外科应用布地奈德雾化液

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1、雾化吸入激素在外科的应用雾化吸入激素在外科的应用随着技术的进步及对疾病认识的深入，随着技术的进步及对疾病认识的深入，外科手术方式及方法有了很大进展。使过外科手术方式及方法有了很大进展。使过去认为无法治疗的疾病能进行手术治疗，去认为无法治疗的疾病能进行手术治疗，但随之而来的手术并发症尤其肺部并发症但随之而来的手术并发症尤其肺部并发症较过去增多。任何在取得最大疗效的同时较过去增多。任何在取得最大疗效的同时减少肺部并发症是我们外科及呼吸内科共减少肺部并发症是我们外科及呼吸内科共同面临的课题同面临的课题概要：引起术后肺部并发症的危险因素围手术期肺保护的策略雾化治疗在围手术期肺保护中的作用引起术后肺部并

2、发症的危险因素引起术后肺部并发症的危险因素- 术后肺部并发症类型术后肺部并发症类型- 患者相关的危险因素患者相关的危险因素- 手术相关的危险因素手术相关的危险因素肺不张肺部感染肺栓塞肺水肿呼吸衰竭甚至ARDS 支气管哮喘急性发作COPD、哮喘加重围手术期肺部并发症的种类当代麻醉学当代麻醉学 目前的研究大多仅包括会延长住院时间或导致疾病或死亡的并发症目前的研究大多仅包括会延长住院时间或导致疾病或死亡的并发症 术后肺部并发症的危险因素术后肺部并发症的危险因素危险因素危险因素患者相关的危险因素：患者相关的危险因素：吸烟、健康状况较差、吸烟、健康状况较差、COPD COPD 、哮喘、年龄、肥胖、哮喘、

3、年龄、肥胖、 长期卧床长期卧床手术相关的危险因素：手术相关的危险因素：手术部位、麻醉类型、手术持续手术部位、麻醉类型、手术持续时间、术后止痛不完善时间、术后止痛不完善. 肥胖肥胖COPD 肺肺顺应性下降顺应性下降、 气道阻力增加气道阻力增加肺通气和换气功能减退肺通气和换气功能减退腹内脂肪多，膈肌抬高腹内脂肪多，膈肌抬高低氧血症和高碳酸血症低氧血症和高碳酸血症 气流阻塞性气流阻塞性气道高反应性气道高反应性老年老年吸烟吸烟长期卧床长期卧床 心肺功能减退心肺功能减退 肺膨胀不全肺膨胀不全 抵抗力低下抵抗力低下 纤毛摆动功能紊乱纤毛摆动功能紊乱 分泌物增加分泌物增加 吸烟者术后并发症的发生率吸烟者术后

4、并发症的发生率 是非吸烟者的是非吸烟者的2-6倍倍吸烟吸烟吸烟者与未吸烟者相比，肺部并发症相对危险为吸烟者与未吸烟者相比，肺部并发症相对危险为1.4-4.3即使在无慢性肺疾病的患者中，吸烟也增加肺部并发症的危险即使在无慢性肺疾病的患者中，吸烟也增加肺部并发症的危险吸烟吸烟术前戒烟术前戒烟8周以上降低术后并发症的发生周以上降低术后并发症的发生COPDCOPD患者的术后肺部并发症发生危险明显升高患者的术后肺部并发症发生危险明显升高COPDCOPD并非为任何胸外科手术的绝对禁忌，但患者并非为任何胸外科手术的绝对禁忌，但患者术后肺部并发症发生危险增加术后肺部并发症发生危险增加2.72.74.74.7倍

5、。手术倍。手术离横膈越远，肺部并发症发生率越低。离横膈越远，肺部并发症发生率越低。对于症状和气流受限以及运动耐量等未得到有效对于症状和气流受限以及运动耐量等未得到有效改善的改善的COPDCOPD患者应在术前给予积极的治疗患者应在术前给予积极的治疗择期手术的患者如果择期手术的患者如果COPDCOPD发生急性加重，应该延发生急性加重，应该延期手术期手术COPDCOPD的治疗方案与未进行手术的患者相同的治疗方案与未进行手术的患者相同哮喘哮喘早期研究显示哮喘患者术后并发症的总体发生率早期研究显示哮喘患者术后并发症的总体发生率为为24%,而无哮喘患者为而无哮喘患者为14%术前患者应无喘息，术前患者应无喘

