议半量使用 次 增加次数 在甘露醇后 分钟加用速尿效果更好 液体总量不应包括脱水药物 特别提醒 关注高钠和低钠血症 特别是在老年人和较长时间意识障碍的病人或者突然意识改变 更要给予关注脑外髓鞘脱失 甘露醇为什么能降颅压 作用机制 通过渗透性脱水而减少脑组织的水含量 研究表明 甘露醇只能减少脑组织含水量的20 左右 Winkler认为甘露醇还可能存在比渗透性脱水降压更有效的作用机制 当快速静点后 CSF中甘露醇的清除比血清中清除慢 使甘露醇在CSF中滞留 其可增加震颤及缺血区脑血流量 降低血浆粘度及红细胞聚集性 增加红细胞变形性 从而保护缺血区微循环 在改善微循环同时 也促进了组织水平的氧转运 最终使脑动脉血管反射性收缩 从而减少脑血容量 降低颅内压 甘露醇及其脑水肿的程度于改善缺血后神经功能损害程度无关 也就是说 甘露醇除脱水降颅压外 还可能通过其他途径改善脑缺血后神经功能的损害 主要是清除自由基 抑制脂质过氧化 防止半暗带不可逆损伤 减少梗塞面积 甘露醇持续慢点比快点在脑缺血后神经功能损伤的改善程度上更明显 皮质激素治疗脑梗死后脑水肿及颅内压增高的临床研究已证实无效 而且增加感染机会 不宜使用 半球或小脑大面积梗死压迫脑干时 若应用甘露醇无效 应及时进行手术 手术减压不失为一种救命措施 但会遗留严重残疾 在早期发生脑水肿的患者中 积极控制颅内压并不是一个确定的目标 控制MCA梗死后脑水肿的原则之一是预防组织移位和脑干移位引起的进一步恶化 同样 小脑肿胀的处理应包括枕骨下开颅减压术以清除坏死组织 脑肿胀的初步处理应包括限制游离水以避免可能加重水肿的低渗液体 床头抬高20 30 以促进静脉回流 应避免使用抗高血压药 尤其是具有脑血管扩张作用的药物 5 降低体温能缩小梗死范围 如患者发热应予病因治疗并用退热药或用物理降温控制体温 降温治疗 并发感染者 积极选用抗生素 物理降温包括冰袋 冰帽及降温床等 必要时药物降温 甚至亚冬眠疗法 亚低温对脑电活动和脑细胞活动都具有抑制作用 可显著降低脑的代谢和氧耗 国内外通常将低温分为 轻度低温 33 35 中度低温 28 32 深度低温 17 27 和超深低温 2 16 又将前两这合称为亚低温 已有大量动物模型实验证实 28 35 的亚低温具有确切的神经保护作用 低温脑保护作用通过多途径 多环节来实现 减少乳酸蓄积 减少EAA释放 缓解有害物质对脑组织的损伤 减轻脑缺血诱导的炎症反应性脑损伤 抑制NO生成 减轻再灌注损伤 促进即刻早期基因 immediateearlygenes IEGs 的表达 抑制细胞凋亡 减少Ca2 内流 调节钙调蛋白激酶活性 稳定细胞膜 减轻脑水肿 降低颅内压 改善脑血液循环 抑制缺血后再灌注的高灌注 改善缺血周围区的低灌注 此外 其机制可能包括 降低脑耗氧量 每降低1 脑组织耗氧量下降7 保护血 脑脊液屏障 减轻脑水肿 脑缺血时血 脑脊液屏障遭到破坏 血 脑脊液屏障的开放程度对脑组织的温度特别敏感 抑制内源性有害因子的生成和释放 如谷氨酸 天冬氨酸 甘氨酸 自由基 NO 白三烯B4 乙酰胆碱等 从而延缓缺血半暗带内神经元变性死亡的速度 阻止Ca2 内流 恢复钙 钙调蛋白激酶 和蛋白酶C的活化 抑制炎症反应 低温可抑制白细胞和小胶质细胞活化 抑制TNF IL 1 IL 6的释放 从而起到抑制凋亡作用 抑制神经元凋亡 和DNA裂解 细胞凋亡和DNA裂解是半暗带内神经元破坏的重要机制 低温能显著抑制凋亡 同时可增加内源性抗凋亡蛋白Bcl 2的含量 6 溶栓治疗几项大规模临床研究结果证实 链激酶 SK 溶栓死亡率高 效果差 组织型纤溶酶原激活物 t PA 溶栓 发病后3小时内 研究结果表明 神经功能恢复正常者较对照组增加ll 尽管治疗组36小时内颅出血病例明显增加 6 4 比0 6 然而3个月后 对照组和治疗组死亡率比较差异无显著意义 t PA治疗未增加死亡率 l997年获FDA批准 由于溶栓治疗尚处于初期研究阶段 早期出血率高 其危险 疗效比还需明确 特别国内医疗纠纷日趋严重 因此 