ppi药理学基础与合理用药学习教案

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1、会计学1ppi药理学基础与合理用药药理学基础与合理用药第一页，编辑于星期日：点 五十二分。第1页/共55页第二页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs(Proton Pump Inhibitors)第2页/共55页第三页，编辑于星期日：点 五十二分。Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.第3页/共55页第四页，编辑于星期日：点 五十二分。药名药名结合部位结合部位药效比较药效比较奥美拉唑2个结合部位，CYS813和CYS892不可逆、选择性、非竞争性抑制H+、 K+ -ATP酶兰索拉唑3个结合部位，CYS32

2、1，CYS813/CYS822，CYS892不可逆H+、 K+ -ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高 30%泮托拉唑2个结合部位，CYS813和CYS822不可逆H+、 K+ -ATP酶抑制剂、生物利用度比奥美提高7倍，对壁细胞选择性更专一雷贝拉唑4个结合部位，CYS813，CYS822，CYS892，CYS321 可逆的H+、 K+ -ATP酶抑制剂，作用较快，作用较强 第4页/共55页第五页，编辑于星期日：点 五十二分。第5页/共55页第六页，编辑于星期日：点 五十二分。第6页/共55页第七页，编辑于星期日：点 五十二分。第7页/共55页第八页，编辑于星期日：点 五十二分。从药理学角度第

3、8页/共55页第九页，编辑于星期日：点 五十二分。第9页/共55页第十页，编辑于星期日：点 五十二分。第10页/共55页第十一页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIsPPIs药代动力学特点药代动力学特点第11页/共55页第十二页，编辑于星期日：点 五十二分。老年人老年人奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑艾普拉唑艾普拉唑药代动力学特点生物利用度升高；消除速率减慢消除速率减慢；t1/2延长50%100%t1/2与健康年青者相似AUC增加约2 倍，Cmax升高60%AUC增加约25%，Cmax升高18%10mg治疗十二指肠溃疡时剂量调整无需调整无需调

4、整无需调整无需调整无需调整无需调整第12页/共55页第十三页，编辑于星期日：点 五十二分。儿童儿童奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑艾普拉唑艾普拉唑0-10.7 mg/kg /d15 mg/d或2 * 7.5 mg/d1.2 mg/kg /dN/AN/AN/A1-1120kg:10mg20kg:20mg30 kg: 15 mg30 kg: 30mg10 mg/dN/A20 kg:10 mg20 kg:20 mgN/A12-1720mg30mg20mgN/A20mgN/A第13页/共55页第十四页，编辑于星期日：点 五十二分。第14页/共55页第

5、十五页，编辑于星期日：点 五十二分。质子泵抑制剂质子泵抑制剂安全等级评价奥美拉唑C动物胚胎毒性。人体个案报道提示类似的结果兰索拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据雷贝拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据泮托拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据埃索美拉唑B无胚胎致畸性或危害。有限的人类妊娠数据艾普拉唑未见报道H2受体阻断剂受体阻断剂西米替丁B对照研究数据：低风险雷尼替丁B低风险法莫替丁B极少数的人类安全性研究，可能与动物研究结果一致尼扎替丁B有限的人类研究，动物低风险，可能与动物研究结果一致清除幽门螺杆菌清除幽门螺杆菌阿莫西林B低风险，与动物研究结果一致克拉霉素C妊娠第一

6、周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致四环素D不安全，致畸性与动物安全性报道一致甲硝唑B妊娠第一周期避免使用，缺乏人类安全性研究：可能与动物研究结果一致铋剂C不安全，无人类致畸性研究，可能有毒性第15页/共55页第十六页，编辑于星期日：点 五十二分。GERD 轻度轻度 中度中度 重度重度 生活、饮食方式改变生活、饮食方式改变第一步第一步 H2受体阻断剂、硫糖铝受体阻断剂、硫糖铝第二步第二步 PPIs第三步第三步严重并发症或难治性时使用严重并发症或难治性时使用第16页/共55页第十七页，编辑于星期日：点 五十二分。药物药物M/PAUC母体剂量母体剂量%评价评价抗酸药在乳汁中不分

7、泌硫糖铝很少量，分泌入乳汁，动物研究安全，仍无临床试验数据H2RA 西米替丁1.7-5.85.4-6.7忌用，考虑使用不良反应低、安全的替代药物；由于主动转运可以在乳汁中积累 雷尼替丁2.85.0-7.8当偶尔使用或晚上单次使用时可能安全。由于主动转运可以在乳汁中积累 法莫替丁1.51.6可能安全 尼扎替丁-哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高质子泵抑制剂-进入乳汁，动物研究：给予奥美拉唑和雷贝拉唑的哺乳期大鼠幼崽抑郁发生率升高第17页/共55页第十八页，编辑于星期日：点 五十二分。特征特征奥美拉唑奥美拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑埃索美拉埃索美拉唑唑艾普拉唑艾普拉唑肝功能不全C