6、息，FEV1,FEV1,及及PEFPEF流量高于流量高于8080预计值或个人最佳值预计值或个人最佳值手术相关的危险因素手术相关的危险因素术中术中l 麻醉剂麻醉剂l 机械通气机械通气l 高浓度氧高浓度氧l 体外循环体外循环l 手术类型手术类型l 手术持续时间手术持续时间术后术后l 止痛不完善止痛不完善l 呼吸机辅助不当呼吸机辅助不当l 胃管留置过久胃管留置过久l 排痰不充分排痰不充分l 肺膨胀不良肺膨胀不良l 卧床卧床手术手术胸腔内负压消失，胸腔内负压消失，生理无效腔和分生理无效腔和分流增加流增加气管粘膜糜烂气管粘膜糜烂肺膨胀不全肺膨胀不全全身麻醉全身麻醉气管插管气管插管机械通气机械通气麻醉药麻

7、醉药高浓度氧高浓度氧减弱肺缺氧性减弱肺缺氧性肺血管收缩反应肺血管收缩反应,可抑制呼吸功能可抑制呼吸功能呼吸屏障破坏呼吸屏障破坏麻醉时间麻醉时间33小时，术后肺部并发症明显增加小时，术后肺部并发症明显增加当代麻醉学全麻术后医院感染构成比全麻术后医院感染构成比气管插管全麻术后医院感染危险因素研究气管插管全麻术后医院感染危险因素研究中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志20022002年第年第1212卷第卷第1 1期期手术与麻醉对肺功能的影响手术与麻醉对肺功能的影响上腹部术后上腹部术后 VC,FVC,FEVVC,FVC,FEV1 1 的变化率的变化率上腹部手术对肺功能的影响上腹部手术对肺功能的影响中华

8、麻醉学杂志中华麻醉学杂志19941994年年2 2月第月第1414卷第卷第1 1期期上腹部和胸部手术相关危险因素上腹部和胸部手术相关危险因素肺肺炎炎的的发发生生率率(%)(%)围手术期肺保护的策略围手术期肺保护的策略- 术前肺功能的评估术前肺功能的评估- 围手术期肺保护的措施围手术期肺保护的措施术前的临床评估术前的临床评估认真的病史询问认真的病史询问（运动耐受不良、慢性咳嗽、咳痰或无法解释的呼吸困难）（运动耐受不良、慢性咳嗽、咳痰或无法解释的呼吸困难）体格检查体格检查（呼吸音降低、喘息、干罗音、呼气相延长（呼吸音降低、喘息、干罗音、呼气相延长）心肺功能测试、血气分析、胸片、心肺功能测试、血气分

9、析、胸片、CT、心电图、心电图功能功能项目项目高危水平高危水平通气通气呼吸频率呼吸频率2525次次/ /分分FEVFEV1 1% % 60%60%最大通气量最大通气量55%55%气体交换气体交换PaOPaO2 28.0kPa(60mmHg)6.0kPa(45mmHg)6.0kPa(45mmHg)肺泡动脉氧压差肺泡动脉氧压差26.6kPa(200mmHg)26.6kPa(200mmHg)分流分流10%10%循环循环ECGECG心肌缺血征、心律紊乱心肌缺血征、心律紊乱HbHb170g/L170g/L心肺储备心肺储备登楼试验登楼试验一次一次 3 3层层负荷后血气负荷后血气COCO2 2潴留或潴留或P

