抗肿瘤药物的作用机制

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1、抗肿瘤药物的作用机制1. 细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度， 诱导肿瘤细胞分化， 抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。2. 生化作用机制（1 ）影响核酸生物合成：阻止叶酸辅酶形成；阻止嘌呤类核苷酸形成；阻止嘧啶类核苷酸形成；阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3 ）抑制转录过程阻止RNA合成；（4 ）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干 扰氨基酸供应；（5 ）影响体内激素平衡。烷化

2、剂 烷化剂可以进一步分为：氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX ）、异环磷酰胺（IFO ）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临 床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。亚硝脲类：最早的结构是 N-甲基亚硝脲（MNU ）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有 ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链

3、氮霉素均曾进入临 床，但目前已不用。其中 ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内 转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象 的观测，及时发现给予处理。乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此，合成了 2 , 4, 6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM ），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白

4、血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（ DTIC ）、甲基苄肼（PCZ ）六甲嘧胺（ HHN）等。 环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。抗代谢药物 抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物：胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU ）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207 ）、二喃氟啶（双呋啶FD-1 ）、优氟泰（UFT ）、氟铁龙（5-DFUR ）。抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧 胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DN

5、A的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨喋呤（MTX ）、氨喋呤（白血宁）等。它们具有对二氢叶酸还原酶抑制作用，应用甲酰四氢叶酸（CF）解救MTX 的毒性后，较大地增加MTX的剂量。它对治疗成骨肉瘤和头颈肿瘤以及某些免疫性疾病有效。其不良反

6、应可引起严重的口腔炎、溃疡性胃炎、出血性肠炎、甚至肠穿孔而死亡；骨髓抑制与剂量和给药方案有关。临床 上应做好病人的口腔护理，认真观察病人有无肠穿孔等严重的不良反应的发生，及时报告医生，做好抢救准备。DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-c ）、环胞苷，氯环胞苷，它们在体内变成阿糖胞苷三磷酸（Ara-CTP ）后发挥作用，此反应由脱氧胞苷激酶催化。在白血病细胞及 淋巴细胞中此激酶的含量较高，故它对白血病有选择作用，对DNA多聚酶有强大的抑制作用，而影响DNA的复制。一般剂量可以引起骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应但较轻，高剂量时有严重的骨髓抑制如白细胞、血小板降低和贫血，明显的恶心、呕吐、严重的腹

7、泻，护士应根据病人出现的 不良反应的类型做好病人的相应的护理。如做好预防感染、出血、腹泻的护理，减少不良反应带来的并发症。核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（HU ）、肌苷二醛（inosine dialdehyde ）、腺苷二醛（adenosinediialde-hgde） 、胍唑（guanazole ）,包括胞苷酸、鸟苷酸、腺苷酸、胸苷 酸还原成相应的脱氧核苷酸，最终阻止DNA的合成，通过抑制核酸还原酶的抑制。临床用于治疗慢性粒细胞白血病、恶性黑色素瘤、乳腺癌、头颈部癌、肠癌、对银屑病也有效。不良反应主要为骨髓抑制。临床上应注意对血象的监测，预防感染。嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤（6-MP ）为

8、嘌呤类衍生物，由于 6-GMP对鸟苷酸激酶有亲和能力，故 6-TG最后可以取代鸟嘌呤，掺入到核酸中去。它可以抑制嘌呤合成中的反应。临床用于治疗白血病，也可作为免疫抑制剂，用于肾病综合征、器官移植、红斑狼疮用药后要充分水化及碱化是在抗感染抗生素研究基主要不良反应是骨髓抑制和消化道反应外还可以引起高尿酸血症， 尿液，减少高尿酸血症的发生。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，础上发展起来，在寻找抗结核药发现了放线菌素D（ ACD ）。ACD是第五个发现的有效抗肿瘤药物，也是第一个发现的抗肿瘤抗生素。作用机理采用不同机制影响DNA、RNA及蛋白质的生物合成，使细胞发生变异

9、，影响细胞分裂，导致细胞死亡。分为以下几类药物：恩环类抗肿瘤抗生素：阿霉素（ADM ）、柔红霉素（DNR ）、表阿霉素（EPI或E-ADM ）、米托蒽醌（MTT、DHAD）、吡喃阿霉素（THP ）。作用机制有与DNA结合；自由基的生成;与金属离子结合；与细胞膜结合。对几乎70%实体瘤有效，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、肺癌、急性白血病等；但其心脏毒性和骨髓抑制成为限制剂量提高的主要因素，故临床上应用时注意做好心脏的监护，预防心力衰竭的发生。 此药外渗引起组织溃疡坏死，临床使用时注意静脉的选择，加药时护士要守候在床旁， 保证药物顺利走完，发现药物外渗及时停药拔针，给与局部封闭，金黄散中药外敷，减轻组织坏

