固定床一步法连续合成N-甲基四氢吡咯与工艺改进

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1、固定床一步法连续合成N-甲基四氢吡咯与工艺改良王一军亚邦化工集团连云港投资，连云港，222523摘要：四氢呋喃(THF)与一甲胺(MA)经自制负载-Al2O3床层的固定床反响器，催化脱水一步法合成N-甲基四氢吡咯，200吨/年生产装置工艺优化参数为：床层温度330，n (THF)/n(MA)=1.30，泵料速度33000ml/hr，床内径1000mm，净床高3000mm，催化剂装填量2500Kg，床层装填高1050mm，列管径76mm，温度梯度T1-4=240-345，压力梯度P1-3=0.2-0.4-0.01Mpa，一次合成粗品含量即达97%，采用共沸精馏技术，产品纯度99.5%，水分0.1

2、%，总收率97.5%，质量优于国外试剂的水平，催化剂长期使用无需再生，稳定性好。 关键词：N-甲基四氢吡咯；N-甲基吡咯烷；生产工艺改良；- Al2O3催化；自制固定床反响器；共沸精馏；高温反响；Progress of Producing N-methylpyrrolidine in Fixed-Bed Reactor by One-step SynthesisWANG Yi-jun (Yabang Chemical Group Co., Ltd(Liangyungang), Liangyungang, 222523, China)Abstract: The preparation of 1-

3、methylpyrrolidine under the condition of effective catalyst -AI2O3 for catalytic synthesis by dehydration of tetrohydrofuran with methylamine. Yield 97.5% purity99.5% moisture 0.1% was achieved on the optimized 200t/y producing process conditions: Reaction temperature 330,methylamine(MA)/tetrohydrof

4、uran(THF) (molar ratio):1.30,speed of injecting raw materials: 33000ml/hr,stop time:15s. Purity of first crude product from the self-made fixed-bed reactor: 97.5%, Temperature gradient: T1-4=240-345,presure gradient:P1-3=0.2-0.4-0.01Mpa, The catalyst has high catalytic activities and rate, good chem

5、ical stability and little waste discharge in 10 years synthesis。Keywords：1-methylpyrrolidine; fixed-bed reactor; improvement producing process; tetrohydrofuran; azeotropic distillation; pyroreaction; -AI2O3; dehydration; catalysis引言: N-甲基四氢吡咯简称NMPD，亦称N-甲基吡咯烷、1-甲基四氢吡咯。NMPD是一种重要的有机化工中间体，广泛应用于医药、锂电池、特定

6、溶剂、香料、日用化学品、电子化学品、涂料、油墨、染料、感光材料、食品、农药、溴化物翁盐离子液体、有机胺催化剂和导电聚合物等广泛的领域。其中，医药上用于头孢吡肟(Cefepime)和制备痛灭定中间体。在我国马斯平自2001年起开始研制开发，与头孢噻利、头孢匹罗、头孢唑喃钠、头孢唑兰等并称第四代头孢菌素。头孢吡肟主要生产单位有深圳信立泰、济南一通锦泓、广东立国、珠海联邦、河北九派、华药、鲁抗、福抗、哈药、浙江康乐、浙江震元、上海施贵宝、海正、深圳制药、悦康、凯瑞特、广州天心、海南斯达、北京太洋、宁波人健、江苏国恒、石药、苏州东瑞、山东罗欣、安徽丰原、齐鲁、新华、安替比奥、山东睿鹰、沈阳东瑞、永宁制

7、药、石家庄中润、奥奇德、中联、桂林大华、白云山、万全、河南东方、苏州万庆等厂家。头孢吡肟目前在头孢菌素类药物中名列前10位。2006年国产原料药量已超过数十吨，仅此对NMPD的需求达30-40吨/年。目前，国内对该产品需求仍呈快速和不断增长的态势。全球N-甲基四氢吡咯供给商主要有：荷兰DSM、德国BASF、日本大赛璐、日本广荣化学等。-收稿日期：2021年3月29日; 作者简介：王一军(1969.5-)，男，浙江杭州，亚邦化工集团连云港投资，从事氯碱氢产品、农药、染料和医药中间体的生产开发工作。联系方式：，zj工业品N-甲基四氢吡咯为无色、透明、有强烈吸水性和有刺激性特殊氨味的液体，分子式：C