8、hild-Pugh轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：最大剂量20mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：减量使用至15mg起轻中度不全无需调整；严重不全（C级）：调整20mg/d最大剂量40mg/d轻中度不全无需调整；严重不全（C级）: 慎用10mg为多轻中度不全无需调整；严重不全（C级）: 最大剂量20mg/d禁用(缺乏资料)肾功能不全无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整禁用(缺乏资料)第18页/共55页第十九页，编辑于星期日：点 五十二分。第19页/共55页第二十页，编辑于星期日：点 五十二分。Am J Gastroentero l 2007, 102 ( 9) : 2047

9、-2056. In fect Immun, 2008, 67( 2 ) : 639-645.Tennant等建立了一种鼠模型, 其H+ /K+ -ATP酶基因突变, 导致胃内持续呈高pH 值环境, 这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。这种小鼠对耶尔森菌、沙门菌、柠檬酸菌及梭状芽胞杆菌的感染率明显增加。PPIsPPIs治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱, , 引起腹泻。引起腹泻。Lewis等在接受PPIs治疗的十二指肠溃疡患者中进行了研究, 发现治疗后其小肠肠菌量明显增加, 细菌肠道内转移的速度也增加。第20页/共55页第二十一页，编辑于

10、星期日：点 五十二分。第21页/共55页第二十二页，编辑于星期日：点 五十二分。Gut,2007, 56( 112) : 1678-1684.Rap id Commune M ass Spect rom, 2010, 24( 5) : 529-534.PPIs&维生素维生素C抗坏血酸预防和延缓癌症进展清除胃液内亚硝酸盐清除胃液内亚硝酸盐PPI降低胃内酸降低胃内酸度度抗坏血酸抗氧化成分下降抗坏血酸抗氧化成分下降，亚硝酸盐水平升高，亚硝酸盐水平升高，同时胃内细菌过度滋生同时胃内细菌过度滋生增加胃癌的发生率增加胃癌的发生率第22页/共55页第二十三页，编辑于星期日：点 五十二分。第23页/共55页第

11、二十四页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&钙吸收障碍钙吸收障碍Laine进行了荟萃分析, 发现PPIs的长期应用与包括髋骨等多部位骨折事件的发生密切相关。应用PPIs时间越长, 骨折发生的可能性越大。这种风险在老年人，高剂量使用PPIs大于1年的患者尤为明显。PPIs可能导致患者钙离子吸收障碍, 骨折风险增大。一些小型的研究发现在空腹服用碳酸钙的老年女性中, 每日给予20 mg 奥美拉唑口服1周, 会导致钙吸收的减少。Am J Gastroentero,l 2009, 104( Supp l 2) : S21-S26.Am JM ed, 2005, 118 ( 7) : 778-781.

12、第24页/共55页第二十五页，编辑于星期日：点 五十二分。第25页/共55页第二十六页，编辑于星期日：点 五十二分。肝脏不良反应肝脏不良反应奥美拉唑奥美拉唑患者服用奥美拉唑后致ALT、AST 升高，出现肝损害；亦有1例62岁男性患者，应用本药期间曾出现严重的暴发性肝衰竭。因而肝、肾功能不全者和老年人用药时应特别慎重，注意观察ADR，必要时减少剂量或改用其他药物。兰索拉唑兰索拉唑兰索拉唑偶有ALT、AST、ALP、LDH、-GTP上升等现象，所以须细心观察，如有异常现象应采取停药等适当的处置。泮托拉唑泮托拉唑泮托拉唑大剂量使用时可出现心律失常、氨基转移酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。雷贝拉唑雷

13、贝拉唑使用雷贝拉唑的患者中2%出现肝酶的升高，如ALT、AST、GTP、LDH总胆红素上升。埃索美拉唑埃索美拉唑埃索美拉唑致肝损害也有报道，主要表现为皮肤黄染和肝酶升高。出现埃索美拉唑致肝损害，提示PPI 类药物具有相似的结构和肝脏代谢途径，可产生相似的ADR。艾普拉唑艾普拉唑血清转氨酶（ALT/AST）升高（1.81%）第26页/共55页第二十七页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&维生素维生素B12维生素B12促进维生素B12释放胃酸促进食物蛋白胃酸促进食物蛋白溶解过程溶解过程PPI胃内胃内PH升高升高抑制胃内蛋白溶解抑制胃内蛋白溶解 维生素维生素B12 吸收下降吸收下降奥美拉唑最显著

