灭菌和无菌制剂的制备学习教案

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1、会计学1灭菌和无菌制剂灭菌和无菌制剂(zhj)的制备的制备第一页，共166页。最终灭菌小容量注射剂的制备p子项目4 最终灭菌大容量注射剂（输液(shy)剂）的制备p子项目5 注射用无菌粉末p子项目6 滴眼剂第1页/共165页第二页，共166页。第2页/共165页第三页，共166页。悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。n1、分类(fn li)n（1）溶液型注射剂n（2）乳剂型注射剂n（3）混悬型注射剂n（4）注射用无菌粉末第3页/共165页第四页，共166页。第4页/共165页第五页，共166页。第5页/共165页第六页，共166页。第6页/共165页第七页，共166页。 sh)

2、（SC）p（3）肌内注射（IM）p（4）静脉注射（IV）p（5）脊椎腔注射p（6）其他：包括动脉注射、心内注射、关节内注射等第7页/共165页第八页，共166页。（3）可用于不宜口服的药物（4）发挥局部定位作用（5）注射给药不方便且注射时疼痛（6）制造过程复杂(fz)，生产费用较大，价格较高第8页/共165页第九页，共166页。pH（7）稳定性（8）降压(jin y)物质第9页/共165页第十页，共166页。第10页/共165页第十一页，共166页。第11页/共165页第十二页，共166页。ngq)、用具、管道和设备等带入（4）操作过程中污染（5）从输液器具带入第12页/共165页第十三页，共

3、166页。除药液中热原p（3）吸附法p（4）离子交换法p（5）凝胶过滤法p（6）超滤等第13页/共165页第十四页，共166页。第14页/共165页第十五页，共166页。药途径有哪些？什么是热原？热原的性质(xngzh)有哪些？去除热原的方法有哪些？第15页/共165页第十六页，共166页。o)罐p安瓿p注射剂车间内料液输送管路p供制备制剂用的药物原料第16页/共165页第十七页，共166页。第17页/共165页第十八页，共166页。生产中用于注射剂的配液及直接接触药品的设备、容器具的最后清洗p注射用水的质量必须符合(fh)中国药典的规定原水纯化(chn hu)水注射用水灭菌注射用水第18页/

4、共165页第十九页，共166页。p常用的注射用油：麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。根据药物的性质，如某些不溶于水而溶于油的药物或需要在人体内延长(ynchng)药效时，可选择注射用油作溶剂第19页/共165页第二十页，共166页。典规定注射用油的质量要求为碘值为126140；皂化值为188195；酸值不得大于0.1。p碘值表示油脂中不饱和键的多少p皂化值表示游离脂肪酸和结合(jih)成酯的脂肪酸总量p酸值代表油脂酸败的程度第20页/共165页第二十一页，共166页。要而选用其他溶剂或采用复合溶剂，以增加药物溶解度、防止水解及增加稳定性。p（1）乙醇本品与水、

5、甘油、挥发油等可任意混溶，可供静脉或肌内注射，如氢化可的松注射液。但乙醇浓度(nngd)较高时可能会有溶血作用或疼痛感。p（2）甘油本品与水或醇可任意混合对许多药物具有较大溶解度，常与注射用水、乙醇、丙二醇等组成复合溶剂使用，常用浓度(nngd)1%50%p（3）丙二醇p（4）聚乙二醇（PEG）p（5）二甲基乙酰胺（DMA）第21页/共165页第二十二页，共166页。主药外还可添加其他物质，这些物质统称为附加剂。p所用(su yn)的浓度必须对机体无毒性，与主药无配伍禁忌，且不影响主药的疗效与含量测定第22页/共165页第二十三页，共166页。)等渗溶液？p常用的渗透压调节剂？第23页/共16

6、5页第二十四页，共166页。需需加加入入的的等等渗渗调调节节剂剂的的百百分分含含量量；a药药物物(yow)溶溶液液的的冰冰点点下下降降度度数数；b用用以以调调节节的的等等渗渗剂剂1%溶溶液液的的冰冰点点下下降降度度数数baX52. 0第24页/共165页第二十五页，共166页。名名 称称1%1%水溶液水溶液( (/L)/L)冰点降低值冰点降低值/ /1g1g药物氯化钠等渗当量药物氯化钠等渗当量(E)(E)硼酸硼酸0.280.47盐酸乙基吗啡盐酸乙基吗啡0.190.15硫酸阿托品硫酸阿托品0.080.1盐酸可卡因盐酸可卡因0.090.14氯霉素氯霉素0.06依地酸钙钠依地酸钙钠0.120.21盐