10、OPO2 2下降下降当代麻醉学术前肺功能评估术前肺功能评估高危病人的肺功能状态高危病人的肺功能状态围手术期肺保护围手术期肺保护保护措施要从术前开始，贯穿于术中和术后保护措施要从术前开始，贯穿于术中和术后目标目标 : 维护肺功能，让病人安度围手术期维护肺功能，让病人安度围手术期1 1、COPDCOPD患者患者: : - - 控制控制COPDCOPD急性发作，在缓解期手术急性发作，在缓解期手术 - - 祛痰、解痉、抗感染祛痰、解痉、抗感染 - - 对于肺心病者利尿、强心对于肺心病者利尿、强心2 2、长期卧床：、长期卧床： -鼓励咳痰、翻身叩背、体位引流鼓励咳痰、翻身叩背、体位引流积极治疗原发病积极

11、治疗原发病1、戒烟戒烟: :术前至少禁烟术前至少禁烟2 2周周2 2、功能锻炼：深慢呼吸、吹气球、功能锻炼：深慢呼吸、吹气球3 3、廓清气道：、廓清气道： - - 糖皮质激素糖皮质激素 （雾化三天）（雾化三天） - - 祛痰药：沐舒坦（静推三天）祛痰药：沐舒坦（静推三天） - - 支气管扩张剂支气管扩张剂 （雾化三天）（雾化三天） 做呼吸道准备做呼吸道准备1 1、尽量缩短手术和全身麻醉机械通气的时间、尽量缩短手术和全身麻醉机械通气的时间2 2、避免吸入高浓度氧气：、避免吸入高浓度氧气：机械通气机械通气 FiO260%FiO260% COPDCOPD鼻导管吸氧鼻导管吸氧 3 L/min 3 L/

12、min3 3、合理应用有效抗生素、合理应用有效抗生素4 4、维持液体出入量平衡、维持液体出入量平衡5 5、适当镇痛、适当镇痛 减少不利因素减少不利因素治疗（1） 针对性应用抗感染药物针对性应用抗感染药物 耐药革兰氏阳性球菌可选用糖肽类药物耐药革兰氏阳性球菌可选用糖肽类药物 革兰氏阴性菌可选用革兰氏阴性菌可选用 半合成青霉素加酶抑制剂半合成青霉素加酶抑制剂 三代头孢菌素加酶抑制剂三代头孢菌素加酶抑制剂 四代头孢菌素四代头孢菌素 碳青霉烯类碳青霉烯类 喹诺酮类喹诺酮类 氨基糖苷类氨基糖苷类治疗（2） 尽量保持气道的通畅尽量保持气道的通畅 选用支气管扩张剂、糖皮质激素及祛痰药物选用支气管扩张剂、糖皮

13、质激素及祛痰药物 糖皮质激素（普米克令舒）糖皮质激素（普米克令舒） 祛痰药（沐舒坦）祛痰药（沐舒坦） 2受体激动剂（博利康尼）受体激动剂（博利康尼）雾化吸入药物所使用的设备雾化吸入药物所使用的设备 动力要求 雾化液容量 48ml. 雾化泵或氧气动力. 氧动的流量应68升/分 , 持续气流更佳.对对对对错错糖皮质激素糖皮质激素临床常用的吸入药物临床常用的吸入药物糖皮质激素糖皮质激素 雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素的优势 既往选用的激素的缺点既往选用的激素的缺点 普米克令舒的使用注意事项普米克令舒的使用注意事项雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素作用迅速，

14、安全性高效雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗哮喘的理想选择使其成为治疗哮喘的理想选择直接进入 支气管和肺部减少了全身药物的用量使用安使用安全可靠全可靠雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素迅速发迅速发挥作用挥作用副作用小副作用小无需特殊吸入技巧德国百瑞 吸入疗法糖皮质激素糖皮质激素结结构构细细胞胞。炎炎症症细细胞胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞- -淋巴细胞淋巴细胞肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞上皮细胞上皮细胞内皮细胞内皮细胞气道平滑肌气道平滑肌腺体腺体 细胞因子介质细胞因子介质 渗漏渗漏 受体受体 腺体分泌腺体分泌 数量数量（凋亡）（凋亡） 细胞因子细胞因子 数

15、量数量 细胞因子细胞因子 数量数量(CHEST 2006; 130:13011311)FIGURE 1. Effect of 880 g of Corticosteroids on airway mucosal blood flow (Qaw) in 10 subjects without asthma and 10 subjects with asthma over a 90-min observation period. Data are mean values SE. BSL=baseline; mcL=microliters. Re-printed by permission from

