分子对接的原理,方法及应用

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1、分子对接的原理，方法及应用（PPT里弄一些分子对接的照片，照片素材文件里有）分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。通过研究配体小分子和受体主物大分子的相互作用，预测其亲和力，实现基于结构的药物设计的一种重要方法。原理：按照受体与配体的形状互补，性质互补原则，对于相关的受体按其三维结构在小分子数据库直接搜索可能的配体，并

2、将它放置在受体的活性位点处，寻找其合理的放置取向和构象，使得配体与受体形状互补，性质互补为最佳匹配（配体与受体结合时，彼此存在静电相互作用，氢键相互作用，范德华相互作用和疏水相互作用，配体与受体结合必须满足互相匹配原则，即配体与受体儿何形状互补匹配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配，疏水相互作用互补匹配）目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置问题：如何找到最佳的结合位置以及如何评价对接分子之间的结合强度方法：1、首先建立大量化合物的三维结构数据库2、将库中的分子逐一与靶分子进行“对接”3、通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的

3、最佳构象，计算其相互作用及结合能4、在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子应用：1）直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式预测小分子与靶点蛋白结合时的构象基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的优化分子对接思想来源于“锁和钥匙”，但又比“锁和钥匙”复杂得多，表现在以下方面：1) 药物分子和靶酶分子是柔性的，这样就要求在对接过程中要相互适应以达到最佳匹配分子对接不仅要满足空间形状匹配，还要满足能量匹配，底物分子与靶酶分子能否结合以及结合的强度最终取决于形成此复合物进程的结合自山能。分子对接的种类

4、：刚体对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质与核酸间的对接半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分是刚性的柔性对接：对接过程中，研究体系的构象是基本上可以自山变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况，由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算破费最大分子对接中的问题：如何找到最佳的结合位置。这牵涉到优化的问题，底物分子和受体分子都是可以自山转动和平动的，同时两个分子自身的构象也存在变化，因此它们之间可能的结合方式是非常复杂的，常用

5、的有遗传算法、模拟退火以及禁忌搜索等如何确定对接分子间的结合强度。这涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自山能的计算。对接的基本类型:整体分子对接法：运用一种特定搜索算法考察配体分子在受体结合部位的能量，并找出对应给定评分函数的最优结合方式基于片断对接法：配体分子被视为若干片断结构的集合，先将其中一个或儿个基本片断放入结合口袋，然后在活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上最优的结合方式几种有代表性的分子对接方法DOCKDOCK是Kuntz研究小组发展的分子对接程序，可能是目前应用最为广泛的分子对接程序之一它能自动地模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论预测最佳的方式

6、记录下来。而且该方法能够对配体的三维结构数据库进行自动搜索，因此被广泛应用于基于受体结构的数据库搜索的药物设计中，并取得了巨大的成功。用DOCK进行药物设计以及数据库的搜索基本上可以分为下面儿个步骤:配体和受体相互作用位点的确定，评分系统的生成，DOCK计算及DOCK结果的处理与分析。活性位点的确定和表达是DOCK最重要的特点之一。活性位点特征的确定对于DOCK研究是非常重要的，因为配体分子和受体相互作用过程的模拟主要就是参考儿何位点的儿何特征进行的。在DOCK中，活性位点的确定通过sphgen程序来完成。DOCK软件包中sphgen程序生成受体表面所有的凹陷的负像，并对这些负像进行聚类分析。

7、在DOCK程序中，表面点采用了Richards提岀的模型。在这些表面点的基础上，釆用sphgen程序生成了负像，它实际上由一些与分子表面点相切的圆球叠加而成。在生成负像的基础上，就可以进行配体分子和活性口袋之间的匹配。在这里，配体也采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。如果配体分子能和活性口袋形成比较好的匹配，那么配体的球集一定能和活性口袋中的负像形成好的叠合。配体分子和负像之间的匹配原则是基于配体和受体之间球集的内坐标的比较。按照匹配原则得到了配体和受体之间的匹配情况之后.就要通过合理的得分函数来选择最优的结果。DOCK提供了多种得分函数来评价配体和受体之

8、间的结合情况，包括原子接触得分以及能量得分。DOCK进行分子对接时，配体分子可以是柔性的。对于柔性的分子，其键长和键角保持不变，但可旋转二面角是可以发生变化的。在DOCK中，柔性分子的构象变化通过下面的操作实现:首先是刚性片断的确定，然后是构象搜索。构象搜索采用两种方法:一种是锚优先搜索(anchor-firstsearch),第二种方法是同时搜索(simultaneoussearch).AUTODOCKAUTODOCK是Scripps的Olson科研小组开发的分子对接软件包，最新的版本为,AUTODOCK采用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体最佳的结合位置，用半经验的自山能计算方法来评价受体

