药师应该关注“药品说明书之外的用法”

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1、编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第16页 共16页药师应该关注“药品说明书之外的用法”浙江省人民医院 马 珂 毛小红 祁金文摘 要： 目的：提示和分析目前临床上普遍存在的“药品说明书之外的用法”现象。方法：采用文献综述和临床实践总结方法。结果：“药品说明书之外的用法”具普遍性、合理性和风险性。结论：药师应当关注“药品说明书之外的用法”，在合理用药方面发挥应有的作用。关键词： 药师； 药品说明书； 药品说明书之外的用法药品说明书是药品申请注册时必备的重要资料，是根据药物临床前动物毒理学和药理学实验结果以及用于指定人群的安全性和有效性临床试验数据拟订的。当药品被批

2、准注册，其说明书也由此被赋予保证药品的质量、提供使用者完整的药品信息、保护患者用药安全的法律使命。根据我国卫生部和国家中医药管理局制定的处方管理办法（试行）第六条规定“医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方”。然而，在临床用药过程中，与药品说明书不符的情况普遍存在，即药品使用的适应症、剂量、病人群体和给药途径等不在药监部门批准的说明书范围之内，属于“药品说明书之外的用法”。对此我国没有明确立法，也尚未见到对“药品说明书之外的用法”做统计和研究的报道。在国外“药品说明书之外的用法”常用“unlabeled

3、 use，off-label use，out-of-label use”和“usage outside of labeling”这些词来表达，对此也有一些相关的规定。作为药师对这种普遍存在的用药现象应予以高度关注，以发挥药师应有的作用。1. “药品说明书之外的用法”存在具普遍性“药品说明书之外的用法”普遍存在，几乎成了全球性的问题。尤其在儿童用药、肿瘤治疗等方面。1.1 儿科用药据统计自1970年开始被批准上市的药品中有近75%的药品没有标明儿童的使用说明，尽管并不是所有的药品都是被用于儿童的1，2。Pandolfini C等3人对1985年至2004年间Medline和Embase上所报道的

4、儿童的off-label / unlicensed drug use的文献进行汇总分析：共查阅到30项研究，涉及11个儿科病房、7个新生儿病房和12个社区卫生院。大体上，off-label/unlicensed drug use 的处方约为11%80%。Bajcetic M等4人调查了儿科心血管病房2年内的off-label/unlicensed drug use：共涉及病人544位，年龄在4h18岁，共有414（占76%）位病人被给予了1种或多种off-label/unlicensed prescriptions；47%的处方为off-label use。在我国很多药品（如喹诺酮类、大环内酯

5、类抗生素）没有被批准用于16岁以下的儿童。1.2 抗肿瘤治疗许多抗肿瘤药新上市时只适用于很窄的指征，吉西他滨最初只批准用于进展性胰腺癌；紫杉醇只用于卵巢癌的二线用药。上市后逐步扩大了适应症，现在紫杉醇已批准用于乳癌和非小细胞肺癌，吉西他滨增加了用于治疗非小细胞肺癌的适应症。同时，这些药物也被临床广泛应用于其他适应症。一项在澳大利亚Peter MacCallum Cancer Cen?鄄tre进行的对住院肿瘤病人的off-label的调查显示：共涉及1351份处方和130位病人，调查期间85%的病人接受过一种或以上的off-la?鄄bel的药物治疗;其中，剂量与说明书不符合占全部处方的10%，为

6、药物说明书外用法中最为常见的原因，适应症不符合占9%，给药途径不一致占3%5。2. 目前临床常见的“药品说明书之外的用法”2.1 超适应症范围2.1.1 环孢素A（CsA）：目前常用于难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、难治性狼疮肾炎、类风湿性关节炎、银屑病的治疗612。2.1.2 A型肉毒素（Botulinum Toxins A）：目前在脸部除皱、食管失弛缓症、特发性震颤、手掌多汗症、偏头痛等方面普遍使用 13，14 。2.1.3 丝裂霉素：能有效地抑制成纤维细胞的增殖，阻止成纤维细胞产生胶原物质，在眼科普遍使用，如在翼状胬肉手术中手术后、在青光眼滤过手术中、在斜视手术中、在泪

7、道手术中的应用，对手术成功起重要作用，并能有效减少眼疾复发15，16。2.1.4 选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）：在早泄、偏头痛、糖尿病性神经病变、纤维肌痛和神经心源性晕厥、压迫性尿失禁等疾病的治疗中起了积极的作用17。2.1.5 沙丁胺醇：发现沙丁胺醇可松弛子宫平滑肌，降低子宫肌肉对刺激的应急性，抑制子宫收缩，而用于早产的治疗，这种“说明书之外的用法”在许多医院超过了沙丁胺醇批准适应证的用法。2.1.6 COX-2抑制剂：最新研究发现，COX-2与肿瘤的发生、发展、预后与转移关系密切，已证明COX-2在大肠癌、胃癌、肺癌、宫颈癌及头颈部肿瘤等多种恶性肿瘤及癌前病变中的表达率达40%