10、死程度。放线菌素类抗肿瘤抗生素：放线菌素D （ ACD ）。作用机制是 抑制RNA的合成。静脉注射时可引起静脉炎，漏出血管外可能导致组织坏死。用药注意事项同阿霉素。博莱霉素类抗肿瘤抗生素：博莱霉素（争光霉素）、平阳霉素（A5 ）。可引起皮肤反应，表现为色素沉着、皮炎、角化增后、皮疹等。还可引起肺组织的纤维化，用药期间应注意 检查肺部，如肺底有啰音应停药。丝裂霉素类抗肿瘤抗生素：丝裂霉素 A、丝裂霉素B、丝裂霉素C （ MMC ）。作用机制 是与DNA形成双链间或链内交叉连结， 从而抑制DNA合成。另外，MMC导致的氧自由基曾 加也可能与抗肿瘤活性有关。 此药不良反应有骨髓抑制， 主要表现为血小

11、板下降， 用药时 加强对血象的监测。药物外渗可引起组织溃疡坏死，用药注意事项同阿霉素。光辉霉素类抗肿瘤抗生素：光辉霉素（MTH ）、橄榄霉素。作用机制是与 DNA结合，。抑制DNA依赖性RNA聚合酶，从而抑制 RNA的合成。尚能阻断药理剂量维生素D的升血钙作用，并能抑制甲状腺对破骨细胞的作用。主要用于睾丸胚胎癌。其他抗肿瘤抗生素：链脲霉素（ STT）。作用机制是能抑制 DNA合成，并能抑制嘧啶核 苷代谢和糖原异生的某些关键酶。临床主要用于恶性淋巴瘤、 急、慢性淋巴细胞白血病和肾母细胞瘤等。主要副作用为骨髓抑制，临床应用时注意定期对血象的监测。抗肿瘤植物药抗肿瘤植物药指来源于植物的具有抗肿瘤作用

12、的药物，其有效成分中以生物碱占多数，作用机制可归为以下三类：用于微管和微管蛋白：长春碱和紫杉类。长春花碱（VLB ）、长春新碱（VCR ）、长春花碱酰胺（VDS ）、去甲长春花碱（NVB ）、紫杉醇（PTX ）、泰索帝。抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期；也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质的合成受抑，从而导致肿瘤细胞死亡。抗瘤谱广，主要用于各种实体瘤的治疗。长春碱类药物的不良反应为血液毒性、消化道反应恶心呕吐、周围神经毒性表现指（趾）尖麻木，四肢疼痛，肌肉震颤，腱反射消失；在应用过程中 注意观察，可以用一些营养神经的药物。还可以引起局部刺激，出现

13、组织坏死， 在使用过程同阿霉素。 紫杉类药物主要不良反应是过敏反应， 在用药前先询问有无过敏史，服用抗过敏药物预防过敏反应的发生，使用中慢滴3-4小时，同时认真观察生命体征，注意有无过敏反应，发现过敏反应立即停药。输紫杉醇时应使用聚丙烯输液器，不可使用聚乙烯输液器。用于拓扑异构酶：喜树碱和鬼臼毒类。喜树碱（CPT）、羟基喜树碱（HCPT ）、鬼臼乙叉甙（足叶乙甙，VP-16 ）。干扰DNA的复制。临床用于膀胱癌、大肠癌、原发性肝癌等很有效。不良反应主要为消化道反应，表现恶心、呕吐、腹泻等。做好消化道反应的处理。抑制肿瘤细胞DNA合成：三尖杉酯碱和靛玉红。用于治疗血液病，如急、慢性粒细胞 白血病

14、。不良反应有轻微的消化道反应如恶心、呕吐；血液毒性表现为全血细胞下降，注意对血象的监测。其他抗肿瘤药物（主要为铂类抗肿瘤药物）作用靶点是增殖细胞的DNA，有类似烷化剂双功能集团的作用，可以和细胞内的碱基结合，使DNA 分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制。高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。包括顺铂（DDP ）、卡铂（CBP）、草酸铂（奥沙利铂，L-OHP ）。抗瘤谱广，适用于多数实体瘤，如睾丸肿瘤、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌、骨肉瘤 等；还可以联合用药作为黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、食道癌、肝癌、膀胱癌 等首选药物。顺铂（DDP ）主要不良反应为严重的消化道反应、肾脏毒性、其次还

