医学交流课件：6S及CHEST研究分析-近看羟乙基淀粉的争论

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1、6S及CHEST研究分析近看羟乙基淀粉的争论 伟大的造假者伟大的造假者Prof. Boldt89篇文献缺乏伦理委员会的认证文件其中16篇文献与HES130/0.4的研究有关HES最悲惨的一周2013. 2. 15-22 荟萃分析 研究跨度长达30年(1982-2012) 31项研究10290例患者，包含CHEST和6S研究患者7800例(76%) 包括创伤、脓毒症、烧伤、术后、出血等各类患者 使用的不同的HES产品 从第一代的450/0.7到最新的130/0.4，浓度为6%和10% 没有区分粘玉米淀粉和土豆淀粉 HES与死亡率增加和RRT使用增加相关JAMA. 2013 Feb 20;309(

2、7):678-88. 荟萃分析 作者Perner教授是6S研究的主要研究者 收录了9项研究中的3456例脓毒症患者 CHEST和6S研究患者占79% 没有区分粘玉米淀粉和土豆淀粉 HES与对照液体相比死亡率无显著差异 HES与RRT使用增加和需要输血增加相关荟萃分析的意义和局限性 荟萃分析的意义 对同一课题不同研究结果进行收集、合并及统计分析，避免了单个小样本研究的局限性，使结果更为全面 荟萃分析的局限性 许多人为的因素可能会对分析结果产生影响：如试验的选择、研究终点的确定，试验同质性的认可程度等 近期荟萃分析收录的研究中具有不同的患者和HES，同质性较差，并且仅仅重复反映了6S和CHEST的

3、结果如何读文献？Users guide to detecting misleading claims in clinical research reportsVictor M Montori, BMJ 2004; 329: 1093 610116S6S研究介绍研究介绍方法研究设计和总览 2009年12月23号至2011年11月15号 丹麦，挪威，芬兰和冰岛 26个ICU,其中13个大学附属，13个非大学附属 研究方案之前已发表，全文可在NEJM.org获取方法研究设计和总览 B. Braun Medical（贝朗公司） 免费提供了所有研究用液体 资助者和贝朗公司对研究的方案、执行、数据分析和报

4、告都没有影响方法研究设计和总览 研究者主导、多中心、盲法、分层、平行对照临床研究 计算机生成的中心化、盲法随机序列 对患者、医生、研究组、数据监测和安全委员会、统计学家和论文撰写委员会写摘要草稿时隐瞒治疗分配方案方法研究设计和总览根据以下情况随机分组： 是否休克 是否活动性血液系统恶性肿瘤 是否大学附属医院因为这些可能影响预后方法患者 18岁以上的ICU患者 根据ICU医生判断是否需要液体复苏 在之前的24小时内达到重症脓毒症标准方法患者方法干预措施 溶于醋酸林格的6%羟乙基淀粉（HES）130/0.42 Tetraspan 6%, B. Braun 或醋酸林格Sterofundin ISO,

5、 B. Braun 研究液体使用相同的包装 每天最大剂量为33ml每理想公斤体重方法干预措施 如果需要超过每天最大剂量的液体，使用醋酸林格 当发生严重出血、严重过敏反应或者开始RRT时，永久停用研究液体，并使用生理盐水或者乳酸林格方法干预措施 所有其他干预措施基于ICU医生的判断 研究方案中不含RRT标准方法结局 主要结局：1.死亡2.随机化后90天透析率方法结局 次要结局：1.29天死亡率2.最近随访时间点死亡率3.严重出血4.严重过敏反应5.随机化5天时的脓毒症器官衰竭评分 (SOFA)方法结局 次要结局 ：6. 随机化后在ICU的急性肾损伤发生率7. 在ICU的酸中毒 (动脉pH 7.3

6、5)8. 无RRT的生存时间百分比9. 无机械通气生存时间10.随机化后90天出院生存时间方法统计分析 假设死亡率为45%，90天透析率为5%，为了发现两组主要结局10%的绝对差异，并达到双侧=0.05，需要800名患者结果研究人群 798名患者HES130/0.42组398名，醋酸林格组400名 两组基线特征相似结果研究人群结果液体治疗，血制品使用，循环效应 平均累计液体容量： HES组：3000ml（四分位数差，1507-5100） 醋酸林格组：3000ml （四分位数差，2000-5750） P = 0.20结果液体治疗，血制品使用，循环效应 HES组有更多病人使用血制品(RR, 1.2