8、5H11N，分子量：85.15，密度(25)：0.8190，沸点80.80，密度0.8100，CAS No：120-94-5，溶于乙醇、乙醚、氯仿等，NMPD是一种有机碱，为杂环二级胺，具有一般胺的性质，对人体有一定潜在毒性。N-甲基四氢吡咯的合成路线主要有： (1) N-甲基吡咯电解复原法2；(2)1，4-丁二胺催化加氢脱氮法2,9、(3)1，4-丁二腈加氢法2,10；(4)N-甲基吡咯催化加氢法2,11；(5)N-甲基吡咯烷酮高压催化加氢法1,12；以上5法需,临氢条件，具有压力大、装置设备要求高、投资大、反响条件苛刻不易操作等缺点，不利于大规模工业化生产。(6)四氢吡咯与甲醛在甲酸中甲基

9、化法4，该反响消耗大量甲酸、甲醛、盐酸、氢氧化钠，三废多、收率低仅54%-77%；(7)四氢吡咯与硫酸二甲酯直接甲基化法1，生产过程中需用剧毒硫酸二甲酯，且原料本钱高；(8)四氢吡咯与甲醇300用H-13X分子筛催化脱水甲基化法2,3；(9)氨基丁醇催化环合法2,9； (10)甲基丁基胺氯化环化法6；(11) 1，4-二氯丁烷和一甲胺缩合法5，反响压力0.4-4Mpa；(12) 1，4-二溴丁烷和一甲胺缩合法5；7-11法原料来源困难、价格昂贵，工艺复杂、缺乏竞争力；(12)1，4-丁二醇等开链化合物与氨气相催化环合甲基化法7,8： 丁二醇等开链化合物和氨Cu-ZSM-5催化合成四氢吡咯，四氢

10、吡咯和甲醇合成NMPD，收率83.8%；(13) 1，4-丁二醇与一甲胺(MA)环合法7,9：管式反响器中1，4-丁二醇和MA气固相催化反响，经冷却碱析蒸馏得NMPD，收率48，副产四氢呋喃(THF)、多氨醇等杂质；(14)四氢呋喃与MA以负载-Al2O3为催化剂在特制固定床中一步催化合成法1,12等。其主要反响方程式如下：综上，以价廉的四氢呋喃(THF)在负载-Al2O3催化下与一甲胺(MA)脱水反响合成NMPD，路线生成产品单一、杂质少，可能是因为该催化活性高，其微观结构中的孔道尺寸略大于四氢呋喃，限制了环结构发生二次反响，从而减少了副产物的生成。同时，该路线具有原子利用率高、原料易得、本

11、钱低，反响平安可靠、稳定性好，一次合成粗品含量即达97%，过程环境友好、无污染的特点。但国内该路线在2001年开始小试时，其单程转化率较低，仅65-81%平均73%且不稳定。中试固定床反响器选材和设计不当、分体式预热器电加热热媒和设计不合理、国内催化剂种类繁多，但大多性能水平与国外相比处于劣势；同时，装置连续性差，后处理气味大，反响器热媒难以传质传热，导致局部反响过热，副反响复杂副产物多；另外，国内共沸精馏技术和精制脱水技术也遇到瓶颈，导致相关企业产品质量差、含量低、水分高，严重影响下游头孢吡肟的合成收率；更为关键的是该比大多数有机反响在相对极高温(400以上)条件下合成，国内较少碰到，一般难

12、以到达，其催化剂因设计反响器不合理极易在数小时内即因结焦而失活。所以，虽然NMPD工艺在国外已实现了工业化，但国内迟迟无法得到开展，仅少数厂家能够生产。因而，急需改良国内生产技术、催化剂选型和反响器设计等难点以与国外先进工艺竞争。我们领先克服了生产工艺技术瓶颈难题，采用自制高效的固定床反响器装置和优化的生产工艺，采用具有高活性和高稳定性的催化剂，国内最早实现了THF制NMPD的工业化生产，为首个第四代头孢类吡肟的国产化和最快与国际竞争中胜出做出了奉献。我们选择一种新型的负载-氧化铝型负载互相强化的酸碱两性中心催化剂作为活性床层，在高温固定床中高选择性地使THF与MA一步催化脱水合成N-甲基四氢