7、酸麻黄碱盐酸麻黄碱0.160.28无水葡萄糖无水葡萄糖0.100.18葡萄糖葡萄糖( (含含H H2 2O)O)0.0910.16氢溴酸后马托品氢溴酸后马托品0.0970.17盐酸吗啡盐酸吗啡0.0860.15碳酸氢钠碳酸氢钠0.3810.65氯化钠氯化钠0.58青霉素青霉素G G钾钾0.16硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱0.1330.22吐温吐温80800.010.02盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因0.120.18第25页/共165页第二十六页，共166页。)溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? 解：1.利用冰点降低数据(shj)法： 100ml该溶液需氯化钠量 X(0.52 a)/b (0.52

8、 0.122)/ 0.58 0.48g故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。第26页/共165页第二十七页，共166页。等等渗渗效效应应的的氯氯化化钠钠量量称称为为( (c ch h n n w w i i) )氯氯化化钠钠等等渗渗当当量量，用用E E表表示示EWVX009. 0第27页/共165页第二十八页，共166页。n)溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?解：2.利用(lyng)氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g第28页/共165页第二十九页，共166页。卡因、甘油、丙二醇等药物等渗溶液注入体内，还会发生溶血现象。p等张溶液

9、：与红细胞张力相等的溶液p等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗p在新产品的试制中，即使(jsh)所配制的溶液为等渗溶液，为安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入葡萄糖、氯化钠等调节成等张溶液。第29页/共165页第三十页，共166页。yj)小剂量的静脉注射液，要求其pH值在49之间；p大剂量的静脉注射液液原则上要求尽可能接近正常血液的pH值p椎管注射液的pH值应接近7.4第30页/共165页第三十一页，共166页。，以及多剂量装的注射液，应加入适宜的抑菌剂。p加入量应能抑制注射液内微生物的生长并对人体(rnt)无毒、无害。p供静脉注射或椎管注射的注射剂，均不得添加抑菌剂。第31页/共165

10、页第三十二页，共166页。表表3-2 3-2 注射剂中常用抑菌剂注射剂中常用抑菌剂抑菌剂名称抑菌剂名称使用浓度使用浓度% %应用范围应用范围苯酚苯酚0.51.00.51.0适用于偏酸性药业，在碱性药液中或与甘油、油类、醇类适用于偏酸性药业，在碱性药液中或与甘油、油类、醇类共存时，抑菌效能降低共存时，抑菌效能降低甲酚甲酚0.250.30.250.3适用于偏酸性药液，常用于生物制品适用于偏酸性药液，常用于生物制品三氯叔丁醇三氯叔丁醇0.250.50.250.5适用于偏酸性药液，在高温及碱性溶液中易分解，有局部适用于偏酸性药液，在高温及碱性溶液中易分解，有局部止痛作用止痛作用苯甲醇苯甲醇1212适用

11、于偏碱性药液，并有局部止痛作用适用于偏碱性药液，并有局部止痛作用尼泊金酯类尼泊金酯类0.10.1左右左右使用范围较广，水溶液呈中性，使用范围较广，水溶液呈中性，pH36pH36时较稳定，时较稳定，pHpH值值8 8以以上时易水解，不易与荧光素钠、聚山梨酯上时易水解，不易与荧光素钠、聚山梨酯8080配伍。常以两配伍。常以两种酯类混合使用种酯类混合使用第32页/共165页第三十三页，共166页。抗氧剂名称抗氧剂名称应用范围应用范围焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠水溶液呈酸性，适用于偏酸性药液；热压灭菌后，水溶液呈酸性，适用于偏酸性药液；热压灭菌后，pHpH值值常下降常下降亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠水溶液呈弱酸性，适

12、用于偏酸性药液水溶液呈弱酸性，适用于偏酸性药液亚硫酸钠亚硫酸钠水溶液呈碱性，适用于偏碱性药液水溶液呈碱性，适用于偏碱性药液硫代硫酸钠硫代硫酸钠水溶液呈中性或微碱性，适用于偏碱性药液。酸、水溶液呈中性或微碱性，适用于偏碱性药液。酸、CO2CO2、氧或加热均易分解氧或加热均易分解硫脲硫脲水溶液呈中性，适用于肾上腺素、维生素水溶液呈中性，适用于肾上腺素、维生素C C等药物注射剂等药物注射剂维生素维生素C C水溶液呈酸性，适用于水溶液呈酸性，适用于pHpH值于值于4.574.57的药液的药液焦性没食子酸焦性没食子酸主要用于油溶性药物的注射剂主要用于油溶性药物的注射剂第33页/共165页第三十四页，共1

13、66页。金属离子形成稳定的螯合物，可消除金属离子对药物的氧化催化作用。p常用(chn yn)的金属螯合剂有依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸盐或酒石酸盐。p一般应与抗氧剂合用。第34页/共165页第三十五页，共166页。和容器空间的氧，可防止药物的氧化p常用的惰性气体有N2和CO2p一般是先在注射用水中通人惰性气体使其饱和，配液时再通入药液中，并在惰性气体的气流下灌封，驱除(qch)安瓿中的空气。第35页/共165页第三十六页，共166页。脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油：静脉注射剂（2）助溶剂助溶剂可与溶解度小的药物形成(xngchng)可溶性复合物安钠咖是苯甲酸钠与咖啡因的复合物，水中溶解度

