Buchwald反应的进展学习教案

《Buchwald反应的进展学习教案》由会员分享，可在线阅读，更多相关《Buchwald反应的进展学习教案（69页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、会计学1Buchwald反应的进展反应的进展21. Buchwald反应概述2. Buchwald反应的影响因素3. 常用Buchwald反应条件总结4. Buchwald反应优化原则Todays OutlineBuchwald coupling Reaction第1页/共69页31. Buchwald 反应概述1.1 Buchwald反应的定义钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，产生C-N键，生成胺的N-芳基化产物。 其通式如下：Buchwald coupling Reaction第2页/共69页4其后，(5b) 中的一个卤原子被胺取代，形成中间体 (7)，(7)

2、被强碱 (8) 去质子化，生成 (9)。然后 (9) 有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成需要的产物芳胺 (10)，二是发生 -氢消除生成副产物芳烃 (11)和亚胺 (12)。两种情况下 Pd-L 物种都获得再生，进入下一个催化循环。 1.2 Buchwald反应机理Buchwald coupling Reaction 首先， Pd(II) 催化剂 (1)被还原为活性的 Pd(0) 物种 (2)，(2) 脱去一个配体形成 (3)，进入催化循环。芳卤 (4)与 (3) 发生氧化加成成中间体 (5)，(5) 与自身二聚物 (5b) 形成平衡。第3页/共69页51.3 Buchwald反应的起

3、源耶鲁大学的Hartwig在1994年同时发现了这一反应类型麻省理工学院的Buchwald在1994重新发现了这一反应类型Buchwald coupling Reaction第4页/共69页62.1 配体2.2 钯催化剂2.3 溶剂2.4 碱Buchwald coupling Reaction第5页/共69页7Buchwald coupling Reaction第6页/共69页82.1 Buchwald配体Buchwald coupling Reaction第7页/共69页92.1 Buchwald配体 活性较好的配体1070663-78-3787618-22-81g/Aldrich/￥490

4、 564483-18-75g/SCRC/￥800 564483-19-81g/Aldrich/￥451 857356-94-6 1g/Aldrich/￥30341160861-53-9￥28001160861-60-8657408-07-61g/Alfa/￥548213697-53-11g/Aldrich/￥533224311-51-71g/Aldrich/￥479Buchwald coupling Reaction第8页/共69页102.1 配体D. W. Old, J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 97

5、229723.此配体同时适用Suzuki和Ketone Arylation反应Buchwald coupling Reaction第9页/共69页11J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 24132416.此配体同时适用Suzuki和Ketone Arylation反应Buchwald coupling Reaction第10页/共69页12X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. A

6、m. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.Buchwald coupling Reaction 拓展了反应底物的类型第11页/共69页13X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.Buchwald coupling Reaction 用水做溶剂，给出了很好的结果，说明XPhos不是很容易被氧化酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道第12页/共69页14Buchwald coupling

7、Reaction第13页/共69页15M. D. Charles, P. Schultz and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2005, 7,39653968.Buchwald coupling Reaction 能有效催化卤代杂环芳烃的C-N偶联反应，另外对2级胺的反应选择性很好第14页/共69页16B. P. Fors, D. A. Watson, M. R. Biscoe and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2008, 130, 1355213554.Buchwald coupling Reaction 目前最好的配体之

8、一，对1级胺的选择性最高。第15页/共69页172.2 钯催化剂Buchwald coupling Reaction 活性催化中心都是Pd(0)中间态第16页/共69页182.2 钯催化剂1 cas 1148148-01-92 cas 1028206-56-5 1g/Aldrich/￥19003 cas 1028206-58-74 cas 1028206-60-1 5 cas 1142811-12-8Buchwald coupling Reaction第17页/共69页192.2 钯催化剂J. D. Hicks, A. M. Hyde, A. M. Cuezva and S. L. Buchw

9、ald, J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 1672016734.Buchwald coupling Reaction Pd(allyl)Cl2型钯催化剂反应实例之一第18页/共69页202.2 钯催化剂B. P. Fors, P. Krattiger, E. Strieter and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2008, 10, 35053508.Buchwald coupling Reaction Pd(OAc)2在H2O作用下被还原为Pd(0)第19页/共69页212.3 溶剂Buchwald coupling Reactionl甲苯