应用溶栓治疗应极为慎重 加拿大激活酶治疗卒中疗效研究 CASES 进一步证实了tPA的疗效 它包括60个医学中心共1099例患者 治疗后90d 30 的患者无神经功能缺损或仅有很小的神经功能缺损 NIHSS0 1分 46 的患者能独立生活 mRS0 2分 有症状出血率为4 6 良好转归的预测因素包括基础NIHSS评分 基础ASPECT评分 年龄 基础血糖水平和房颤 有症状出血的预测因素为平均动脉血压和血糖水平 溶栓治疗在美国却没有得到充分的应用 Nilasena等 分析了14295例急性缺血性卒中患者的病案资料 发现只有1 7 的患者接受了溶栓治疗 在接受治疗的患者中 有32 缺乏溶栓治疗的完整记录 49 与治疗指导方针推荐的剂量 时间或血压控制存在偏差 在北京 上海 广州等城市溶栓率达到4 6 2006年度基本达到欧美国家3年前的水平 溶栓成功率在60 左右 不成功的主要原因 入选标准不规范 药物剂量不规范 并发症处理不恰当等 严格溶栓适应症和时间窗 1 病例入选标准 发病6小时内 脑CT除外颅内出血 没有与神经功能缺失相对应的低密度改变 可有与神经功能缺失不相对应的腔隙性梗死 无明显意识障碍 昏迷 肢体瘫痪肌力3级以下 年龄小于75岁 患者或家属签字同意 溶栓治疗的对象 溶栓治疗的对象 发病3 6小时以内的急性缺血性卒中 CT扫描除外脑出血 溶栓前血压控制在180 110mmHg以下 溶栓中保持在180 95mmHg以下 TIA阶段积极使用抗凝 抗血小板甚至溶栓治疗 特别是频繁发作的TIA 目前认为发作持续30分钟以上的TIA应视为急性卒中 Maiza等发现r tPA的溶栓效果与豆纹动脉是否闭塞有关 豆纹动脉不受累者 溶栓后效果良好率为85 倘若豆纹动脉闭塞 溶栓后效果良好率仅为45 HorizontalM1 segmentgivesrisetothelaterallenticulostriatearterieswhichsupplypartofheadandbodyofcaudate globuspallidus putamen 豆 苍白球 壳 andtheposteriorlimboftheinternalcapsule 病例排除标准 溶栓之前临床表现已明显改善 全身活动性出血倾向 血小板计数 10万 mm3 近6个月有脑出血 颅内手术及颅脑外伤 近6个月有消化道出血 近3个月内患急性心梗 感染性心内膜炎 以及近6周外科手术 分娩 严重创伤 颅内A瘤 AVM 颅内肿瘤及可疑SAH 严重心功能不全 败血症性血栓性脉管炎 糖尿病性出血性视网膜炎 及已知的严重肝肾功能不全 妊娠 正在使用肝素等抗凝治疗 未经控制的的高血压 收缩压 200mmhg 舒张压 100mmhg 疑为血液动力学机制所致脑梗死 3 给药方法 尿激酶 UK 50 150万单位 一般100万单位 溶于100 200mlNSivgtt1小时 4 终止治疗标准给药过程中出现药物不良反应 如寒战 过敏或病情加重疑有脑出血者 5 合并用药 低分子右旋糖苷500ml ivgtt qd 10天 可用甘露醇 制酸药 溶栓治疗24小时内不给阿司匹林 氯吡格雷等抗血小板药物 24小时后开始口服或鼻饲水溶性阿司匹林300mg qd 共10天 以后改为100mg qd 共用90天 可用降压药 A 尿激酶 UK 尿激酶 UK 是目前国内溶栓最常用的溶栓药物 它是一种蛋白水解酶 呈双链型 既可裂解血栓表面的纤维蛋白 又可裂解游离于血液中的纤维蛋白 破坏凝血系统 在临床上出血并发症较多 尿激酶直接激活纤溶酶原 疗效确切 100万 150万u 最大量345万u 我认为很不安全 容易医疗纠纷 其中10 首次静推 其余置入葡萄糖注射液中静滴 在6h内经动脉或动脉导管血栓内注射尿激酶 治疗大脑中动脉 MCA 主干及主要分支 椎动脉 基底动脉堵塞 可使相当一部分患者的动脉再通 从而迅速改善病情 动脉给药量18万 120万u B 重组尿激酶原 rpro UK 重组尿激酶原 rpro UK 