14、为1:3，而咖啡因水中的溶解度为1:46利尿素是水杨酸钠与可可豆碱的复合物，水中溶解度为1:1，而可可豆碱水中溶解度为1:2000第36页/共165页第三十七页，共166页。苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因等（2）助悬剂与乳化剂助悬剂：如羟丙甲基纤维素（HPMC），用量为0.1%1%乳化剂：如卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆188等（3）延效剂：使注射剂中的药物缓慢释放(shfng)和吸收，而延长其作用。如PVP等。第37页/共165页第三十八页，共166页。第38页/共165页第三十九页，共166页。ngshng)面、粘膜等的一类制剂。p药物制剂中的无菌制剂包括：p注射用制剂，如注射剂、

15、输液、注射粉针等；p眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等p植入型制剂，如植入片等；创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；p手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等第39页/共165页第四十页，共166页。学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。p灭菌法（the technique of sterilization）：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。p无菌（sterility）：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得(bu de)存在任何活的微生物。第40页/共165页第四十一页，共166页。：系指在整个操作过程中利用或控制一

16、定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。p防腐（antisepsis）：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段(shudun)，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。p消毒（disinfection）：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段(shudun)。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。第41页/共165页第四十二页，共166页。去微生物的技术称为物理灭菌法p干热灭菌p湿热灭菌p过滤灭菌法p射线灭菌第42页/共165页第四十三页，共166页。yng)于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）不适合药品的灭菌。（2）干热空气灭菌

17、法：该法适用(shyng)于玻璃和金属制品适用(shyng)于油脂类和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。第43页/共165页第四十四页，共166页。第44页/共165页第四十五页，共166页。热杀灭微生物的方法灭菌时间通常为3060min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证(bozhng)杀灭所有的芽胞，是非可靠的灭菌法第45页/共165页第四十六页，共166页。为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、注射针等器皿的消毒必要时可加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。第46页/共165页第四十七页，共166页。080的

18、水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽胞发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽胞适合于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。第47页/共165页第四十八页，共166页。的灭菌p0.22m或0.3m的微孔滤膜滤器和G6（号）垂熔玻璃滤器第48页/共165页第四十九页，共166页。s）放射的射线，适合于热敏物料。（2）微波(wib)灭菌法：适合于热敏物料。（3）紫外线灭菌法：适合于照射物表面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌第49页/共165页第五十页，共166页。菌的医用器具、设备和设施等的消毒2药液灭菌法适合于皮肤、无菌器具和设备

19、的消毒第50页/共165页第五十一页，共166页。作方法（1）甲醛(ji qun)溶液加热熏蒸法（2）紫外线灭菌（3）液体灭菌：0.2%苯扎溴铵或75%乙醇等第51页/共165页第五十二页，共166页。所p无菌操作所用的一切物品、器具(qj)及环境，均需按前述灭菌法灭菌第52页/共165页第五十三页，共166页。）所需的灭菌时间。pD值为降低被灭菌物品(wpn)中微生物数至原来的1/10或降低一个对数单位（如lg100降低至lg10）所需的时间p含嗜热脂肪芽胞杆菌的5%葡萄糖水溶液，121蒸气灭菌的D值为2.4min，105的D值为87.8mi303. 2lglgktNNttNNtkDlglg

20、303. 20ktdtdN第53页/共165页第五十四页，共166页。)的温度即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高(shn o)的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。1212lglgDDTTZ第54页/共165页第五十五页，共166页。灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间ZTTtF010第55页/共165页第五十六页，共166页。ZTtF121010第56页/共165页第五十七页，共166页。第57页/共165页第五十八页，共166页。水质类别水质类别用途用途饮用水饮用水制备纯化水的水源制备纯化水的

21、水源口服制剂瓶子粗洗口服制剂瓶子粗洗设备、容器的粗洗设备、容器的粗洗中药材的清洗，口服、外用普通制剂所用药材的浸润和提取中药材的清洗，口服、外用普通制剂所用药材的浸润和提取纯化水纯化水制备注射用水（纯蒸汽）的水源制备注射用水（纯蒸汽）的水源非灭菌制剂直接接触药品的设备、器具和包装材料的精洗用水非灭菌制剂直接接触药品的设备、器具和包装材料的精洗用水注射剂、无菌药品瓶子的初洗注射剂、无菌药品瓶子的初洗配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂中药注射剂、滴眼剂所用饮片的提取溶剂中药注射剂、滴眼剂所用饮片的提取