7、0; 95% CI,1.07 to 1.36; P = 0.002) 浓缩红细胞(RR, 1.28; 95% CI, 1.12 to 1.47; P8 mmHg 中心静脉血氧饱和度70% 血清乳酸值4mmol/L HES组的均数： CVP 10mmHg 中心静脉血氧饱和度 75% 血清乳酸值 2mmol/L2022-5-31NEJM的通信Daniel Chappell 我们认为，本研究中患者的血流动力学稳定，不应该使用HES2022-5-31NEJM的通信Daniel Chappell2022-5-31NEJM的通信作者的回应 一个入组标准是，ICU医生决定患者是否需要液体复苏 很难解读CVP

8、和中心静脉血氧饱和度的值，因为只有少于一半的患者有记录2022-5-31NEJM的通信Robert Wise 通过CVP来评价液体状态是不准确的，可能导致使用超大的容量2022-5-31NEJM的通信Robert Wise HES组使用更多液体的原因不明，而且和之前的研究结果相反 已发表的证明低分子量淀粉安全性的文章，大多数来自粘玉米产品 也许6S研究只是一个对土豆来源淀粉的起诉书Presented in ESICM 2012 Lisbon (where CHEST was first presented)Retrospective analysis over 5 years. Single

9、centre (Univ-Ghent)4041 ICU patients treated with HES82% got maize starch, 18% potato starchDayHES maizeHES potatopOR Corrected*pD 315.6%20.7%0.021.390.04D 512.5%22%0.0011.960.001AKI incidence in ICU*Corrected for age and baseline creatinineIntensive Care Medicine 2012;38(Suppl1):482022-5-31NEJM的通信作

10、者的回应 大多数患者没有使用CVP来指导治疗 不赞同CRYSTMAS和FIRST研究淀粉能节约液体的观点，因为前者液体总量相同，后者只有穿透伤亚组有区别 而且，两者在死亡率方面，生理盐水组较低，虽然统计效能不够，没有显著性差异有力的反击6161在6S研究中，一半以上入组患者仍是在随机化之前接受了1000 mL以下胶体溶液以达到初始稳定效果（42% 接受了HES，10% 白蛋白和 10% FFP）。这里向读者隐瞒了非常重要的事实，即在研究中HES对脓毒症的负面影响仅仅是误导，另外所谓“晶体溶液组”患者通常最初也是采用HES达到血流动力学稳定效果的。等到不需要补充容量时，仅用晶体溶液继续治疗。这和

11、我们的做法完全一样。对于患者来说，这样做治疗效果要比不需要补充容量时继续使用HES更好。http:/www.medicom.cc/medicom-de/inhalte/intensiv-news/entries/IN313/7-Ein-Plaedoyer-fuer-die-Ehrlichkeit.php953 - 924 = 29953924这些病人还适合每天静脉输注HES 130/0.42 1500 1000ml，连续使用3天吗？万汶说明书 禁忌:1. 液体负荷过重（水分过多），包括肺水肿2. 少尿或无尿的肾功能衰竭3. 接受透析治疗病人4. 颅内出血5. 严重高钠或高氯血症6. 已知对羟乙

12、基淀粉和/或本品中其他成份过敏万汶说明书 注意事项:1. 避免过量使用引起液体负荷过重，特别是心功能不全和严重肾功能不全的病人，液体负荷过重的危险性增加，应调整剂量。2. 为防止重度脱水，使用本品前应先给予晶体溶液。3. 严重肝脏疾病或严重凝血功能紊乱的病人应慎用，如严重Willebrand病的患者。4. 应补充充足的液体，定期监测肾功能和液体平衡。65CHESTCHEST研究介绍研究介绍方法研究设计和总览 澳大利亚和新西兰的32家医院 研究者主导，多中心，前瞻性，盲法，平行对照，随机临床研究方法研究设计和总览 研究经费来源： 澳大利亚国家健康与医学研究委员会 新南威尔士卫生部 费森尤斯卡比（

13、万汶的生产商）方法研究设计和总览 资助机构没有参与研究的设计、运行、数据收集、统计分析和文章撰写 费森尤斯卡比提供了研究液体并配送到实验地点 随机抽取20袋样本，使用重量分析和核磁共振光谱法（化学分析），独立分析HES的浓度和摩尔取代级、盐水的浓度方法患者方法随机和治疗方法 治疗方法使用基于网络加密的随机系统，并根据创伤的入院诊断采用最小的算法分层方法随机和治疗方法 ICU内所有液体复苏使用相同包装的6% HES (130/0.4) in 0.9% 盐水 (万汶, 费森尤斯卡比) 或 0.9% 盐水，直到出院、死亡或者随机分组后90天 最大剂量为50ml/Kg/天，继而使用0.9%盐水方法随机