是由411个氨基酸残基组成的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂 能特异地与血栓部位的纤维蛋白结合 并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成双链尿激酶而呈现活性 后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化成纤溶酶 通过一连串的酶促反应 rpro UK的活性大大增加 引起血栓局部的纤溶现象 而对全身纤溶系统活性影响较小 其特殊的血栓专一性可减少全身出血和脑出血 尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成 第30届国际卒中大会报道 TonyFurlan报道了去氨普酶治疗急性缺血性卒中剂量扩大试验 DEDAS 的研究结果 这项试验是最近公布的去氨普酶治疗急性缺血性卒中 DIAS 试验的伴随研究 共有38例病人在卒中症状发作3 9小时内接受了安慰剂治疗 90mcg kg的去氨普酶治疗或125mcg kg的去氨普酶 一种从吸血蝙蝠唾液中提取的溶栓药物 治疗 C 去氨普酶和tPA相比去氨普酶具有潜在的优点 它不激活NMDA受体 半衰期更长 使用单次注射取代长时间的输液 受试者的入选标准是MRI证实弥散灌注缺失面积达20 以上和皮层组织低灌注区域超过2cm 在第90天时 安慰剂组有25 的病人临床结果有所改善 90mcg kg组有28 6 的病人结果有所改善 而125mcg kg组的比例为60 重要的是 在接受治疗的病人中 无人出现症状性ICHs 目前研究人员正在策划一项更大规模的随机临床试验 在所有的卒中病例中 缺血性卒中占将近85 的比例 而对于这一严重的疾病除了在缺血发生3小时内静脉应用rt PA溶栓治疗外 目前尚没有其他循证医学证实有效的方法能够阻止卒中的发生 C t PA和 或者Rt PA 详见 急性缺血性卒中急救溶栓治疗路径 组织纤维蛋白溶酶原激活剂 t PA 削弱纤溶酶原激活物抑制因子 PAI 促进纤溶酶生成而溶解血栓 常用量t PA 0 85mg kg 动脉给药t PA20 100mg 次 常用重组组织型纤溶酶原激活剂 rt PA 可直接催化纤溶酶原变为纤溶酶而溶解血栓 常用量10 100mg 动脉给药20 200mg 病情严重者慎用 7 超选择性动脉内溶栓治疗 动脉溶栓的一般方法是采用Seldinger技术穿刺股动脉或颈动脉 借助DSA图像跟踪 由微导管导航进入脑血管 可进行超选择性动脉内溶栓治疗 大脑中动脉是高度特异性的易形成血栓栓塞的部位 在脑梗塞发作3 6h内施行动脉内溶栓 能够在脑组织不可逆性损伤之前对缺血性脑组织进行缺血再灌注 从而改善脑梗塞的预后 超选择性动脉内溶栓的优点治疗用药剂量小 局部药物浓度高 溶栓效果确切 再通时间短 对纤溶系统影响小 时间长 较为适合大血管的单一血栓或少量血块的栓塞以及术后暂不适宜静脉溶栓的患者 但动脉溶栓需要DSA等昂贵的检查设备 操作复杂 耗时长 需训练有素的介入和神经专科医师的配合 这使得动脉溶栓难以在更多医院开展 甚至许多符合条件的病人也不能及时被施行动脉溶栓治疗 8 抗凝治疗抗凝治疗 适应症为进展性卒中 包括肝素 低分子肝素和口服抗凝剂 长时期用于防止血栓的扩延和进展性脑卒中 短暂性脑缺血发作 椎 基底动脉血栓形成和预防脑栓塞再发疗效不确定 如使用不当 可增加颅内和全身出血的危险 肝素是最常用的抗凝药物 有关安全及疗效的确切资料有限 结果互有分歧 抗凝治疗病例入选标准 急性缺血性中风 发病6 72小时 进展性卒中可适当延长 头颅CT或MRI排除脑出血 无出血病史及出血倾向 无严重肝肾功能损害者 抗凝治疗病例排除标准 难治性高血压 收缩压 200mmhg 舒张压 100mmhg 脑CT示出血性梗死或大面积梗死伴脑水肿 严重肝肾功能不全 4周内做过大手术 血小板计数10万 mm3以下 抗凝治疗给药方法 低分子肝素 低分子肝素4100或5000u腹壁皮下注射 q12h 