22、溶剂注射用水注射用水无菌产品直接接触药品的包装材料的精洗用水无菌产品直接接触药品的包装材料的精洗用水配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂无菌原料药精制无菌原料药精制无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水灭菌注射用水灭菌注射用水注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂第58页/共165页第五十九页，共166页。n yu)p各种盐类和化合物，p溶有CO2p胶体物质和腐殖质p大量的非溶解物质，包括黏土、砂石、细菌、微生物、藻类等第59页/共165页第六十页，共166页。砂滤器

23、、活性炭滤器及细滤过器组合而成的滤过器滤过。p石英砂滤器可滤除较大的固体杂质；p活性炭滤器可吸附有机物，如热原等；p细滤过器由聚丙烯多孔管上缠绕聚丙烯滤线组成，可除去(ch q)5m以上的细小微粒。第60页/共165页第六十一页，共166页。第61页/共165页第六十二页，共166页。，胶体(jio t)与微生物微粒、气体、有机物等已降至很低限度；p纯化水不能用于注射剂的配制与稀释。离子交换(l z jio hun)法、反渗透法、电渗析法等第62页/共165页第六十三页，共166页。、多孔性，不溶于水、酸、碱和有机溶剂，吸水后能膨胀，性能稳定p极性基团：与水中同性离子起交换作用p阳树脂p阴树脂

24、p非极性基团：骨架第63页/共165页第六十四页，共166页。RSO3H+（氢型）和RSO- Na+（钠型）717型苯乙烯强碱性(jin xn)阴离子交换树脂RN+(CH3)3Cl-（氯型）和RN+(CH3)3OH-（氢氧型）表示第64页/共165页第六十五页，共166页。第65页/共165页第六十六页，共166页。第66页/共165页第六十七页，共166页。阳床脱气塔（除CO2）阴床混合床纯化水第67页/共165页第六十八页，共166页。第68页/共165页第六十九页，共166页。的5%8%NaOH浸泡23次，每次1030min，再用常水洗至pH9，将水沥干，再用等体积的5%10%的HCl浸

25、泡23次，每次1030min，用常水洗至pH约3（甲基橙指示(zhsh)液显橙色）备用。p阴树脂亦先温水浸泡，洗至水为无色澄明后沥干，用等体积的5%10%HCl浸泡23次，每次1030min，再用常水洗至pH3后沥干，再用等体积的5%8%NaOH浸泡23次，每次1030min，用阳柱水或去离子水洗至pH89，检查无C1-或极微量后备用。第69页/共165页第七十页，共166页。图9-3电渗析工作原理(yunl)示意图C阳离子交换膜（简称阳膜）A阴离子交换膜（简称阴膜）第70页/共165页第七十一页，共166页。第71页/共165页第七十二页，共166页。5万100万cm），常用于离子交换的前处

26、理。p含盐量高的原水会令树脂很快失去活性。电渗析法可用于原水的预处理。第72页/共165页第七十三页，共166页。第73页/共165页第七十四页，共166页。第74页/共165页第七十五页，共166页。第75页/共165页第七十六页，共166页。多效蒸馏水机多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板 冷凝器 第76页/共165页第七十七页，共166页。第77页/共165页第七十八页，共166页。p水源、水处理设备及处理后的水均应对化学污染、生物污染进行定期监测(jin c)。必要时还应对内毒素污染进行监测(jin c)。p纯水的水源应符合中国药典规定，其贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，其管道不

27、应有不循环的静止角落，并至少每周清洗灭菌一次。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水应密闭贮存，储存可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。贮存时间不超过12h。第78页/共165页第七十九页，共166页。yodin)关于注射用水的各项规定第79页/共165页第八十页，共166页。，每1ml中含内毒素量应小于0.25EU氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、一氧化物、不挥发物与重金属照纯化水项下方法检查(jinch)、应符合规定。微生物限度取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后，依法检查(jinch)，细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。第

28、80页/共165页第八十一页，共166页。主要用于注射用无菌粉末的溶剂(rngj)或注射剂的稀释剂。p灭菌注射用水灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。其规格有：2ml、5ml、10m、20ml、50ml、500ml、1000ml、3000ml（冲洗用）等。p灭菌注射用水与注射用水的区别？第81页/共165页第八十二页，共166页。第82页/共165页第八十三页，共166页。n)小容量注射剂：50mlp最终灭菌(mi jn)大容量注射剂：50mlp非最终灭菌(mi jn)制剂：无菌粉针剂第83页/共165页第八十四页，共166页。纯化(chn hu)水原辅料注射剂成品(chn

29、gpn)安瓿自来水原水处理(chl)配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤第84页/共165页第八十五页，共166页。、琥珀色p玻璃种类p中性玻璃作近中性或弱酸性注射剂的容器(rngq)p含钡玻璃耐碱性能好p含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好第85页/共165页第八十六页，共166页。缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成p洗涤(xd)时，利用洁净的洗涤(xd)水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。p气-水-气-水（4-8次）p超声波安瓿洗涤(xd)：清洗洁净度高、清洗速度快第86页/共165页第八十七页，共166页