8、80%。研究显示，COX-2选择性抑制剂可明显抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成，诱发肿瘤细胞凋亡，而且还能增强化疗药的疗效和肿瘤的放射敏感性1820。以西乐葆（Celecoxib）为例，批准用于改善骨性关节炎、类风湿性关节炎的肿痛症状；对各种疼痛有镇痛作用；减少家族性腺瘤性息肉病人结直肠的息肉数目的辅助治疗。新近许多资料综合分析了西乐葆（塞来昔布）与紫杉醇联合治疗非小细胞肺癌，可提高疗效，降低毒性；与西他滨（GEM）联合治疗胰腺癌疗效和安全性均有所提高；塞来昔布可预防卡培他滨相关的手足综合征。手足综合征是卡培他滨主要的不良反应，有学者认为手足综合征是一种炎性反应，与COX-2过度表达有关。2.1.7

9、 他汀类药物：最近研究表明他汀类药物具有免疫调节活性，可减少某些免疫炎症分子的表达和分泌起到抗炎的作用21；还可以有效地缓解骨痛，能激活成骨细胞、促进新骨形成、增强骨密度达到治疗骨质疏松症的目的22；另外，在治疗糖尿病肾病方面也有一定的作用。这些均为说明书之外的用法。2.1.8 甲氨蝶呤（MTX）：目前广泛用于治疗异位妊娠，学者主张对宫外孕采取非手术治疗，目的是完全清除滋养细胞，同时保留患者输卵管功能。机理为MTX是叶酸拮抗剂，可与二氢叶酸还原酶结合，使四氢叶酸的合成障碍，从而干扰DNA的合成，滋养细胞对此药较敏感，用药后滋养细胞生长受阻，从而使异位妊娠胚胎停止发育，终被吸收23,24。2.2

10、 其他超说明书使用的情况2.2.1 大剂量肾上腺素在心肺复苏中的应用 按药品说明书及临床常规用药，在心肺复苏中应用的标准量为0.51.0mg，按体重算为0.010.02mg/kg；近十几年来以Brown为代表的一批学者主张用大剂量肾上腺素（0.2mg/kg，远远超过标准用量）治疗心脏骤停；许多的临床报道显示在心肺复苏早期大剂量使用肾上腺素能明显提高冠脉压、脑灌注压及心肌血供，与常规剂量相比，在恢复自主循环上表现出一定的优越性25。2.2.2 维生素C注射液维生素C注射液在临床用药须知（2005）和药品说明书中均规定：一般治疗的使用量在每日100mg500mg，而临床常用量超过此标准的相当多。2

11、.2.3 给药途径：黄芪注射液口服；滴眼剂滴耳；口服止痛片直肠给药等。3. “药品说明书之外的用法”存在的原因3.1 药品说明书的限制医学科学是实践科学，药品说明书总是滞后于医学的实践与发展，药品说明书的注册信息不一定代表该类药物目前的治疗信息，管理规章的缺陷导致药品说明书信息不全，尤其是必要的信息缺乏，使药品说明书权威性下降，不能起到指导安全、合理使用药品的目的，故药品说明书并不是一个判别良好医疗的标准。3.2 特殊人群的限制儿童经常被排除在新药临床试验之外，因为政府和社会对儿童暴露于一些安全性和有效性没有经过考证的制剂持谨慎态度，因而药品上市时往往缺乏儿童人群的安全性和有效性数据26；事实

12、上在Physicians Desk Reference （PDR） 中超过70%的药物没有小儿使用的说明；而抗肿瘤药物因临床试验的局限性，许多药物都是在上市后增加适应证。3.3 商业利益的考虑上市后药品若要更改说明书，制药公司必须为药品新的用法提供大量的安全性和有效性数据，药监管理部门对这些数据要进行严格审查，方可做出决定，这个过程即费时又费钱，许多制药商出于商业或经济方面的考虑，选择放弃修改说明书的申请。而儿童新药临床试验的经费比成人高，而之后获利却比成人药少。4. “药品说明书之外的用法”存在的意义随着“药品说明书外的用法”在各个医学领域普遍化，它逐渐在医疗领域发挥越来越重要的作用，是临床

13、药物治疗的重要组成部分，满足了临床药物治疗需求，并促进了新药研发，使药品资源得到充分利用。有许多“药品说明书外的用法”已得到批准，如：-受体抑制剂治疗高血压、心绞痛、心律失常，现已被批准成为充血性心衰的标准治疗，在20年前是禁忌的；酶酚酸酯已被批准治疗治疗肾小球肾炎；聚乙二醇干扰素（PEG-IFN -2a）已被批准治疗乙肝；前列地尔（凯时）最近被批准治疗病毒性肝炎高胆红素血症等。5. “药品说明书之外的用法”导致的问题5.1 更高的药物安全性风险使更多儿童被暴露于安全性、有效性和风险-效益比不明确的制剂中。一项在德国Erlangen-Nuremberg大学医院的10张床位的儿科隔离病房完成的为