15、有 骨髓移植、听神经毒性，均与使用剂量有关。在用药前先检查肾脏功能及听力，并注意鼓励病人多饮水或输液强迫利尿。对于严重的消化道反应恶心、呕吐应给于高效的止吐药物，并做好病人的饮食宣教，以少食多餐、清淡饮食为主；卡铂（CBP ）克服了顺铂（DDP ）消化道不良反应，但骨髓抑制较重，而且禁用 NS,应使用 GS，否则会引起比顺铂（DDP ）更严重的肾脏毒性反应；草酸铂主要不良反应 为外周神经毒性， 表现为遇冷神经痉挛，所以病人在用药后一周内忌冷，以防喉痉挛引起窒息的严重并发症的发生。激素类激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段，主要用于治疗乳腺癌和前列腺癌。激素治疗有效的先决条件是肿瘤细胞上具有激素

16、受体，并且肿瘤细胞的生长和繁殖在一定程度上仍受激素控制，通过改变机体激素水平，有效的控制肿瘤生长。来源于 中医血液病网 转载请注明出处 网址：undefined1、分子肿瘤学概述1）恶性肿瘤细胞的生物学特性恶性肿瘤的发生是长期困扰生物学家和临床医学家的巨大难题，攻克恶性肿瘤这个堡垒更是我们在下一世纪面临的巨大挑战。对恶性肿瘤的认识来自于对肿瘤细胞表型的观察和对恶性肿瘤患者病程及其转归的了解。人们最早观察到的，最引人注目的异于正常细胞的肿瘤细胞表型是其极强的， 似乎是无限的增殖能力，远远超过正常细胞。这种增殖能力使肿瘤细胞数目在很短时间内就能成倍增加，并在患者体内形成瘤块，这种增殖能力本身就使肿

17、瘤细胞相对正常细胞具有压倒的优势。不过，各个肿瘤细胞的增殖能力并不相同。其次，肿瘤细胞往往比相 应的正常细胞更幼稚，处于更原始的分化阶段。所以，随着肿瘤细胞的大量增殖，这种原始或幼稚细胞便大量积聚。第三，肿瘤细胞的寿命比正常细胞长。正常细胞都有一定的寿命，寿命终结时细胞会自行死亡而在体内被清除，但肿瘤细胞却发生不死化，不能自行衰老消亡。 第四，肿瘤细胞不但在原发灶之处不断增殖形成团块，还很容易从团块脱落而迁徙到 远处，再固定在远处增殖形成新的团块。而正常细胞与组织粘附很牢，除非衰老死亡，一般不会脱落而迁徙到远处。无疑，恶性肿瘤主要是由于细胞增殖，分化，衰老，死亡等方面行为的异常和失衡所致肿瘤细

18、胞的克隆性生长造成的。2）恶性肿瘤是一种分子病肿瘤细胞的这些不同于正常细胞的表型是仅仅反映细胞表面的行为不同，还是有更深刻的原因呢？在未能更深入了解肿瘤发生机理以前是不能回答这一问题的。不过，以下线索和证据提示恶性肿瘤可能是由深层次基因改变所造成的。这些包括1，肿瘤易感性具有家族遗传倾向，如视网膜母细胞瘤，乳腺癌，大肠癌等，2, 多种致癌因素，如病毒，电离辐射，化学剂等，都引致基因改变。3,多种与细胞基本生命活动有关的基因的改变都会使细胞发生一系列变化引致肿瘤。4，许多肿瘤的发生率往往随着年龄增长和遗传稳定性的降低而增长。5 ,许多肿瘤细胞克隆具有特征的染色体改变。6，以NIH3T3为模型，通

19、过转基因进行的恶性转化实验可使细胞不死化而恶性转化。随着近代分子生物学理论和实验技术的发展并应用于肿瘤研究，使对肿瘤发生机理的研究全面深入到分子水平，从而建立了分子肿瘤学。分子肿瘤学的研究结果表明恶性肿瘤是涉及基因改变的疾病。肿瘤细胞与正常组织细胞之间绝非仅有表面行为的不同，而具有基因水平的本质的不同。这一认识为对肿瘤发生机理的研究，对肿瘤的诊断，治疗和预防起到革命性的重大的推动作用。也使我们对正常细胞的增殖，分化，衰老和死亡的发生及调控机理等重要理论问题的认识得到极大的深化。上述肿瘤细胞各种表型的改变都由基因改变所致，都具有其分子基础。下面做较详细的介绍。2、逆转录病毒和癌基因1）逆转录病毒