14、J Am Med Dir Assoc, 2008, 9 ( 3) : 162-167.第27页/共55页第二十八页，编辑于星期日：点 五十二分。第28页/共55页第二十九页，编辑于星期日：点 五十二分。第29页/共55页第三十页，编辑于星期日：点 五十二分。第30页/共55页第三十一页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&胶体果胶铋胶体果胶铋铋剂保护溃疡面，发挥抗HP作用以铋盐形式沉积于胃粘膜以铋盐形式沉积于胃粘膜PPI降低胃内酸降低胃内酸度度失去酸性环境，不能发挥失去酸性环境，不能发挥药效，影响疗效药效，影响疗效建议：合用时，建议：合用时，PPI可在粘膜保护剂前可在粘膜保护剂前0.5h或服

15、用后或服用后1h给予给予第31页/共55页第三十二页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&硝苯地平缓释片硝苯地平缓释片第32页/共55页第三十三页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&多潘立酮多潘立酮第33页/共55页第三十四页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&抗真菌药抗真菌药第34页/共55页第三十五页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&铁剂铁剂第35页/共55页第三十六页，编辑于星期日：点 五十二分。PPIs&地高辛地高辛第36页/共55页第三十七页，编辑于星期日：点 五十二分。奥美拉唑奥美拉唑&泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松龙发挥疗效转化转化奥美拉唑抑制转化为活抑制转化为活性形式

16、性形式泼尼松吸收减少，疗效降泼尼松吸收减少，疗效降低低第37页/共55页第三十八页，编辑于星期日：点 五十二分。第38页/共55页第三十九页，编辑于星期日：点 五十二分。第39页/共55页第四十页，编辑于星期日：点 五十二分。我国汉族我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比基因型分组的构成比姚彤炜, 等。药学学报 1999; 34: 338-341.第40页/共55页第四十一页，编辑于星期日：点 五十二分。对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。对于应用氯吡格雷预防血栓形成的具有心肌梗死或卒中风险的患者，若同时应用奥美拉

17、唑，会导致氯吡格雷的疗效无法完全发挥。由于氯吡格雷和由于氯吡格雷和PPIs的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况，选择应用相互作用潜在可能性较小的的血浆半衰期都比较短，其可能的相互作用机制又为竞争抑制，因此通过延长两种药物的服用间隔时间，理论上可以最大可能的降低相互作用的可能性，另外可根据临床实际情况，选择应用相互作用潜在可能性较小的PPI(雷贝拉唑雷贝拉唑)。 影响经影响经CYP450代谢药物的代谢代谢药物的代谢第41页/共55页第四十二页，编辑于星期日：点 五十二分。著名学

18、者Baldwin CM、Keam SJ 带领5 个国家7 位专家集体研究结果，全面、高度评价雷贝拉唑为高效、低毒、经济的药物第42页/共55页第四十三页，编辑于星期日：点 五十二分。p有条件尽可能先查CYP2C19* 2 / *3。第43页/共55页第四十四页，编辑于星期日：点 五十二分。第44页/共55页第四十五页，编辑于星期日：点 五十二分。第45页/共55页第四十六页，编辑于星期日：点 五十二分。第46页/共55页第四十七页，编辑于星期日：点 五十二分。考虑考虑PPI影响其他药物代谢时，泮托影响其他药物代谢时，泮托拉唑可作为首选，雷贝拉唑、埃索美拉唑可作为首选，雷贝拉唑、埃索美拉唑可选。

19、拉唑可选。第47页/共55页第四十八页，编辑于星期日：点 五十二分。优化PPI作用的主要途径延长单次给药的抑酸持续时间抑酸持续时间第48页/共55页第四十九页，编辑于星期日：点 五十二分。第49页/共55页第五十页，编辑于星期日：点 五十二分。v同类药物重复使用同类药物重复使用第50页/共55页第五十一页，编辑于星期日：点 五十二分。第51页/共55页第五十二页，编辑于星期日：点 五十二分。吸收p最佳时间：餐前15-30minp“夜间酸突破”第52页/共55页第五十三页，编辑于星期日：点 五十二分。人选用，同理兰索拉唑也不作为推荐。n不同疾病灵活选用。第53页/共55页第五十四页，编辑于星期日：点 五十二分。谢谢 谢谢 ！第54页/共55页第五十五页，编辑于星期日：点 五十二分。