14、和治疗方法 一旦使用任何一种RRT，停止使用研究液体 其他治疗由ICU医生决定方法结局 主要结局：随机分组90天后的全因死亡率方法结局 次要结局:1.急性肾损伤的发生率;2.使用RRT;3.新发生的器官衰竭;4.机械通气和RRT时间;5.特殊死因死亡率方法结局 第三结局:1.ICU停留时间和住院时间2.ICU死亡率和住院死亡率方法统计分析 预计90天死亡率为26%，双侧为0.05，假设失访率为5%时，7000的样本量有90%的效能可以发现3.5%的绝对差异 当急性肾损伤为6%时，双边为0.05，有90%的效能可以发现1.5%的绝对差异结果患者 2009年12月到2012年1月 澳大利亚和新西兰

15、的32家成人内科和外科ICU的7000患者 组间无显著差异，除了CVP (P0.001)和乳酸(P0.05)结果液体治疗和效果 独立分析随机样本显示，HES浓度介于5.97% - 6.00%, 平均摩尔取代级为0.44，HES包装中的盐水浓度介于0.92%-0.93%。结果液体治疗和效果结果液体治疗和效果结果结局结果结局结果结局 第90天结果结局 头7天结果结局 头7天结果结局 当组成RIFLE的肌酐和尿量分别分析，HES组的RIFLE-R和RIFLE-I发生率更高结果结局结果结局 HES组不良事件发生率显著增高(5.3 vs. 2.8%, P0.001)，其中，瘙痒和皮疹最常见。2022-5

16、-31CHESTCHEST研究争议研究争议2022-5-31NEJM的通信NEJM的通信 只分析RIFLE-R和RIFLE-I，未如CRYSTMAS研究全面分析 校正后RRT处于边界值，两组无差异2022-5-312022-5-31NEJM的通信作者的回应 如此表现RIFLE分级对明确两组区别十分重要，强调了HES组的肌酐明显升高 95%可信区间包含1是因为四舍五入2022-5-31NEJM的通信NEJM的通信 CHEST死亡率无区别，而6S有，可能是：1. 6S病情更重2. CHEST统计量不够3. CL离子浓度不同影响肾功能4. 6S乳酸早期无好转，而CHEST有2022-5-312022

17、-5-31NEJM的通信作者的回应 除了以上原因,可能还有在高危患者(例如重症脓毒症)中的量效关系 我们坚信HES相比生理盐水，并不能提供真正的临床益处，而且对病重患者有害CHEST: Results are Open to InterpretationsCHEST: reported resultAuthors interpretationAlternative interpretationMORTALITYOverall- no differenceSubgroups- no difference“No advantage” over salineFinding = SAFE study,

18、 even better (in SAFE, hint of worse outcome with albumin in 1 sub-group)Renal outcome (SUBJECTIVE)1.2% higher RRT ?significant? in adjusted analysisFavours SalineBased on unadjusted outcomeBy adjusted analysis, RRT not significantly different(subgroups need to be looked into)Renal outcome (OBJECTIV

19、E)Better RIFLE outcome with VoluvenIgnored in conclusionObjectively, Voluven has better renal outcome than Saline (subgroups need to be looked into)Cardiovascular outcome fluid load, fluid balance, cardiovascular failuresIgnored in conclusionVoluven does what it is supposed to do. (subgroups need to

20、 be looked into)2022-5-31脓毒症，AKI与胶体胶体与肾功能 仍需明确的问题 HES为何不用于少尿或无尿的肾功能不全患者 这种现象背后存在的病生理学基础是什么 不同的HES溶液是否对肾功能的影响不同 其它胶体溶液的应用是否也会影响肾功能 手术患者是否能够安全使用HES溶液脓毒症导致AKIAKI 脓毒症导致AKI1ICU中约50%的AKI由脓毒症所致在脓毒症中AKI发病率为19%，在重度脓毒症中AKI发病率为23%，在脓毒症休克中AKI发病率达51%2 伴有AKI的脓毒症患者2死亡率和并发症发生率更高各器官功能受到显著影响延长住院天数并增加费用2022-5-311.N En

21、gl J Med 351: 159-169, 2004.2. J Am Soc Nephrol 22: 9991006, 2011.急性高渗性肾衰 高晶渗性急性肾功能衰竭 常见于急性造影剂使用或大量甘露醇应用 较常见，发生率约为 5 8% 高胶渗性急性肾功能衰竭 输注大量高胶渗性液体或体内产生大量异常蛋白2022-5-31高胶渗性急性肾功能衰竭 Hyperoncotic acute renal failure 输注胶体液导致的急性肾功能衰竭 最早见于输注右旋糖酐时 发生率：0 4.3%2022-5-31诱发高胶渗性ARFARF的因素 胶渗性物质输注过量胶体溶液的分子过大（高分子量HES）胶渗性