13、吡咯。发现了与NMPD相适的共沸精馏技术和精制脱水技术，解决了产品质量问题。自2001年开始小试，当年完成中试并最先为国内头孢吡肟厂家供货，经过生产工艺优化，工业化规模生产的一次产出粗品含量即达97%，平均比小试提高11%，采用共沸精馏装置，精馏后产品纯度99.5%，比小试和进口试剂还高1.5%，解决了影响头孢吡肟生产收率的产品水分指标，首创水分0.1%，也好于小试的0.3-0.5%。工业生产实践说明，效果优异，总收率达97%，净高于小试24%，也明显较高于比国内其它方法；催化剂经近十年连续化生产，无需更换，无需活化再生，稳定性突出。1小试合成工艺流程与固定床中试、生产装置11 小试合成工艺流

14、程：在N2保护下，在带有固定床石英管式反响器的连续流动反响体系中，由双柱式液体进样计量泵或PBOOC系平流泵将一定配比的THF(99.9%)和MA水溶液(甲胺的质量分数为40%)以一定流量速度，恒量泵入电加热预热器，预热到一定温度(200-240)，原料气化后到达固定床反响器上部继续加热，及至固定床反响器中上部的催化剂床层，到达一定温度进行催化脱水反响用LU-906M智能调节仪控温电加热装置温度范围为365-400。反响产物经冰浴两级冷凝后进入产品收集器中得到粗产物产品混合物含量86%左右，粗产品通过碱析、常压蒸馏、精馏进行处理，应用气相色谱仪对产品进行跟踪检测，分析结果，对反响进行平行、正交

15、、稳定、破坏实验研究，得出反响的最正确反响条件。固定床石英管式反响器的内径D为20mm，长度为500mm。催化剂粒径d为2-3mm，催化剂用量50g，装填高度H为300mm。D/d=8，H/d=100-150，满足固定床反响器的根本要求。12 THF与MA固定床催化脱水合成NMPD中试、生产流程和装置：首先用高温气态去离子水置换反响器气氛非氮保，在特殊设计制造的连续负载-Al2O3作为催化剂床层的固定床不锈钢反响器中，由计量泵将一定配比的THF和MA水溶液以一定速度打入电加热预热器后改良为导热油加热、再改良为直接与固定床一体化预热器，简化了工艺流程，简化了变量参数预热到一定温度200-240一

16、体化预热器温度梯度有调整，原料气化后到达固定床反响器上部继续加热，及至固定床反响器中上部的催化剂床层，到达一定温度开始催化脱水反响DCS控温熔盐加热装置温度为315-345，比小试和中试温度大幅下降50-55。高温反响产物经两级小型水冷凝器冷却后后进入粗产品储槽，产品色泽为微淡黄至无色透明液体，粗品通过碱析生产中取消，直接分层、取上层液进行常压蒸馏去除剩余甲胺，再进行共沸精馏脱水精制，得到含量99.5%，水分小于0.1%的合格产品。因为NMPD有刺激性特殊氨味且极易传播扩散，所以，尾气和精馏前后馏分需经适当处理，回收反响原料后达标排放，同时，适当的处理方法使生产装置附近无任何异常气味，保护了操

17、作环境，消除了污染。产能200吨/年的卧式固定床反响器的内径D为1000mm，净床高3000mm，膨胀节D为1250 mm，催化剂粒径d为3-4mm，比外表积：250-360m2/g，催化剂装填量2000-3500Kg，床层装填高度H为5x210mm =1050mm，列管径45mm/57mm/76mm等，D/d=220-280，H/d=375-500，温度梯度：T1=240-280、T2=315-335、T3=335-345、T4=345-315，压力梯度：P=-0.01Mpa，床层停留时间10-30s，流速33000ml/hr由于优化设计，同等工况下比小试速度快近一倍。一体化预热器一级冷凝器

18、、二级冷凝器设计参数此略。由于高温反响，热平衡维持需要一定的电量或加热。高温熔盐槽必须附加设计相应的平安装置如呼吸阀、回流阀、紧急冷却装置、顺态易装卸电加热棒、石墨密封垫片、防喷射护套、N封、防静电接地、事故引流槽、应急池和平安围堰等。固定床反响器设计必须巧妙防止高温熔盐与有机物接触的时机，以确保平安。而保证反响器内温度梯度的各向同性、保证反响物料均匀混合并有屡次充分接触的时机，是设计传质传热的难度。一体化预热器一级冷凝器装置不能简单地串联或拼装，需要一定技巧，而使整个装置连续、节能、平安、稳定、可靠的组合运行，对高温反响降低生产本钱，具有重要的意义。2. 中试工艺流程和生产装置结果与讨论2.