共10天 普通肝素证实无效 增加出血的危险 不再推荐应用 4 终止治疗 疑有脑出血 复查脑CT示有脑出血 消化道 泌尿道出血 5 监测项目注意检测凝血四项 最近 至少有6项临床研究和一项荟萃分析对肝素治疗急性缺血性脑卒中提出质疑 另外 肝素对预防心源性脑栓塞复发的疗效资料亦少 难于提出建议 关于神经缺损到何种程度 CT显示脑梗死面积多大就忌用肝素 也有分歧 肝素除增加脑出血的危险外 亦可引起血小板减少 低分子肝素有几项研究报道 安全性增加 但其治疗急性缺血性脑卒中的疗效尚待评估 目前已有的资料难于作出肯定结论 低分子肝素钙具有明显的抗凝血因子Xa活性 抗凝血因子 a或抗凝血酶的活性较低 30IU ml 药效学研究表明低分子肝素钙可抑制体内 外血栓和动静脉血栓的形成 但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合 在发挥抗栓作用时 出血的可能性较小 针对不同适应症的推荐剂量 低分子肝素不延长出血时间 在预防剂量 它不显著改变APTT 皮下和静脉注射过量处置 皮下和静脉注射过量的主要临床征象为出血 应检查血小板计数和其它凝血指标 轻度出血时应减量或推迟应用 一般不需特别治疗 严重病例可注射盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白中和本品 1单位盐酸鱼精蛋白中和1 6抗Xa因子国际单位的低分子肝素钙 总之 肝素和口服抗凝剂的应用只能取决于主管医生的选择 有一点是明确的 口服抗凝剂的剂量较国外文献报道的剂量要小 约为其l 3 l 2 9 降纤治疗 血浆纤维蛋白原是参与血栓形成的重要因素 降纤治疗能降解纤维蛋白原 抑制红细胞聚集 增强红细胞的血管通透性和变形能力 降低血小板黏附力 抑制血栓形成 疗效良好 常用药物包括 蛇毒降纤酶 defibrase 巴曲酶 batoxobin 以及ancrod等 这种疗法也应早期应用 发病6小时以内 特别是合并有高纤维蛋白原血症的患者 大样本 随机 对照及双盲的研究报道不多 仍处于研究阶段 全国降纤酶临床再评价研究协作组进行的二次大规模双盲临床研究证实了降纤酶的安全性 有效性 同时也提出大面积脑梗塞应作为降纤酶治疗的排除标准之一 何种情况进行降纤酶治疗 降纤酶治疗 血浆纤维蛋白原含量高于400mg 者可选用降纤酶治疗 除纤至何种程度 如何减少出血并发症的问题应用降纤酶时注意检查纤维蛋白原 1 6g L以下有效 1 0g L以下慎用 0 5g L以下停用 降纤酶近期国内完成的大样本多中心 随机 双盲 安慰剂对照的临床试验证实 应用国产降纤酶可有效地降低脑梗死患者血液中纤维蛋白原水平 改善神经功能 并减少卒中的复发率 值得注意的是纤维蛋白原降至130mg dl以下时增加了出血倾向 10u溶于NS250ml ivgtt 共3天 或10u 5u 5u A 蛇毒降纤酶临用前 用注射用水或生理盐水适量使之溶解 加入至无菌生理盐水100ml 250ml中 静脉点滴1小时以上 急性发作期 一次10单位 一日1次 连用3 4日 非急性发作期 首次10单位 维持量5 10单位 一日或隔日1次 二周为一疗程 B 巴曲酶巴曲酶目前最为常用 用法为 方案1 成人首次剂量为10u 以后隔天一次 5u 共用3次 方案2 首次10u 隔天10u 共用3次 方案3 10u 连续用3次 注射用降纤酶与水杨酸类药物 如阿司匹林 能否合用 抗凝血药可加强降纤酶作用 引起意外出血 抗纤溶药可抵消降纤酶作用 禁止联用 10 血液稀释疗法脑梗死时毛细血管血流变慢瘀滞 全血粘度可增加10 20倍 红细胞与血小板聚集形成微血栓 但是据国外多中心 大规模的研究结果证实 该疗法无效 不值得推荐 血液稀释疗法是指输入适当的各种稀释液或和放血 以期使血液浓度变稀 血细胞比容 血液粘稠度降低 血流阻力减小 从而改善 增加脑局部血流量 达到治疗疾病为目的的一种治疗方法 血液稀释可以分3种 等容性稀释 低容性稀释 高容性稀释 我们的临床实践中遇到患者确有血液粘度过高 