10、：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；l1,4-二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时会用Bu2O代替；l叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔戊醇代替；l反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛刻，有时反应会在含水体系中做。第20页/共69页222.4 碱Buchwald coupling Reaction第21页/共69页232.4 碱Buchwald coupling Reaction第22页/共69页243 反应底物3.1 亲电试剂3.2 亲核试剂：芳香胺类3.3 亲核试剂：脂肪胺3.4 亲核试剂：酰胺类3.5 亲核试剂： NH杂环亲核试剂：二苯甲脒和肼类Buch

11、wald coupling Reaction第23页/共69页25Buchwald coupling Reaction第24页/共69页263.1 亲电试剂反应活性：I Br Cl？J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1289812899.Buchwald coupling Reaction第25页/共69页273.1 亲电试剂反应活性：I Br Cl？J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 1289812899.Conclusion:氧化加成：Br or I ClTransmetalation rate: ClBrIBuchwald couplin

12、g Reaction第26页/共69页283.1 亲电试剂碘代物成为C-N偶联反应中较难反应的底物之一J. Am. Chem. Soc.,2009, 131, 57665768 甲苯是碘代物C-N反应较好的溶剂，因为它对I负离子的溶解性最小Buchwald coupling Reaction第27页/共69页293.1 亲电试剂 ArOTfTetrahedron Lett., 1997, 38, 63636366 ArOTf较易水解，生产副产品ArOHBuchwald coupling Reaction第28页/共69页303.1 亲电试剂 ArONf Nf: O(CF2)3CF3, 比OTf

13、水解速度慢J. Org. Chem.,2006, 71, 430433Buchwald coupling Reaction第29页/共69页313.1 亲电试剂 J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655 将反应底物从的卤代芳烃拓展到芳香酚类Buchwald coupling Reaction第30页/共69页323.1 亲电试剂 ArOMs强碱会使ArOMs水解J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554 ArOMs的原子经济性更好，但是它也更难发生氧化加成反应Buchwald coupling Reaction第31页/共

14、69页333.1 亲电试剂 ArOMs H2O的加入很重要，将Pd(OAc)2还原成活性Pd(0)中间体，Org. Lett.2008, 10, 3505Org. Lett., 2010, 12,23502353Buchwald coupling Reaction第32页/共69页343.1 亲电试剂： 杂环芳烃 较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在会和活性Pd(0)中间体络合而使催化剂中毒失活。Q. L. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig, Angew.Chem., Int. Ed., 2005

15、, 44, 13711375Q. Shen, T. Ogata and J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130,65866596Buchwald coupling Reaction第33页/共69页353.1 亲电试剂： 杂环芳烃J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174Buchwald coupling Reaction第34页/共69页363.1 亲电试剂： 杂环芳烃Org. Lett., 2005, 7,39653968Buchwald coupling Reaction第35页/共69页373.2 亲核试剂： 芳香

16、胺类J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 17423174291L1Buchwald coupling Reaction 胺基和酚基共存情况下，用钯化学可以选择性的反应到胺基上第36页/共69页383.2 亲核试剂：芳香胺类 要实现酰胺进行反应，而苯胺不参与反应可以用Cu催化反应进行J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction第37页/共69页393.2 亲核试剂：芳香胺类Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coupling R

17、eaction 对于这种碱性较弱的杂环胺类也具有较高的催化活性第38页/共69页403.2 亲核试剂：芳香胺类Chem. Sci., 2011, 2, 5768Buchwald coupling Reaction BrettPhos对于这类碱性较弱的芳香杂环胺类也具有较高的催化活性第39页/共69页413.2 亲核试剂：芳香胺类Chem. Sci., 2011, 2, 5768Buchwald coupling Reaction RuPhos对于2级胺具有较高的催化活性和选择性第40页/共69页423.2 亲核试剂：芳香胺类Chem. Sci., 2011, 2, 5768Buchwald c

18、oupling Reaction 要得到三芳基取代胺可以用RuPhos，收率较高第41页/共69页433.2 亲核试剂：芳香胺类J. Org. Chem., 2000, 65, 53275333Buchwald coupling Reaction JohnPhos也可以催化“一锅煮”反应得到三芳基取代胺第42页/共69页443.3 亲核试剂：脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554Buchwald coupling Reaction BrettPhos是目前催化脂肪胺和卤代芳烃活性最高的催化剂，另外它对1级胺的反应选择性极高第43页/共69页453