19、1 反响温度对反响的影响在反响原料配比n (MA)/n(THF)=1.3，催化剂装填量3500Kg，压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，床层停留时间15s的条件下，在反响温度280-365时，考察温度对催化反响的影响，结果见表1：表1 反响温度对反响的影响Table 1 Effect of of temperature on dehydration reaction of THF with MA and catalytic performance.反响温度() dehydration temperature 280 300 310 315 320 330 340 345 355 365反响

20、停留时间(s) stop time 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15催化剂选择性(%)selective of cat. 0.00 99.9 99.5 99.3 99.2 99.6 98.8 98.9 90.5 85.4四氢呋喃转化率(%)conversion of THF 0.00 26.5 83.6 96.3 98.5 99.0 99.3 99.5 99.9 99.2N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield () 0.00 22.5 78.7 93.5 95.5 97.5 97.1 97.3 93.5 89.2由表1可见，保持其它条件不变时，在280-365之间改

21、变反响温度，THF转化率、NMPD选择性和NMPD产率都随之变化。当温度太低于280时，由于没有到达反响所需活化能级，没有反响；但当温度过高，随着温度的增高，选择性明显降低，而THF 的转化率那么呈上升趋势。在此温度内，NMPD产率随温度升高而增高，但进一步提高温度那么不利于NMPD产率的提高。这主要是因为进一步提高温度将加速副反响进行。因此，反响温度以控制在315-345为宜2.2 反响原料配比n (MA)/n(THF)对反响的影响在反响温度330，催化剂装填量3500Kg，压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，床层停留时间15s的条件下，考察n (MA)/n(THF)对催化反响的影响，结

22、果见表2：表2 反响原料摩尔配比一甲胺/四氢呋喃对反响的影响Table 2 Effect of of n (MA)/n(THF) (molar ratio) on dehydration reaction of THF with MA.反响原料配比一甲胺/四氢呋喃n(MA)/n(THF) 1.01 1.03 1.05 1.10 1.20 1.25 1.30 1.35 1.50N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield () 91.3 91.6 92.2 93.4 93.2 95.6 97.3 97.5 89.2由表2可见，开始增大(MA)/(THF)将有利于改善反响的选择性，这是由于碱性甲胺使得

23、催化剂的酸性中心机理的反响活性变弱，选择性提高，高温副反响产生的杂质就随之减少；同时，反响体系的热容值增加，有助于改善导热性较差的催化剂的热传递性能；另外，MA含量增加也进一步促进了催化反响的正向进行。但过分提高 (MA)/n(THF)配比副反响逐渐增多，反响的产率又逐渐降低将不利于THF转化率的提高，因此因此选择反响配比(MA)/n(THF)取1.30为宜。2.3 泵料速度对反响的影响在反响温度330，催化剂装填量3500Kg，压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，n (MA)/n(THF)=1.30的条件下，考察泵料速度或床层停留时间对催化反响的影响，结果见表3：表3 反响原料一甲胺/四

24、氢呋喃混合物泵入速度(也可称为催化剂负荷)对反响的影响Table 3 Effect of velocity of injecting raw materials (stop time) on dehydration reaction of THF with MA.原料泵入速度inject velocity(ml/min) 150 250 350 450 500 550 600 650 700 750N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield () 71.3 77.4 83.5 84.6 95.2 97.5 88.3 54.3 36.2 13.2由表3可见，在过低的泵料速度下，反响物在体系中的停留

25、时间长，副产物较多，产品的收率较低、杂质较多含量也低；随进料速度的提高，反响的产率逐步升高到达一极值后迅速降低，这是由于当在过高的进料速度下，反响物在体系中的停留时间较短，物料来不及反响，产率也较低。应选择最正确的泵料速度为550ml/min即33000ml/hr为宜。2.4 催化剂对反响的影响2.4.1 催化剂稳定性考察在反响温度330，催化剂装填量3500Kg，压力梯度0.2-0.4-0.01Mpa，n (MA)/n(THF)=1.30的条件下，泵料速度550ml/min，考察催化剂-Al2O3长期使用的稳定性及对反响和生产的影响，见表4：表4 催化剂长期使用稳定性对反响的影响Table