16、 Kumar et al. 16 3035404550556065BSL306090NormalAsthmatic* P= .01 vs. BSL* * P= .01 vs. BSLQaw (mcL-min-1mL-1)* *既往的雾化药物及缺点既往的雾化药物及缺点 地塞米松地塞米松+ +庆大霉素庆大霉素+ +- -糜蛋白酶糜蛋白酶 雾化吸入地塞米松采用雾化吸入地塞米松采用醋酸脂混悬液醋酸脂混悬液磷酸钠注射液磷酸钠注射液水溶性较大与气道粘膜组织结合较少气道内滞留时间也短很难有效*卞如濂 哮喘杂志1999: 5-1; 49o地塞米松是全身性激素，需在肝内转化，起效慢，而气道上皮细胞中含丰富的11

17、羟基类固醇脱氢酶，使地塞米松迅速失活.o地塞米松水溶性高，脂溶性小,雾化吸入气道后在气道局部滞留时间短，肺组织摄取极少.o地塞米松也可被超声波或加热破坏，结构发生改变，失去药理作用.地塞米松 故局部吸入不起作用故局部吸入不起作用地塞米松地塞米松1.1.雾化吸入庆大霉素雾化吸入庆大霉素气道上皮药物浓度过低，不能抗感染气道上皮药物浓度过低，不能抗感染. .2.2.细菌长期处于亚抑菌状态，产生耐药细菌长期处于亚抑菌状态，产生耐药. .3.3.刺激气道上皮炎症反应刺激气道上皮炎症反应. .庆大霉素庆大霉素1.1. - -糜蛋白酶没有雾化剂型糜蛋白酶没有雾化剂型. .2.2.该药对视网膜毒性较强该药对视

18、网膜毒性较强, ,雾化时容易接触眼睛造成损伤雾化时容易接触眼睛造成损伤. .3.3.该药遇血液迅速失活该药遇血液迅速失活, ,不能用于咽部、肺部手术患者不能用于咽部、肺部手术患者. .4.4.有报道该药对肺组织有损伤有报道该药对肺组织有损伤. . 普米克普米克令舒令舒小档案小档案化学名：吸入用布地奈德混悬液化学名：吸入用布地奈德混悬液19901990年首次在欧洲上市年首次在欧洲上市19991999年在中国上市，是目前唯一经年在中国上市，是目前唯一经SFDASFDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素批准可用于雾化吸入的糖皮质激素安全性好，美国安全性好，美国FDAFDA批准的批准的 为孕期为孕期B B

19、类用药类用药 5 5岁以下儿童唯一可用的雾化吸入型糖皮质激素岁以下儿童唯一可用的雾化吸入型糖皮质激素全球全球BUD治疗时间治疗时间10.141亿治疗日亿治疗日(到到2007年年6月月30日日)普米克令舒治疗治疗AECOPD推荐方案推荐方案 推荐方案：推荐方案： 推荐剂量：推荐剂量：2mg bid tid，雾化吸入雾化吸入 疗程疗程1014天，建议和支气管扩张剂同时使用天，建议和支气管扩张剂同时使用 序贯疗法：静脉糖皮质激素短期治疗后，改用普米克令舒序序贯疗法：静脉糖皮质激素短期治疗后，改用普米克令舒序贯治疗贯治疗普米克令舒雾化吸入细胞粘附因子血管内皮细胞裂隙减少炎症区域血管减少收缩微血管普米克

20、令舒令舒普米克令舒令舒雾化吸入作用更全面，除了血管收缩作雾化吸入作用更全面，除了血管收缩作用外，还有抗水肿、抗炎作用用外，还有抗水肿、抗炎作用炎症细胞滚动渗出减少普米克令舒局部抗炎强度是地塞米松的1000倍药物水溶性相对亲脂性 GSC受体亲和力 皮肤变(mg/ml)log K(0)大鼠人肺 白作用周身用氢化可的松2902.810.13强的松龙2002.410.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450布地奈德143.77.89.4980氟替卡松0.14.518181200*以地塞米松的强度为1*卞如濂 2004年五