20、的生活史和病毒癌基因V-onc 的发现对肿瘤发生机理的进一步深刻认识始于80年代初癌基因的发现，而癌基因这一概念又来自对逆转录病毒的致癌作用的研究。所以我们先从逆转录病毒谈起。逆转录病毒先前在转基因载体的部分已经提过，其分子结构主要是5- -gag-pol-env-3。其中gag编码病毒核心蛋白，env编码病毒的外套蛋白，pol则编码病毒的DNA合成酶，即逆转录酶。，而是病毒颗粒的包装信号。这些成分是使病毒能维持正常生命和完成以下正常生活史的基本结构。逆转录病毒首先必须通过宿主细胞表面的受体感染宿主细胞而进入细胞。在宿主细胞内应用自身的逆转录酶将自身RNA逆转成双链cDNA并随机整合到宿主细胞

21、基因组DNA中，原来病毒 RNA两端的序列被复制成“长末端重复序列” （LTR ）。5-LTR 中含有转录启动子， 增强子或PolyA 信号添加序列。 这种结构称为原病毒。 原病毒随着宿主 细胞分裂传递给子代细胞， 形成纵向传播。 另一方面， 原病毒可以用自身的 LTR为启动子 进行转录而表达，或随着宿主细胞内相邻基因的表达而表达。合成出相应的病毒结构蛋白，再组装成新的病毒颗粒，通过出芽释放到细胞外，再感染邻近其他细胞， 实行横向传播。由外部环境感染细胞的病毒称为外源性逆转录病毒，而存在于宿主细胞DNA内传给子细胞的病毒称为内源性逆转录病毒。内源性逆转录病毒在宿主细胞内一般没有高度表达，也不致

22、病。早在1911年Peyton Rous就发现一种鸟类的肉瘤病毒可以使鸡患白血病。随着对病毒分子结构和功能认识 的深入， 以后又发现其它一些病毒， 特别是逆转录病毒与致癌， 特别是在某些动物中致癌相 关。近年又发现某些人类肿瘤， 如成人T淋巴细胞性白血病中存在病毒的证据， 更促进了 肿瘤的病毒病因学研究。 根据逆转录病毒的致癌特征，可以总的分为急性转化病毒（快病毒）和慢性转化病毒（慢病毒）还有外加基因，具有快速体外恶性转化能力。快病毒致癌快（数天到数周），其结构中除病毒必要结构基因外正是这外加基因的存在与病毒快速体外恶性转化能力外还有一个外加基1976密切相关。慢病毒则一般致癌较慢，需半年至数

23、年，在体外不能恶性转化。 年在鸟类的肉瘤病毒（ASV）中首次发现，除了gag-pol-env因，定名为 V-src. V-src. 位于gag-pol-env的下游，并不破坏这些基本结构基因。因此ASV能独立正常复制，又具有恶性转化能力。此后相继在许多快病毒中发现都有类似的恶性转化基因。这种病毒中的与恶性转化能力密切相关的基因即为V-onc。典型的存在于病毒结构中的 V-onc可位于病毒结构基因的 V上游，下游或插于其间，并往往取代部分的病毒结构基因从而使病毒复制功能缺陷。因此这些病毒复制需要另一个辅助病毒来提供必要的蛋白质和酶。综上所述，所谓癌基因V-onc就是指一类基因，其编码的蛋白质促使

24、细胞失去生长控制而转化呈恶性表型。V-onc的恶性转化有组织特异性，即需针对一定的靶细胞，如纤维母细胞，造血细胞，淋巴细胞，髓细胞，成红细胞，上皮细胞等。这些V-onc有V-Src,V-myc, V-myb, V-erb(A,B), V-ras, V-abl, V-fes等，目前已超过 100 种，许多都是逆转录病毒基因组的一部分，但只有十余种与人类的肿瘤密切相关，最常见的如V-ras。它们的蛋白质产物及其活性都已明确，也都在实验室内成功地获得了基因克隆片段。2)原癌基因C-onc及其与病毒癌基因 V-onc 的关系以V-onc克隆片段为探针与来自肿瘤组织或正常组织细胞DNA进行分子杂交，理应