19、.3 亲核试剂：脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130, 1355213554 在2级胺共存的情况下选择性的反应在1级胺上Buchwald coupling Reaction第44页/共69页463.3 亲核试剂：脂肪胺类Chem. Sci., 2011, 2, 57 含有质子性官能团可以在不被保护的情况下参与反应，BrettPhos对于1级胺的选择性很好Buchwald coupling Reaction第45页/共69页473.3 亲核试剂：脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Rea

20、ction 芳香胺脂肪胺共存情况下，使用钯催化剂可以选择性的反应在芳香胺上第46页/共69页483.3 亲核试剂：脂肪胺类4 RuPhosChem. Sci., 2011, 2, 57Buchwald coupling Reaction RuPhos对于2级胺的选择性很好，催化活性也很高，5员环和6员环的反应活性较好第47页/共69页493.3 亲核试剂：脂肪胺类4 RuPhosChem. Sci., 2011, 2, 57Buchwald coupling Reaction 非环状2级胺容易发生-H消去反应，RuPhos是此类反应的较好配体第48页/共69页503.3 亲核试剂：脂肪胺类Te

21、trahedron Letters 50 (2009) 36723674Buchwald coupling Reaction 二甲胺较难反应，遇到此类反应可以选择2和5第49页/共69页513.4 亲核试剂：酰胺类J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 酰胺类的C-N偶联反应一般是选择Cu催化，在这里，Buchwald配体也可以实现这一类反应第50页/共69页523.4 亲核试剂：酰胺类Tetrahedron 65 (2009) 65766583Buchwald coupling Reaction 配体6

22、是目前1级酰胺催化反应活性最高的配体，H2O的加入有效的促使Pd(0)中间体的生成第51页/共69页533.4 亲核试剂：酰胺类Org. Lett., 2010, 12,23502353Buchwald coupling Reaction 配体6可以实现ArOMs的反应，大大拓展了反应底物第52页/共69页543.4 亲核试剂：酰胺类J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 1672016734.Buchwald coupling Reaction L10能有效的促使2级酰胺的C-N偶联反应，在此反应中要加入分子筛除水，水的存在可能会导致酰胺水解。第53页/共69页553.5

23、亲核试剂：NH杂环类Org. Lett., 2000, 2,14031406Buchwald coupling Reaction 这三个配体适用于吲哚的C-N偶联反应第54页/共69页563.5 亲核试剂：NH杂环类Buchwald coupling Reaction 后来发现XPhos对吲哚类化合物也具有较好的催化活性J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 66536655.第55页/共69页573.5 亲核试剂：NH杂环类Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coupling Reaction tBuXPho

24、s对于吲唑和吡唑类的C-N反应具有较好的催化作用第56页/共69页583.5 亲核试剂：NH杂环类Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6523 6527Buchwald coupling Reaction L5对于咪唑和苯并咪唑类化合物具有较高的催化活性第57页/共69页593.6 亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙Tetrahedron Lett., 2009, 50, 15821585Ph2CNH在用之前最好蒸馏一下Buchwald coupling Reaction第58页/共69页603.6 亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙Org. Lett., 2005

25、, 7, 11691172.Buchwald coupling Reaction 另外一种合成芳胺的方法第59页/共69页613.6 亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙J. Am. Chem. Soc., 1999,121, 1025110263Adv. Synth. Catal., 2005,347, 773782Buchwald coupling Reaction第60页/共69页624.1 优化条件的指导Buchwald coupling Reaction第61页/共69页634.1 优化条件的指导Buchwald coupling Reaction第62页/共69页644.2 反应条件汇总Buchwald coupling ReactionL1-L10 见本PPT第9页，1-5钯催化剂见本PPT第18页第63页/共69页654.2 反应条件汇总Buchwald coupling Reaction第64页/共69页664.2 反应条件汇总Buchwald coupling Reaction第65页/共69页67Buchwald coupling Reaction第66页/共69页68Buchwald coupling Reaction第67页/共69页69Buchwald coupling ReactionThe EndThanks!第68页/共69页