血容量不足时 适量应用低分子右旋糖酐 extran 40 和烃乙基淀粉注射剂 706代血浆 等改善其循环状况 对患者还是有益的 但血压过高不适宜 11 抗血小板药物抗血小板药物能降低血小板聚集和血粘度 目前 最常用的为阿司匹林 银杏叶制剂和氯吡格雷 常用于二期预防 A 阿司匹林阿司匹林以小剂量为宜 一般50 l00mg d为宜 有资料显示50mg以下不能达到预防目的 因阿司匹林的即刻作用 用于急性卒中可能有效 注意质量胃内崩解度 最近的两项随机 安慰剂对照临床结果验证 中国急性卒中临床研究 CAST 及国际卒中临床研究 EST 36国参加 结果显示 急性期使用阿司匹林160mg d 共入选40 541例证明有效 可减少病死率和复发率 B 血栓素A2 TXA2 合成酶抑制剂 血栓素A2 TXA2 合成酶抑制剂 Ridogrel 利多格雷 Ozagrel OKY 046 奥扎格雷 Isbogrel cv 4151 等 奥扎格雷钠是血栓素A2合成酶抑制剂 亦是抗血小板聚集药 能抑制血栓素A2生成 同时促前列环素I2的生成 因此具抗血小板聚集 扩张血管 增加血流量和供氧量的作用 对脑梗塞有溶通和预防作用 抑制脑血管痉挛 对增加颈动脉的血流量和流速有一定作用 改善微循环有相当作用 可使缺血半暗带的血供尽快恢复 进一步促进神经功能恢复 奥扎格雷钠用多久 1 2周如何检测 下列情况者禁用 1 出血性脑梗塞 或大面积脑梗塞深度昏迷者 2 有严重心 肺 肝 肾功能不全 如严重心律不齐 心肌梗塞者 3 有血液病或有出血倾向者 4 严重高血压收缩压超过200毫米汞柱以上 5 对本品过敏者 12 脑保护剂 神经元保护在分子水平上起作用 旨在通过药物或其他手段 阻断缺血后细胞坏死的不同机制 延长细胞生存能力 也可用于高危患者的预防 促进后期神经元功能恢复 以达到治疗目的 是当今研究的热点 最新的概念 保护神经血管单元 60 70年代 神经保护主要是低温 亚冬眠 巴比妥类药物和能量合剂等 80 90年代 更多注意清理自由基 钙离子和兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸受体兴奋性毒性引起神经元死亡过程 需要线粒体摄取大量的钙 半个多世纪以来 人们一直在追求和寻找一种具有神经保护作用的药物 期望能够保护缺血的脑组织 减轻脑损伤 但屡屡遭到失败 至今仍然没有一种全球公认有效的神经保护剂 经典的脑保护药物主要有3种 1 脑保护 钙离子拮抗剂 尼莫地平 作为脑保护剂 临床研究无效 兴奋性氨基酸拮抗剂 MK801 副作用大 停止临床试验 自由基清除剂 目前尚无特异性自由基清除剂 2 促脑细胞代谢剂 脑保护机制不清 疗效不肯定 可根据情况适当选择 与蛋白代谢有关的制剂 各种动物脑蛋白水解物 国家药检局已经提醒存在过敏反应建议慎用 及小牛血清蛋白水解物 与脂类代谢有关的制剂 胞二磷胆碱 神经节苷酯 与糖类代谢有关的制剂 1 6二磷酸果糖 FDP 与神经介质有关的制剂 脑复康 13 保护神经血管单元 尽管对于神经保护剂的国际多中心研究屡屡失败 但是 保护神经血管单元 这种治疗脑卒中的思路 始终是坚定不移的 在过去的几年里 我国应用尼莫地平等钙离子拮抗剂对抗急性钙超载 保护血管平滑肌的稳定性 使神经细胞和星形胶质细胞免受钙超载的损害 其他神经保护治疗包括依达拉奉清除自由基 且与溶栓治疗联合得到了良好的结果 腺苷增效剂也可提高内源性腺苷的能量供给并具有修复功能等 脑保护治疗 NPT 神经保护剂的种类繁多 包括 钙通道拮抗剂 尼莫地平 氟桂利嗪 自由基清除剂 抗氧化剂 Ebselen Tirilazad BABA激动剂 clomethiazole 地西泮 谷氨酸拮抗剂 AMPA拮抗剂 海人酸拮抗剂 竞争性NMDA拮抗剂 生长因子 成纤维生长因子 白细胞黏附抑制剂 抗ICAM抗体 Hu23F2G 一氧化氮抑制剂 Lubeluzole 阿片样物质拮抗剂 纳络酮 纳美芬 磷脂酰胆碱前体 胞二磷胆碱 5 羟色胺激动剂 