9、和配体之间的匹配情况。在AUTODOCK中，配体和受体之间结合能力采用能量匹配来评价。在和版本中，能量匹配得分采用简单的基于AMBER力场的非键相互作用能。非键相互作用来自于三部分的贡献:范得华相互作用，氢键相互作用，以及静电相互作用。在版中，AUTODOCK提供了半经验的自山能讣算方法来评价配体和受体之间的能量匹配在最早的AUTODOCK版本中，作者采用了模拟退火来优化配体和受体之间的结合。在版本中，Morris等发展了一种改良的遗传算法，即拉马克遗传算法(LGA)。测试结果表明，LGA比传统的遗传算法比模拟退火具有更高的效率。在LGA方法中，作者把遗传算法和局部搜索(localsearch

10、)结合在一起，遗传算法用于全局搜索，而局部搜索用于能量优化。在AUTODOCK中，局部搜索方法是自适应的，它可以根据当前的能量调节步长大小。LGA算法引入了拉马克的遗传理论，LGA最大的特点就是通过进化映射(developmentalmapping)把基因型转化为表现型而实现局部搜索和遗传算法的结合。基因型空间通过遗传算子突变和交义来定义;而表现型则通过问题的解来定义，这里表示体系的能量得分。FlexXFlexX是德国国家信息技术研究中心生物信息学算法和科学计算研究室的MatthiasRarey等发展的分子对接方法，现在己经作为SYBYL分子模拟软件包中的一个模块实现了商业化。FlexX中结合

11、了多种药物设计的方法进行配体和受体之间的对接。在FlexX中，配体和受体之间结合情况的评价采用了类似Bbhm提出的基于半经验方程的自山能评价方法。在FlexX中，分子对接的流程主要分为下面的步骤：核心结构确定对接的第一步为核心片断(basefragment)(|J选择。核心片断是指能对配体和受体之间相互作用起决定作用的基团，而且核心片断的构象要尽量少一些。核心基团的正确选择对分子对接的计算结果有非常重要的影响。因为如果核心基团和受体之间不存在明显优势的相互作用时，则很难正确预测正确的结合模式。随着核心基团的增加，则核心基团和受体之间的相互作用也会相应增强，那么结合模式准确预测的机会就会大大增加

12、。因此在选择核心基团时，核心基团包含的基团要尽量多一些。而且核心基团的构象数要尽量少一些。当核心基团选定以后，就可以把配体分子划分为多个片断。核心结构的放置当选择好了核心基团以后，就要把核心基团放置在活性位点的正确部位。在放置核心基团的时候，FlexX釆用了一种形态聚类算法(poseclusteringalgorithm）算法），在这个算法中，一个核心基团可以看作为一个具有明确相互作用点的刚性物体，而受体分子的活性口袋也可以看作为一个具有明确相互作用点的刚性物体。把核心基团放置在活性口袋中的过程就相当于把配体中的二个相互作用点叠合在活性位点的三个相互作用点上（假设这三个点不共线）。在匹配中，两

13、个三角形三个顶点所具有的相互作用特征应该是符合的，同时三角形对应边长的差别应该在一定的范圉内。放置核心结构的第一步就是找出所有相匹配的这些三角形，而且对配体的位置进行坐标转化。当所有的转化完成以后，检查配体是否和受体产生了碰撞，去掉一些不合理的核心结构取向。对于得到这些核心结构的可能位置，通过核心结构空间的位置均方根位移）进行聚类分析。对应那些值小于一定阀值的空间位置进行归并，仅仅保留那些相差较大的空间位置。HIV蛋口酶HIV蛋白酶是HIV产生的，这类蛋白酶专门负责病毒及其酶的前体清除工作，正是在这种酶的作用下产生了成熟的、易感染的病毒。Hiv病毒复制周期正常运转和病毒毒粒成熟至关重要，是病毒复制必需的酶，可以作为抗HIV的药物靶点。在寻找治疗艾滋病的方法中，HIV蛋口酶抑制剂以其花费低廉、硏制周期短、与H前生产水平接近以及较HIV疫苗安全等特点，在抗病毒的化学治疗中，越来越引起人们的注意，它是近年来治疗艾滋病的方法中发展较快的方法之一。锌美洲铜斑蛇的毒液中发现的HIV蛋白酶抑制剂含有Zn2+o已有的工作表明，Zn2+直接与2个竣基络合，或与适当距离上带相反电荷的部分键合而发挥抑制作用。