14、期8个月的药物流行病学的队列研究表明：接受“药品说明书之外的用法”的病人发生不良反应的风险明显增加27； 2001年由Picard D参与对法国的一家医院的皮肤科的“药品说明书之外的用法”的调查显示：14%的用药为off-label的用法，其中炎症性及过敏性皮肤病是off-label用药的最常见的疾病，而其中70%的off-label的用药缺乏可靠的循征医学的依据28。5.2 第三方付费的问题有些医疗保险公司拒绝对off-label的用法行为赔偿，药品说明书也从最初的保证患者用药的安全和有效的作用转向了目前的对医疗系统的经济调控。 5.3 企业以商业目的扩大宣传这在发展中国家尤为严重。对“药品

15、说明书之外的用法”研究主要在欧洲、美国和澳大利亚，发展中国家尚未重视。医药代表（detail men）向医生宣传药物off-label用法而不加说明，这在发达国家是禁止的。据报道：有22.86%的宣传资料与药品说明书的内容不符，主要表现为扩大适应证和用法用量不一致。5.4 医生的执业风险加大 医疗机构和临床医生可能会涉及更多的法律纠纷26,29。5.5 其他问题临床轻视说明书，政府管理部门无法控制上市药品的安全使用，制药公司不知道他们的药被如何使用。6. 对待“药品说明书之外的用法”的立场6.1 美国FDA的立场1982年4月，美国FDA对“药品说明书之外的用法”发表声明：“食品、药品和化妆品

16、法没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的说明书之外的用法是合理的”。FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”。药品说明书往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法”是以可靠的科学理论、专家意见或临床对照试验为基础的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，则“药品说明书之外的用法”是完全可行的30。 6.2 美国医院药师协会（ASHP）的立场“医生采取的治疗决定应与患者需要一致”，这是ASHP的基本原则。不限制医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法。与说明书不一致的用法通常是经过广泛研究并

17、被医学文献所证实的，这种用法并不能认为是不合适的，医务人员应该给予理解。 同时，ASHP支持第三方为此付费。6.3 其他组织的立场美国健康保险协会（HIAA）、美国蓝十字和蓝盾协会（BC/BS）和美国医学会等组织都表示与ASHP的立场一致。6.4 我国在处方管理办法修订稿中，也将对“药品说明书之外的用法”做出规定。7. 药师的作用鉴于目前“药品说明书之外的用法”如此普遍又没有限制的状况，我们认为作为药师应当从以下几个方面发挥我们的作用。7.1 判断药品Unlabeled uses合理性7.1.1 有可靠的科学理论和权威的学术资料在美国有关“药品说明书之外的用法”的权威资料主要有以下三种，每年更

18、新：American Medical Association： Drug Evaluations，US Pharmacopoeia：Drug In?鄄formation，American Hospital Formulary Service：Drug Information；在英国，the Roy?鄄al College of Pediatrics and Child Health出版的杂志Medicines for Children被临床医生广泛引用，因大多数的儿科医生的对说明书外的用法都发表在这个期刊，而代表了权威的医学学术期刊；经典的医学教课书。7.1.2 有合理的医学实践证据如循证医学

19、研究结果、多年临床实践证明及申请扩大药品适应症的研究结果等。7.1.3 充分权衡风险和效益使用“药品说明书之外的用法”必须对药品不良反应、禁忌证、注意事项更为关注，谨慎使用。7.1.4 尊重患者的知情权在用药前应当对患者充分告之，并进行必要的用药教育。7.1.5 以治疗为目的，非研究需要 只有在现有的治疗方法不能满足患者的需要，或unlabeled use 更安全、有效、经济的情况下才使用药品unlabeled use。如果是临床试验研究必须符合GCP的原则。7.2 建立“药品说明书外的用法”数据库药师应当了解掌握常见的药品 unla?鄄beled use，平时注意收集药品 unlabeled

20、 use，最好能建立药品 unlabeled use的数据库，以便查询、参考和决策。7.3 建立“药品说明书外的用法”处理应对流程加强药师审方，制定药品 unlabeled use放行原则，避免失误。对于新出现的药品 unlabeled use 应谨慎。7.4 影响政府相关的政策可通过行业协会和学术团体，向政府有关部门提出建议，促进相关法规政策的出台，加快说明书的修改，扩大医保赔付的范围。美国FDA 为解决新药缺乏儿童资料的问题于1994年出台新的政策，允许在某些情况下将成人的有效性数据推断至儿童。由于效果不明显，1997年在FDA modernization Act （FDAMA）又推出了一

21、个鼓励性的政策“pediatric exclusivity Provision （PE）”，即药品审批前进行儿童临床试验验证其有效性和安全性则可额外获得6个月的药品专利期的延长优惠，到1999年推出的新政策“Pedi?鄄atric Rule （PR）”要求新药审批时提供儿童试验资料。据2001年1月美国FDA的报告显示，这些政策的出台已取得了一些鼓舞人心的成果，如332多项新药的儿童试验已经启动，并已完成了58项。同时，一些欧洲国家也采取了一系列措施鼓励进行更多的新药儿童试验26,31。7.5 最终达到的目的药师应当尽最大努力来满足临床用药的需要，保障患者用药安全，降低医生执业风险，充分利用药

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