钠通道阻滞剂 磷苯妥因 钾通道开放剂 BMS 204352 作用机制不明或多重作用的药物 脑活素 脑复康 Lubeluzole 等等 在国内神经保护剂的使用非常泛滥 五花八门 其原因多出自仅凭动物实验的结果 商家和媒体的操作 按作用于脑缺血与再灌注损伤过程的不同分类 NPT的药物可分为 自由基清除剂 神经元凋亡抑制剂 NO调节剂 神经营养因子和促代谢剂等 Toyoda等 报道应用自由基清除剂依达拉奉 Edaravone 治疗急性大面积脑梗塞患者时可以降低病死率 但不能显著改善存活者的神经功能缺损 A 清除氧自由基Edaravone必存 Edaravone 清除氧自由基 抑制脑缺血后梗塞区迟发性神经元死亡 抑制脂质过氧化 缩小梗塞面积 抑制炎症介质白三烯的形成 减轻脑水肿 必存不仅广泛用于急性脑梗死 而且已用于其他的脑血管疾病 脑血出 脑外伤 脊髓损伤等 必存不影响凝血和纤溶系统 不引起或加重出血 用于脑出血是安全的 B 钙通道拮抗剂 能阻止细胞内钙超载 解除血管痉挛 增加血流量 改善微循环 对短暂性脑缺血发作 椎 基底动脉供血不足或预防性用于颈动脉内膜切除术后或术中 可能有益 目前对钙通道拮抗剂的疗效提出了质疑 特别是欧洲一些学者持否定态度 脂溶性钙离子拮抗剂尼莫地平 缺血性损伤使钙急剧升高引起一系列细胞浆和细胞核内的病理性反应造成细胞骨架崩解致N元死亡 脂溶性钙离子拮抗剂尼莫地平易于通过血脑屏障 即可抑制Ca2 向细胞内流也抑制细胞内Ca2 释放 使Ca2 浓度保持一定水平 尼莫地平的扩血管作用还可以改善微循环 对脑水肿有防治和治疗作用 极少数ACI患者静滴尼莫地平时BP和HR异常下降 故使用时加强血压和心电监护 在缺血性损伤中发病6 12h内给予尼克功或尼莫通10mg静脉点滴 N功能可得到明显改善 C 其他脑保护剂如谷氨酸拮抗剂 钠通道括抗剂及GABA增强剂等 在理论上有一定的依据 但迄今尚未找到经临床研究证明确实有效的制剂 故目前不宜用于临床 氨基丁酸 简称GABA 是一种天然存在的非蛋白质氨基酸 是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质 约50 的中枢神经突触部位以GABA为递质 在人体大脑皮质 海马 丘脑 基底神经节和小脑中起重要作用 并对机体的多种功能具有调节作用 当人体内GABA缺乏时 会产生焦虑 不安 疲倦 忧虑等情绪 14 促代谢剂促代谢剂这类药物种类繁多 其确切的药理作用不清 多中心 双盲对照临床研究资料不多 难以做出评价 临床医师可酌情用之 促代谢剂药物种类 1 与蛋白质代谢有关 爱维治和动物脑的各种水解制剂如脑组织液 脑活素 脑多肽 脑复素等 2 与脂类代谢有关 胞二磷胆碱 GM l 神经节甘脂 3 与糖类代谢有关 1 6二磷酸果糖 FDP 神经活化剂的应用 神经活化剂能改善脑代谢 防止脑坏死 变性 预防梗塞后痴呆 常用的药物有 ATP 细胞色素C 胞二磷胆碱 Y 氨络酸 活血素 脑复新 脑复康 神经生长因子等 究竟哪种药物效果更好尚难肯定 急性期 脑细胞处于缺血缺氧状态 此类药能使缺血缺氧的细胞进一走衰竭死亡 因此不能在急性期应用 脑蛋白水解物 作为脑细胞活化剂 适宜在水肿高峰期过后 病情稳定后应用 因为脑出血或者脑梗塞早期应用后会加重脑细胞损伤 r 氨酪酸acidumr aminobu tyricum GABA 口服0 5 1g 次 2 3次 日 静滴 1 3g 日能提高葡萄糖磷酸化酶的活性 参与脑组织蛋白质和糖代谢大剂量可引起血压下降 呼吸抑制 脑复康piracetam口服 0 8 1 6g 次 3次 日促进大脑半球经由胼胝体的信息传递速度 增加大脑对磷脂及氨基酸的利用和蛋白质的合成 激活体内腺苷酸激酶的活性 能提高人的学习和记忆力 胞二磷胆碱cytidinediphosphatecholine静滴 500 750mg 次参与体内卵磷脂生物合成 有改善脑代谢的作用 Warach等 通过MRI证实 胞磷胆碱能够抑制梗死灶的发展 在两项临床研究中 