30、。第87页/共165页第八十八页，共166页。)达到注射用规格量原料（附加剂）实际含成品标示量百分数量原料（附加剂）理论用量原料（附加剂）实际用 数实际灌注时损耗量实际配液数实际灌注成品含量量实际配液数原料（附加剂）理论用第88页/共165页第八十九页，共166页。部部原原料料药药物物加加入入全全量量溶溶剂剂中中浓浓配配法法：全全部部原原料料药药加加入入部部分分溶溶剂剂中中先先配配成成浓浓溶溶液液，滤滤过过后后再再稀稀释释至至需需要要浓浓度度第89页/共165页第九十页，共166页。合的方法。pa. 高位静压pb. 加压滤过pc. 减压滤过第90页/共165页第九十一页，共166页。 垂熔玻璃

31、(b l)滤器砂滤棒第91页/共165页第九十二页，共166页。微孔(wi kn)滤膜滤器内装微孔滤膜 进液口出液口第92页/共165页第九十三页，共166页。第93页/共165页第九十四页，共166页。微孔(wi kn)滤膜滤器第94页/共165页第九十五页，共166页。板框压滤机钛滤器(lq)第95页/共165页第九十六页，共166页。第96页/共165页第九十七页，共166页。装p要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短(sudun)药液暴露时间p熔封p要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑p方式：拉丝封口p顶封第97页/共165页第九十八页，共166页。安瓿自动灌封机示意图1一

32、加瓶斗；2一进瓶转盘；3灌注器；4灌注针头(zhntu)；5一止灌装备；6一火焰熔封针头(zhntu)；7传动齿板；8一出瓶斗；9一燃气管道第98页/共165页第九十九页，共166页。第99页/共165页第一百页，共166页。安瓿洗、烘、灌、封联动机(dngj)示意图第100页/共165页第一百零一页，共166页。第101页/共165页第一百零二页，共166页。（一般为12h内完成）完成。p常用方法：热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法p检漏p避免安瓿因为封口不严或存在的裂缝导致在贮存过程(guchng)中微生物和其他污染物进入安瓿而引起药液变质p灭菌检漏两用灭菌器第102页/共165页第一百零三页，共

33、166页。第103页/共165页第一百零四页，共166页。式安瓿检查灯p检查方法p手持安瓿颈部p轻轻旋转药液p伞棚边缘处p药品与人眼相距2025cmp目视p输液剂按直立、倒立(dol)、平视三步法旋转检视第104页/共165页第一百零五页，共166页。伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 第105页/共165页第一百零六页，共166页。ng)5支p标示量250ml 取样(qyng)3支p标示量50ml 最低装量检查法检查p热原检查p无菌检查p其他检查第106页/共165页第一百零七页，共166页。）77.25gp乌拉坦（局麻(j m)剂）38.625gp苯甲

34、醇（抑菌剂7.5mlp注射用水加至1000ml第107页/共165页第一百零八页，共166页。、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g，搅拌均匀后放置15min，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml ，水浴上加热至8090，慢慢加入已用注射用水调好的维生素B2，保温2030 min，完全溶解后冷却至室温。加入苯甲醇(ji chn)，用0.1mol/L的HCL调节pH至5.56.0，调整体积至1000 ml，然后在10以下放置8h，过滤至澄明、灌封，100流通蒸气灭菌15 min即可。第108页/共165页第一百零九页，共166页。饱和溶液，所以必须加入大量的烟酰胺作为助溶剂。此外还可用水杨

35、酸钠、苯甲酸钠、硼酸等作为助溶剂。如10%的PEG600以及10%的甘露糖醇能增加(zngji)其溶解度。（2）维生素B2水溶液对光极不稳定，在酸性或碱性溶液中都易变成酸性或碱性感光黄素。所以在制造本品时，应严格避光操作，产品也需避光保存。酰脲和水杨酸钠能防止维生素B2的水解和光解作用。第109页/共165页第一百一十页，共166页。.5gp吐温-80 （增溶剂(rngj)）10ml p注射用水加至1000ml第110页/共165页第一百一十一页，共166页。倍量的水，加热回流6h后蒸馏，收集初蒸馏液6000 ml 后，重蒸馏至1000 ml。含量测定（276nm处光密度为0.8）后，加氯化钠

36、和吐温-80，使全部溶解，过滤、灌封，100灭菌30 min即得。第111页/共165页第一百一十二页，共166页。)，并依据其性质(xngzh)和小容量注射剂的生产工艺设计维生素C注射液的处方工艺。第112页/共165页第一百一十三页，共166页。第113页/共165页第一百一十四页，共166页。fng)氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。p营养输液糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。p胶体右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。p含药输液含有治疗药物的输液，如替硝唑、苦参碱等输液。第114页/共165页第一百一十五页，共166页。pH值力求接近人体血液(xuy)的正常值，含量、色