21、月版布地奈德独特的酯化作用布地奈德独特的酯化作用能增强其在气道局部的抗炎强度能增强其在气道局部的抗炎强度Miller-Larsson et al, 1997布地奈德布地奈德布地奈德布地奈德细胞核脂解作用脂解作用酯化作用酯化作用布地奈德布地奈德复合物复合物无活性无活性糖皮质激素受体糖皮质激素受体细胞膜细胞膜长链脂肪酸长链脂肪酸非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell End

22、ocrinol. 2006;246(1-2):142-6Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93足量激素才能有效启动膜受体足量激素才能有效启动膜受体细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效启动膜受体以快速起效故需要足量激素才能有效启动膜受体以快速起效Powell,et a

23、l,1999 Endocrine两种糖皮质激素受体特性比较两种糖皮质激素受体特性比较定 位 细胞浆 细胞膜比 例 75%90% 10%25%解离常数* 19.5nM 239nM* Scatchard分析，地塞米松* 解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力激素细胞浆受体 激素细胞膜受体全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德8mg/d8mg/d与静脉应用泼尼松龙与静脉应用泼尼松龙40mg/d40mg/d疗效相当疗效相当一项随机对照研究随机分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能，

24、且两者之间无统计学差异Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.静脉激素治疗组（静脉激素治疗组（PSPS组）组）泼尼松龙泼尼松龙雾化混悬液安慰剂雾化混悬液安慰剂40mg40mg静脉用静脉用qdqd 10d10d雾化吸入雾化吸入 bid bid 10d10d雾化激素治疗组（雾化激素治疗组（NSNS组）组）布地奈德混悬液布地奈德混悬液泼尼松龙安慰剂泼尼松龙安慰剂4mg 4mg 雾化吸入雾化吸入 bidbid 10d10d静脉用静脉用qdqd 10d10d*该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效雾化吸入布地奈德雾化吸入

25、布地奈德8mg/d静脉应用泼尼松龙静脉应用泼尼松龙40mg/d足量普米克足量普米克令舒令舒快速有效控制急性喘息快速有效控制急性喘息Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40结果结果显示：显示：雾化雾化普米克普米克令舒令舒 ， 三三次次雾化雾化治疗后治疗后当即当即和和1 1小时小时即即有效改善患者有效改善患者肺指肺指数数、呼吸窘迫评分呼吸窘迫评分，作用，作用

26、明显优于全身激素组明显优于全身激素组雾化前 三次雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时雾化吸入普米克普米克令舒令舒 (0.8mg/次3次，q1/2hr)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2hr) n=41口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2) n=39*P0.001*P0.001*P0.001*P0.001呼吸窘迫评分肺指数0048612普米克普米克令舒令舒唯一孕期唯一孕期B类吸入性糖皮质激素类吸入性糖皮质激素Department of Health and Human Services, FD

27、A, CDER, CBER 2002. FDA孕期用药分类：B：动物生殖实验阴性，无充分的临床研究资料C: 动物生殖实验阳性，无充分的临床研究资料，孕期妇女使用具有 潜在的风险FDAFDA批准的孕期批准的孕期B B类吸入性糖皮质激素分类类吸入性糖皮质激素分类 布地奈德布地奈德B B 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松C C 糠酸莫米松糠酸莫米松C C普米克普米克令舒令舒是唯一获美国是唯一获美国FDA批准的雾化吸入性糖皮质激素批准的雾化吸入性糖皮质激素Szefler SJ, Lyzell E, Fitzpatrick S, et al. Safety profile of budesonide inhalation suspension in the pediatric population: worldwide experience. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93(1):83-90.FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素批准可用于雾化吸入的糖皮质激素布地奈德布地奈德(普米克普米克令舒令舒)二丙酸倍氯米松地塞米松曲安奈德围手术期肺保护：围手术期肺保护：气道护理气道护理保护措施要从术前开始，贯穿于术中和术后保护措施要从术前开始，贯穿于术中和术后目标目标 : 维护肺功能，让病人安度围手术期维护肺功能，让病人安度围手术期