治疗组分别接受胞磷胆碱500mg d和2000mg d治疗6周 在症状出现24h内和12周后分别进行MRI检查 结果发现 梗死灶体积与胞磷胆碱剂量有明显的相关性 2000mg d治疗组在12周后平均梗死灶体积增加1 8 500mg d治疗组增加34 而对照组增加84 7 这说明神经保护剂对人类卒中是有效的 需要进行更大规模的前瞻性研究来进一步证实卒中患者可以从胞磷胆碱治疗中获益 三磷酸腺苷adenosinetriphosphas ATP 口服 20mg 次 3次 日 肌注或静滴 20 40mg 次是一种高能磷酸化合物 参与脂肪 蛋白质和糖代谢及核苷酸的合成 能在体内释放能量 辅酶Acoenzymum肌注或静滴 50 次 1 2次 日为身体内乙酰化辅酶 对糖 脂肪及蛋白质的代谢有重要影响 脑活素cerebrolysin静滴 10 30ml 次 日为多种小分子肽 能改善脑代谢 促进神经递质的合成 神经生长因子 NGF 肌注 2 4ml 日能加速受损神经细胞的修复 脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达 包括神经营养因子 神经生长因子 脑源性神经营养因子 碱性成纤维细胞生长因子 胰岛素样生长因子 转化生长因子 外源性神经营养因子类药物在细胞培养中虽效果明显 但在动物模型和临床上效果不佳 可能与局部药物浓度及其他因素有关 NGF蛋白的立体结构 图片 神经生长因子 NerveGrowthFactor NGF 是神经营养因子中最早被发现 目前研究最为透彻的 具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子 它对中枢及周围神经元的发育 分化 生长 再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用 15 神经生长因子 NGF 与神经节苷脂 GM1 NGF 与 GM1 在神经细胞生物学领域已引起关注和重视 动物实验研究揭示神经节苷脂及神经生长因子具有复杂的生物学效应 并对移植神经的再生具有明显的促进作用 神经生长因子是一个神经营养性因子 而神经节苷脂则是内源性营养因子的前体增强剂 对这两种物质研究证实 二者对神经系统的功能重建及神经移植物的存活具有不可忽视的协同作用 16 改善脑的血循环药 恢复血运 一般采用扩容和血管扩张剂治疗 可以改善脑的血循环 增加脑血流量 促进侧枝循环建立 以图缩小梗塞范围 常用的药物有低分子右旋糖酐 706代血浆 烟酸 罂粟碱 维脑路通 654 2 复方丹能注射液 川芎嗪 银杏叶针 抗栓丸 已酮可可碱 培他定 西比灵等 低分子右旋糖酐有扩充血容量 降低血粘度 改善微循环 防止红细胞凝聚作用 每日静滴250 500毫升 连用7 10天 血管扩张剂争议 根据局部脑血流测定 近年对急性期大剂量血管扩张剂治疗有可能引起盗血综合征 可使颅内压升高加重脑水肿 提出2周后才能应用 而主张应用者则认为早期使用血管扩张剂有益无害 因为盗血现象临床上并不多见 主要见于严重大面积脑梗死急性期 多数脑梗死在使用扩血管药后使脑血流改善 原发性高血压与深部脑梗塞对脑血流动力学研究 急性期深部脑梗塞与原发性高血压脑血流动力学无显著差异 左侧和右侧脑梗塞平均血流动力学无显著差异 左侧脑梗塞病灶侧较对侧脑血流动力学也无显著差异 但右侧脑梗塞病灶侧较对侧脑血流动力学有显著差异 结论提示原发性高血压与深部脑梗塞对脑血流动力学有相似的不良影响 相对共同点 1 病程在一周以上脑水肿已消退 病情平稳时可以使用 2 病情轻 梗死面积小 不伴有高颅压的脑梗死发病后即可使用 3 病情较重 梗死面积较大 有脑水肿者不用血管扩张药 缺血性脑血管病常用的扩张血管药物有川芎嗪 丹参液 盐酸罂粟碱等 17 自由基清除剂 缺氧后产生的自由基连锁反应 可使细胞膜发生过氧化损害 从而导致脑水肿和微循障碍 所以应清除自由基 常用的药物如地塞米松 或强的松 巴比妥类 维生素E 维生素C 氯丙嗪 甘露醇和过氧化物歧化酶 