37、泽也应符合要求。p可能与血液(xuy)等渗或略高渗。p溶液型输液剂不溶性微粒检查应符合中国药典的规定；乳剂型输液剂的分散相粒度绝大多数（80%）应在1m以下，不得有大于5m的球粒，并能耐热压灭菌。第115页/共165页第一百一十六页，共166页。输液剂不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。p输液剂不得添加任何抑菌剂，并在贮存(zhcn)过程中质量稳定。p无菌、无热原及澄明度等方面要求更高第116页/共165页第一百一十七页，共166页。水洗原辅料注射(zhsh)用水输液(shy)成品输液瓶丁基胶塞原水清洗清洁剂处理配制过滤原水清洗纯化水清洗灌装注射用水洗上胶塞轧铝盖灭菌贴签质检纯水煮沸包装注

38、射用水洗纯水清洗第117页/共165页第一百一十八页，共166页。hn yn)规格100、250、500ml质量要求处理新瓶水洗和碱洗旧瓶酸洗硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明(tumng)； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑第118页/共165页第一百一十九页，共166页。水水、耐耐腐腐蚀蚀化化学学稳稳定定性性强强可可热热压压灭灭菌菌处处理理常常水水冲冲洗洗，再再用用注注射射用用水水洗洗第119页/共165页第一百二十页，共166页。y y ) )破破损损耐耐热热性性差差透透湿湿、透透气气，影影响响药药液液稳稳定定性性处处理理洗洗涤涤方方法法同同输输液液瓶瓶。第120页/

39、共165页第一百二十一页，共166页。xu)稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性第121页/共165页第一百二十二页，共166页。第122页/共165页第一百二十三页，共166页。p配液溶剂必须用新鲜注射用水，并严格控制热原、pH值和铵盐。p输液(shy)配制时，通常加入0.01%0.5%的针用活性炭，以吸附热原、杂质和色素，并可作助滤剂。p配制用具多用带夹层的不锈钢配液罐。p配制方法，多用浓配法第123页/共165页第一百二十四页，共166页。u u 加压三级滤过(l u)装置u 板框式过滤器（或砂滤棒）垂熔玻璃(b l)滤器微孔滤膜（孔径0.65m或0.8m）预滤或初滤精滤精滤第124页/共1

40、65页第一百二十五页，共166页。o)塞和轧铝盖三步操作p要按照操作规程，连续完成，即药液灌装至刻度后，橡胶(xingjio)塞对准瓶口塞下，翻边，轧上铝盖，铝盖要封紧。药液灌注(gunzh)塞橡胶塞轧铝盖第125页/共165页第一百二十六页，共166页。)4hp输液瓶装输液：p灭菌条件为115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30minp塑料袋装输液：p灭菌条件为109、45min第126页/共165页第一百二十七页，共166页。松盖、歪盖、崩盖、漏气，作为废品挑出100ml以上(yshng)静脉滴注用注射液：澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查2热原及无菌检查3pH值、含量测定及特定

41、的检查项目第127页/共165页第一百二十八页，共166页。溶溶性性微微粒粒的的问问题题u原原因因原原辅辅料料质质量量问问题题u橡橡胶胶塞塞与与输输液液容容器器质质量量问问题题u工工艺艺操操作作中中的的问问题题u医医院院输输液液操操作作以以及及( (y y j j ) )静静脉脉滴滴注注装装置置的的问问题题第128页/共165页第一百二十九页，共166页。u 解决办法解决办法u 严格控制原辅料的质量；严格控制原辅料的质量；u 提高橡胶塞及输液容器质量；提高橡胶塞及输液容器质量；u合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔

42、滤膜滤过和生产联动化等措施；u使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置(nzh)终端过滤器（终端过滤器（0.8 m孔径的薄膜）；孔径的薄膜）； u尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装第129页/共165页第一百三十页，共166页。第130页/共165页第一百三十一页，共166页。液配制成澄清溶液或均匀(jnyn)混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。p使用方法：配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。p适合药物：适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及

43、生物制品。如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。第131页/共165页第一百三十二页，共166页。末在避菌条件下分装(fn zhun)而得，常见于抗生素药品p注射用冷冻干燥制品p将灌装了药液的药瓶进行冷冻干燥后封口而得，常见于生物制品p制成粉针的药物稳定性一般较差，因此，粉针的生产一般没有灭菌的过程，因而对无菌操作有较严格的要求。第132页/共165页第一百三十三页，共166页。无菌的粉末原料分装于灭菌容器无菌分装制品密封无菌操作条件药粉重结晶法或喷雾干燥法第133页/共165页第一百三十四页，共166页。除微生物的溶液在低温下冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用