26、4 Stability of cat of -Al2O3 on dehydration reaction of THF with MA.生产时间 Produce time(month) 0.5 1 3 6 12 24 36 60 96 120N-甲基四氢吡咯收率NMPD yield () 97.5 97.3 97.5 97.2 97.3 97.5 97.2 97.5 97.0 97.2由表4可知，生产说明，在自制固定床反响的上述反响条件下，连续化生产近十年，未发现活性降低现象，说明该自设计装置有效防止了其它厂家催化剂随反响时间增长催化活性出现大幅下降的情况，同时也说明该所选择的负载催化剂型可能

27、有良好的抗结炭能力。2.4.2 催化剂初始活化与失活再生催化剂初始使用时需要进行初始活化、改性负载，使购进催化剂中有可能失活的局部活化，使对催化有效的晶形-Al2O3含量到达92%以上，确保生产的正常稳定。笔者设计的固定床反响器可直接在固定床本体中一次完成，无需反响前或在未来取出催化剂，也无需将来活化再生。节约了局部设备投资减少了压缩空气机和马弗炉，节省人力劳动强度，同时防止了强刺激气味有机物的外泄而污染环境。而别的厂家催化剂经过屡次使用或长时间使用后，由于存在结炭问题，外表会产生一定的结炭现象，导致催化剂失活。需取出催化剂在马弗炉中450-550高温、空气氧化气氛中处理条件下焙烧8hr的活化

28、处理。2.4.3 催化剂活性比拟传统采用掺杂金属氧化物的硅酸铝和改性分子筛为催化剂，也有人采用将Al2O3/SiO2颗粒型载体用Zr4-/Ti4-/Sn4-稀硫酸H2SO4浸渍加氨水制备纳米负载，在500焙烧而成固体超强酸催化剂。-Al2O3的催化活性很高，可能是由于其微观结构的孔道尺寸略大于四氢呋喃，限制了环结构发生二次反响，而减少了副反响发生。有些改性分子筛催化剂提高了催化脱水反响活性、改善了催化选择性，但因其在且固定床上热传递的困难，引起碳析而失活，催化剂寿命较短，制约了其再工业化生产中的应用和开展。在上述同样优化工艺条件下，笔者小试中对负载-Al2O3、3A分子筛、沸石HZSM-5(S

29、i)/n(Al)=25、SO42-/Zr4-/Al2O3/SiO2型固体超强酸四种催化剂对THF和MA催化脱水反响进行了考察，结果见表5：表5 四种催化剂的反响比拟Table 5 Effect of 4 catalysts on 1-methylpyrrolidines catalytic dehydration reaction of THF with MA.催化剂 4 catalysts -Al2O3 分子筛3A molecular sieve 沸石HZSM-5 SO42-/Zr4-/MXOY solid superacidNMPD yield () 86.3 11.5 15.6 56.7

30、四种催化剂对反响都具催化活性，但3A分子筛和HZSM-5、固体超强酸SO42-/Zr4-/MXOY等三种的催化活性低于负载-Al2O3催化剂的86.3%活性，因此，生产工艺条件进一步优化后，我们选用负载-Al2O3作为催化剂。另外，小试还对所用的-Al2O3催化剂的晶型、催化剂粒径、催化剂比外表积BET法测定的比外表积为150-360m2/g、催化剂负载型号、尾气后处理循环再利用等常压固定床合成工艺进行了研究，这些都对反响的有一定影响，此处不再细述。2.5 分析方法我们以程序升温法用气相色谱直接进样进行产品测定。方法快速、简便，灵敏度高、别离度好。色谱为HP-5，N2000色谱工作站。色谱柱为

31、毛细管柱30m0.53mm0.5m SE-30，固定液为5%二苯基的甲基聚硅氧烷，微量进样器1L，柱温60，汽化温度160，检测温度170，检测器:氢火焰离子化检测器(FID)，载气: 高纯氮气，流速50ml/min，氢气流速50ml/min，空气流速550ml/min。N-甲基四氢吡咯对照分析纯样品为美国Acros生产，含量98%，其他试剂均为分析纯。一定量的样品进入汽化室汽化后，随载气进入色谱柱，按一定程序升温，在流经色谱柱的过程中各组分别离，此后进入检测器，检测信号输到色谱工作站，由色谱工作站处理结果。N-甲基四氢吡咯典型产品的分析检测图谱样见图1：峰号 组份名 保存时间 峰高 峰面积