SOD Edaravone等 地塞米松具有稳定细胞膜和溶酶体膜的作用 抑制花生四酸从细胞膜上释放 从而抑制自由基对脑血管壁的损害 研究中曾发现地塞米松可促进消化道出血 尤其合并新抗凝片时 消化道出血的发生率时显增加应慎用 超氧化物歧化酶Orgotein SuperoxideDismutase SOD 别名肝蛋白 SOD是一种源于生命体的活性物质 能消除生物体在新陈代谢过程中产生的有害物质 对人体不断地补充SOD具有抗衰老的特殊效果 18 促红细胞生成素 EPO EPO在动物卒中模型中是一种有效的神经保护剂 有抗氧化 抗炎症和其他有益作用 Ehrenreich等 报道了他们在20例大脑中动脉卒中患者症状出现8h内用重组人EPO rh EPO 进行的探索性试验的2期结果 与安慰剂组相比 rh EPO治疗的患者在功能等级评分量表上临床转归更好 脑损伤标志物S100蛋白的血清水平更低 而且MRI证实梗死体积的发展更少 为了进一步证实这一结果 3期试验正在计划之中 19 干扰素 INF 炎症过程可引起白细胞黏附和微血管闭塞 从而加重卒中后损伤 INF 是一种炎症调节因子 为评价其是否具有神经保护作用 Veldhuis等 24 用雄性Fischer大鼠大脑中动脉闭塞模型进行了研究 分别在术前2d 再灌注时 卒中后4h和6h皮下注射INF 对照组则注射生理盐水 结果发现 治疗组梗死灶明显缩小 局部脑血流明显增加 4个治疗组之间没有明显差别 说明INF 能够对脑缺血提供重要的神经保护作用 可能存在6h或更长的治疗时间窗 其作用机制可能是改善灌注状态 20 免疫抑制剂神经保护特性 FK506是一种免疫抑制剂 在多种脑缺血模型中都显示出神经保护特性 Furuichi等 检测了FK506在大鼠永久性和短暂性局灶性大脑中动脉闭塞模型中的神经保护作用和机制 结果发现 FK506在两种模型中都有很强的神经保护作用 在0 1 1mg kg剂量范围内 能明显减轻缺血性损伤 并且呈剂量依赖关系 其作用机制可能是抑制神经元凋亡和非神经元细胞介导的炎症反应 实验结果提示 FK506在急性卒中治疗中有潜在的应用价值 21 非受体结合雌激素类似物 业已证实 雌激素具有很强的神经保护作用 而具有神经保护活性但没有激素特性的雌激素类似物应具有良好的临床应用前景 Yang等 用大脑中动脉闭塞动物模型检测了非受体结合雌激素类似物ZYC3的作用 结果发现 ZYC3可显著降低谷氨酸的细胞毒性 其效果超过雌激素的2倍 并且不与雌激素受体结合 在大脑中动脉闭塞前2h或闭塞前立即应用ZYC3 可显著缩小梗死体积 增加双侧脑组织局部脑血流 显示出有效的神经保护和血管扩张作用 22 镁剂具有神经保护作用 初步临床试验也证明其应用是安全的 具有良好的耐受性 一项探索性研究 发现 急救人员在救护车上就对急性卒中患者应用硫酸镁是可行和安全的 由急救人员确定卒中患者 排除其他疾病 在救护车上给予4g硫酸镁 入院后24h内再给予16g 结果表明 从急救人员到达现场到给药只需要29min 而在医院平均时间为191min 20 的患者症状改善 7 的患者症状恶化 73 的患者没有变化 到达医院时平均NIHSS评分为7分 3个月后 67 的患者功能转归良好 20 的患者死亡 这样在临床研究中给药时间就和动物实验相同 使大规模院前神经保护剂治疗的研究成为可能 神经保护剂临床研究失败的原因 神经保护剂临床研究失败的原因可能是没在恰当时间内给药 动物试验通常在卒中发作后1 2h给药 而临床研究中最早的给药时间通常是卒中后2 3h 23 神经保护研究的新思路 GeoffreyA Donnan教授认为 卒中发生后的神经保护是从基础到临床应用转化研究中最困难的尝试之一 数十年的试验研究已经为缺血瀑布形成中的神经保护提供了一套很好的生物框架 阻断这个瀑布的不同部分可以在从细胞结构到脑缺血灶模型的不同层次上表现出神经保护作用 现在有许多化合物在动物模型上被证明可以减少梗死范围 改善预后 但是这些研究常常没有被最优化 而这可能是从动物模型到