44、冻干制品。p适用对象：极不稳定的药物第134页/共165页第一百三十五页，共166页。第135页/共165页第一百三十六页，共166页。不致(bzh)变性；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有特性；含水量低，一般在1%3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；因为其在制备过程中污染机会少，产品中的微粉杂质也相对较少；产品剂量准确，外观优良。第136页/共165页第一百三十七页，共166页。分装再干燥升华干燥药液安瓿或小瓶预冻封口质检成品第137页/共165页第一百三十八页，共166页。的下降冻结成固体，温度一般应降至产品共熔点以下1020以保证冷冻完全。若预冻

45、不完全，在减压过程中可能产生沸腾冲瓶的现象，使制品表面不平整。p共熔点：溶液完全冻结固化的最高温度。对于溶液来说，冻结固化点就是熔化开始点，所以也称为共溶点温度p对于冻干加工来说，需要确定一个较高的安全操作温度，使得在该温度以上时，产品中存在未冻结的液体，而低于该温度时，产品将全部冻结，这个温度就是冻干产品的共熔点温度第138页/共165页第一百三十九页，共166页。第139页/共165页第一百四十页，共166页。后是在抽气条件下，恒压升温，使固态水升华逸去。p升华干燥法分为两种，一种是一次升华法，适用于共熔点为-10-20的制品，且溶液粘度不大。它首先(shuxin)将预冻后的制品减压，待真

46、空度达一定数值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度约为-20，药液中的水分可基本除尽。第140页/共165页第一百四十一页，共166页。和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻过程须在共熔点与共熔点以下20之间反复升降预冻，而不是一次降温完成。通过反复升温降温处理，制品晶体的结构被改变。由致密变为疏松，有利于水分的升华。因此，本法常用于结构较复杂、稠度大及熔点较低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等。第141页/共165页第一百四十二页，共166页。，可使已升华的水蒸气或残留的水分被抽尽。再干燥可保证冻干制品(zhpn)含水量1%，并有防止回潮作用。第142页/共165页第一百四十三页，共

47、166页。冻干箱搁板控制面板 箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等) 第143页/共165页第一百四十四页，共166页。第144页/共165页第一百四十五页，共166页。第145页/共165页第一百四十六页，共166页。存在问题存在问题原因原因解决办法解决办法含水量偏高含水量偏高装入容器的药液太厚；升华干燥过程中热量供给不足；冷凝器温度偏高；系统内真空度不够采取针对性的方法或采用旋转冷冻机喷瓶喷瓶预冻不完全；系统供热太快；制品受热不均控制预冻温度在共熔点以下1020 ，并维持足够时间 ；调节供热速度，加热升华温度不超过共熔点产品外观不饱满或萎缩产品外观不饱满或萎缩

48、药液黏稠、结构致密，制品内部水蒸气逸出不完全加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，以改善制品的通气性，产品外观即可得到改善第146页/共165页第一百四十七页，共166页。%氢氧化钠溶液适量注射用水加至1000ml第147页/共165页第一百四十八页，共166页。容器中，加无菌注射用水至950ml，搅拌使溶，加5%氢氧化钠溶液调节pH值至6.36.7，补加灭菌注射用水至全量；然后加配制量的0.02%活性炭，搅拌510min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，灌装于2ml西林瓶中，低温(dwn)冷冻干燥约26h后无菌熔封即得。【注解】

49、本品用于急性白血病、头颈部鳞癌等。外用于病毒性角膜炎及流行性结膜炎等第148页/共165页第一百四十九页，共166页。第149页/共165页第一百五十页，共166页。滴眼剂滴眼剂洗眼洗眼(x yn)(x yn)剂剂眼内注射溶液眼内注射溶液供滴眼、洗眼供滴眼、洗眼(x yn)用以治用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂疗或诊断眼部疾病的液体制剂第150页/共165页第一百五十一页，共166页。伤或手术后的滴眼剂要求绝对无菌，多采用单剂量包装并不得加人抑菌剂与抗氧剂；一般滴眼剂要求无致病菌，即不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。滴眼剂中可含有用于调节张力、黏度、渗透压、pH值以及提高(t go)药物溶

50、解度，使制剂稳定等的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂。第151页/共165页第一百五十二页，共166页。m的颗粒不得超过2个且不得检出大于90um的粒子。不应有玻璃，沉淀物应易再分散。滴眼剂的包装容器应无毒，清洗干净并灭菌，不应与药物或辅料发生理化作用，容器壁要有一定的厚度且均匀，其透明度应不影响(yngxing)澄明度检查。多剂量滴眼剂的包装容器应能连续滴状给药，每个容器的装量，除另有规定外，应不超过10ml。第152页/共165页第一百五十三页，共166页。能溶解的药物容易通过(tnggu)角膜，完全解离的药物难以透过完整的角膜刺激性表面张力粘度第153页/共165页第一百五十四页，共166页