22、物质在体内停留时间过长（如高取代级HES或连续多日大量输注胶体液） 具有诱发ARF的背景老年病人基础疾病多，一般情况差血流动力学不稳定或循环衰竭失水，容量严重不足 高胶渗性ARFARF的可能机制 直接毒性 上世纪70年代的研究否定了这种可能性 低分子物质片段在肾小管的蓄积 高渗透性肾脏损伤低分子物质片段在肾小管的蓄积 在输注高胶渗溶液的同时 肾小球内压力降低 肾小球滤过率下降 肾小管内水重吸收增加 低分子物质片段在肾小管的蓄积 是高胶渗性肾衰的次要原因高渗透性肾脏损伤 高胶渗性肾衰的主要原因 大量补充胶体溶液增加血浆胶体渗透压使delta 增加 当delta delta P时，GFR为零！ 公

23、式中的字母 GFR = 肾小球滤过率 kf = 肾小球滤过屏障对水的通透性 Delta P = 跨毛细血管的静水压差 Delta = 跨毛细血管的胶渗压差PkfGFR 胶体液导致ARF存在共同的危险因素 高龄 因非外科因素接受胶体液治疗跛行、中风、突发性耳聋 之前存在或具有潜在的肾脏疾病 脱水，输注胶体液之前即有尿量减少 连续多日输注高剂量的10%右旋糖酐40为了避免高胶渗性肾衰 掌握胶体液（HES）使用指征 选择理想的 HES 溶液（6%，中分子量，低取代级） 正确使用胶体（HES）溶液 补充细胞外液使用晶体液，扩容可使用胶体液 先使用晶体液，后使用胶体液 避免长时间、大剂量使用胶体溶液 熟

24、悉 HES 输注的相对禁忌证 在以下手术应不用 HES 肝移植和肾移植，肺移植应努力避免使用一切胶体溶液专家意见 特别评论 早期目标导向治疗及随后的限制补液策略可明显改善严重脓毒血症患者的存活率 近期关于HES的研究多没有标准化的液体治疗，可能出现液体过负荷和血液稀释 重症病人液体复苏的不良反应与剂量和补液时机相关，而与液体种类本身的关系不大 仍需要临床研究包含统一的补液治疗方案，以及与微循环相关的早期目标导向Curr Opin Anaesthesiol. 2013 Jun;26(3):253-60.邱海波：白蛋白用于容量替代无不可；羟乙基淀粉看怎么使用安友仲：晶体、人工胶体、白蛋白没有谁是最

25、好的，个体化林洪远：人工胶体主要维持循环稳定；考虑损益羟乙基淀粉更有优势李建国：循环不稳定时万汶改善循环，有改善肾功能的作用席修明：需要仔细分析和看待目前的发表；马朋林：白蛋白用于容量替代被夸大，羟乙基淀粉的副作用被夸大刘进：现有的争论还是在脓毒症休克病人，不影响麻醉病人的使用薛张纲：仔细阅读文献，甚至是文献的附件才能看到事实的全部真相闵苏：临床研究的数据统计工作是很重要的，统计方式往往影响结论访问专家的意见反馈访问专家的意见反馈2022-5-31官方意见FDA给医生提出以下建议： 不要给成人危重患者使用羟乙基淀粉（HES)，这包括败血症和ICU患者 肾功能不全的患者避免使用 患者一旦出现肾功

26、能不全，应停用HES 已有相关病例显示，使用羟乙基淀粉之后90天，仍然存在需要肾脏替代治疗的可能性，因此对于使用羟乙基淀粉的所有患者，均应持续监测患者的肾功能至少90天 体外循环的开胸手术患者应避免使用羟乙基淀粉 一旦出现凝血功能障碍，应立即停用羟乙基淀粉欧盟增加羟乙基淀粉溶液（HESHES）的禁忌症 因脓毒血症（血液细菌感染）、烧伤或重症患者使用HES溶液治疗后发生肾脏损害和死亡的风险增高，故HES溶液不应再用于上述患者的治疗。 HES溶液应仅用于治疗“晶体”溶液复苏效果不好的因急性（突发）失血导致低血容量症（血容量降低）的患者。 在接受外科手术和创伤患者中，缺乏有力的长期安全性数据。应认真权衡预期的治疗获益与长期安全性的不确定性，并应考虑其他可行的治疗选择。欧盟增加羟乙基淀粉溶液（HESHES）的禁忌症 对于HES溶液，应使用最低有效剂量和尽可能短的应用时间。应持续监测血液动力学指标，若达到合适的血液动力学指标，应立即停止给药。 目前，HES溶液禁用于肾功能损伤或肾脏替代治疗患者。一旦发现肾脏损害，应立即停用HES溶液。在使用HES溶液后，应监测患者的肾功能。 HES溶液禁用于重度凝血障碍患者。一旦发现凝血障碍指征，应立即停止使用HES溶液。在需要重复使用HES溶液的情况下，应密切监测凝血参数。谢谢关注欢迎讨论