32、面积百分比(%) 含量1 1 1.750 816.2 238.8 0.1148 0.11482 2 1.830 175.3 90.7 0.0436 0.04363 3 2.847 60881.2 207583.4 99.7651 99.76514 4 3.610 51.3 117.6 0.0565 0.0565图1 N-甲基四氢吡咯产品的典型分析检测图谱样3 结论(1)，比拟了不同类型的催化剂对N-甲基四氢吡咯合成反响的影响，选用负载-Al2O3是催化THF与MA脱水合成N-甲基四氢吡咯的良好催化剂，具有催化活性高、速率快、近十年长期运行无需复活再生、稳定性好等优点。(2)，比拟了14种不同的

33、N-甲基四氢吡咯合成路线，选择以价廉易得的四氢呋喃、一甲胺法为最正确，路线生成产品单一、杂质少，因为该催化剂微观结构的特点，其中的孔道尺寸略大于四氢呋喃，限制了环结构发生二次反响，从而减少了副产物的生成。具有原子利用率高、一次合成粗品含量即达97%，后处理可行、过程环境友好、无污染的特点。1，4-丁二醇直接法是值得进一步探讨的方法。(3)，200吨/年产能的工业化生产装置采用自制负载-Al2O3为催化剂床层的卧式固定床反响器，一步催化脱水合成N-甲基四氢吡咯，固定床内径D为1000mm，净床高3000mm，催化剂装填量2500Kg，床层装填高度1050mm，列管径76mm，温度梯度T1-T4=

34、240-345，优化的工艺条件下床层温度T=330，压力梯度P=0.2-0.4-0.01Mpa，(一甲胺)/n(四氢呋喃)=1.30，进料速度为550ml/rnin，粗品含量高达97%，采用共沸精馏技术，产品纯度99.5%，水分0.1%，NMPD总收率可达97.5%。生产装置设计节能高效，平安可靠无事故，产品纯度、水分等质量指标优于国外试剂水平，收率远远超过小试、中试和文献报道值。参考文献1 曹育才，姜玄珍，沈振陆 呋喃与甲胺催化脱水合成N-甲基吡咯 J 石油化工 2002,31(3):179-1822 温晓燕 气相催化合成四氢吡咯的研究进展 J 应用化工 2007, 36(9):913-91

35、53 陈永生，孙春晖，李佳 N-甲基吡咯烷的制备研究 J化工中间体 2021，08：19-214 刘同卷，李庆新 N-甲基吡咯烷合成研究 J精细与专用化学品，2004，12(10)：24-255 四平市精细化学品 N-甲基吡咯烷的制备方法：中国CN 1810787 P2006-8-26 高根之，李言信，赵斌，等 SO42 -/MXOY固体超强酸催化合成哌嗪 J 石油化工高等学校学报，2006，19(3)：48-507 李修刚，高根之，赵斌，等 SO42 -/MXOY固体超强酸催化二甘醇合成乙1，4-二氧六环的研究 J曲阜师范大学学报(自然科学版)，2021，34(2)：77-798李言信，顾珊

36、珊，王敏，等 SO42 -/MXOY固体超强酸催化合成吡咯烷的研究 J广东化工 2021，36197：7-8-479 Bulliard Michel，Laboue Blandine，Pluvie Jean-Francois，eta1，Cyclization method for the synthesis of pyrrolidine derivative tompounds PUS 6861535(20050301)10 Yuan-Chun chang,Jiun-Ly Chir,Shuan-Yi Tsai，eta1，Microwaveassisted Synthesis of pyrrolidine derivativesTetrahedron Letters 50(2021)4925-492911Kamijo Tetsukiyo，Hokari Hiroshi，Hirata Kazumitsu，eta1，New pyrrolidine derivative PJP 08012670(19960 116)12 Kamijo Tetsukiyo，Hokari Hirpshi，Hirata Kazumitsu，etal，Novel pyrrolidine derivative PJP 07291965(19951 107)