51、。为5.09.0，小于5.0和大于11.4则有明显的感觉第154页/共165页第一百五十五页，共166页。为0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适(bsh)。3抑菌剂一般滴眼剂应不得有绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。滴眼剂在病人多次使用时，很易染菌，所以要加抑菌剂，使它能于下次再用之前恢复无菌。第155页/共165页第一百五十六页，共166页。类型 常用抑菌剂 常用浓度 性质及用途 有机汞类 硝酸苯汞 0.0020.005 日久变质 硫柳汞季铵盐类 苯扎氯铵 性质稳定，抑菌力强，但存在较多配伍禁忌 苯扎溴铵醇类 三氯叔丁醇 0.350.5 适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌苯氧乙醇

52、 0.30.6 对绿脓杆菌有特殊的抑菌力苯乙醇 0.5 配伍禁忌很少，但单独用效果不好，常与其 他抑菌剂配伍使用羟苯酯类(尼泊金类) 羟苯甲酯 适于弱酸溶液 乙酯 0.030.06 甲酯与丙酯混合物 0.16(甲酯)及 0.02(丙酯) 酸类 山梨酸 0.150.2 对真菌有较好的抑菌力，不因配伍问题而影 响抑菌力，适用于含有聚山梨酯的滴眼剂。第156页/共165页第一百五十七页，共166页。时减少刺激作用常用的增稠剂是甲基纤维素，另外还有聚乙烯醇及聚维酮等。5稳定剂、增溶剂与助溶剂易氧化的药物(yow)需加抗氧剂和金属螯合剂如毒扁豆碱、后马托品、乙基吗啡等溶解度小的药物(yow)需加增溶剂或

53、助溶剂第157页/共165页第一百五十八页，共166页。洗涤配液质量检查灭菌滴眼瓶、帽塞过滤无菌灌装成品主药和附加剂灭菌封口印字包装第158页/共165页第一百五十九页，共166页。醋酸可的松（微晶）（主药）5.0g吐温-80（表面活性剂）0.8g硝酸苯汞（抑菌剂）0.02g硼酸（渗透压调节剂）20.0g（混悬剂）2.0g蒸馏水加至1000ml第159页/共165页第一百六十页，共166页。，加入硼酸，吐温-80使溶解，3号垂熔漏斗过滤待用；p另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至8090，加醋酸可的松微晶搅匀，保温30min，冷至4050，再

54、与硝酸苯汞等溶液合并，加蒸馏水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装，封口，100流通(litng)蒸气灭菌30min。第160页/共165页第一百六十一页，共166页。粗易产生刺激性，降低疗效(lioxio)，甚至会损伤角膜。（2）羧甲基纤维素钠为助悬剂，配液前需精制。本滴眼液中不能加入阳离子型表面活性剂，因与羧甲基纤维素钠有配伍禁忌。（3）为防止结块，灭菌过程中应振摇，或采用旋转无菌设备，灭菌前后均应检查有无结块。（4）硼酸为pH与等渗调节剂，因氯化钠能使羧甲基纤维素钠粘度显著下降，促使结块沉降，改用2%的硼酸后，不仅改善降低粘度的缺点，且能减轻药液对眼粘膜的刺激性。本品pH为4.57.0。

55、第161页/共165页第一百六十二页，共166页。羟丙基甲基纤维素（增稠剂）3.0g氯化钾（渗透压调节剂）3.7g氯化苯甲烃铵溶液（抑菌剂）0.2m1氯化钠（渗透压调节剂）4.5g硼酸（缓冲对）1.9g硼砂（缓冲对）1.9g蒸馏水加至1000 m1第162页/共165页第一百六十三页，共166页。、氯化钾、氯化钠、氯化苯甲烃铵溶液，再添加蒸馏水至全量，搅匀，过滤，滤液灌装于滴眼瓶中，密封(mfng)，于100流通蒸气灭菌30min即得。第163页/共165页第一百六十四页，共166页。素溶液具有澄明度好，用于眼药水较甲基纤维素等更理想。（2）羟丙基甲基纤维素（4500）宜用2溶液，在20时粘度

56、为37505250cps者。（3）处方中的氯化苯甲烃铵溶液系氯化苯甲烃铵的50水溶液。第164页/共165页第一百六十五页，共166页。NoImage内容(nirng)总结会计学。热原=内毒素=脂多糖。0.0091000 0.1810002%。水溶液呈碱性，适用于偏碱性药液。水溶液呈中性或微碱性，适用于偏碱性药液。灭菌注射用水灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用(shyng)造成的污染。浓配法：全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度。小容量注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成（一般为12h内完成）完成。原因原辅料质量问题。1000 m1第一百六十六页，共166页。