25、与肿瘤组织DNA有杂交信号。然而结果发现，不但肿瘤组织DNA可显出信号，正常组织细胞 DNA也能显出信号，提示正常组织细胞 DNA中存在有与V-onc同源的序列。因这些序列存在于细胞中，故称为原癌基因C-onc或protooncogene 。为何与V-onc同源的C-onc并未使正常组织细胞恶性转化？为什么V-onc同源的序列会存在于正常组织细胞内，C-onc与V-onc之间又是什么关系呢？研究表明与V-onc同源的C-onc原先就是正常组织细胞 DNA的一部分，当病毒感染细胞后整合到细胞C-onc序列相邻的基因组DNA中，病毒由LTR驱动再表达时由病毒俘获C-onc后包装到病毒颗粒中而成为V

26、-onc。因而C-onc虽与V-onc 同源，但C-onc含有外显子和内含子部分而V-onc只有外显子序列。在生物进化过程中C-onc是非常保守的，提示它实际上是一系列与细胞基本的生命活动有关的基因，在正常细胞的生存，生长，发育，分化等生命活动中起着重要的，必不可少的作用。事实证明C-onc在正常细胞中一般表达很低，本身并不致癌，并不赋予细胞恶性表型。应用现代分子遗传学方法，原位杂交技术可将C-one都在染(9q34) , C-ras色体上定位， 女口 C-myc ( 8q24) , C-myb (6q22) , c-mos ( 8q22) , C-abl(11q13),C-fes(15q24

27、) ,C-erbB (7p), C-ets1 (11q), C-fos(14q),等。越来越多的 C-onc的异常与特定的肿瘤之间显示出特定关系，如C-myb与白血病，淋巴瘤和卵巢癌，C-myc与Burkitt 淋巴瘤，肺癌，乳腺癌和宫颈癌，C-abl与慢性粒细胞性白血病，C-ras H与肠癌，胰癌和肺癌， C-gip 与卵巢癌和肾上腺癌， C-gsp与垂体腺癌和甲 状腺癌，C-ret 与甲状腺癌等。根据它们的正常定位位置及其在病理状态时的位置改变可以推测其功能。原癌基因C-onc与某些肿瘤间的特定关系为研究肿瘤发生的分子机理提供了线索。除了早期由V-onc发现肿瘤细胞中的同源序列C-onc夕

28、卜，以后更多的与特定钟瘤相关的癌基因多通过体外恶性转化检测的实验方法找到。此种方法的原理如下：以NIH3T3细胞为恶性转化的靶细胞，将从某种肿瘤细胞提取的 DNA转导入NIH3T3细胞。NIH3T3是一株小鼠纤维母细胞，它虽然在体外可以无限传代，但它仍有生长的接触抑制，此并非恶性肿瘤细胞。当细胞被肿瘤细胞 失去接触抑制而在培养皿中形成恶性转化灶。DNA即富集了具恶性转化能力的人肿瘤细胞胞，获得第二轮恶性转化灶。经数轮转化所得的恶性转化灶中含有大大富集的具恶性转化能力的人肿瘤细胞因DNA专导后，部分靶细胞被恶性转化，将恶性转化灶中的细胞吸出再提取DNA 将此 DNA再次转导 NIH3T3细NIH

29、3T3纟田胞的DNADNA此时用某种人类特有的高度NIH3T3细重复DNA序列，如Alu序列为探针，与上述最后所得的恶性转化灶中胞的DNA文库杂交，就可从小鼠 DNA中区分并分离出这种人肿瘤细胞的未知恶性 转化基因克隆，即与此种人肿瘤相关的新的C-onc3、原癌基因被异常激活的机理与肿瘤发生的相关性既然原癌基因 C-one 本身并不致癌，那么它与恶性肿瘤的发生有什么关系？它在V-onc却也能起在恶性肿瘤细胞中的恶性肿瘤发生过程中起什么作用？为什么有些慢病毒并不含有 恶性转化作用呢？应用不同实验体系的大量研究结果表明， 原癌基因C-onc是不正常的， 是被异常激活的。所谓异常激活是指这些基因的表

30、达在质和量的方面都发生异常改变。值得注意的是在C-one的等位基因中只要一个发生改变即可发生恶性转化，因此可以认为C-onc在致癌过程中起显性正调控作用。其次， C-onc的异常改变都发生在体细胞，即肿瘤细胞中，而不发生在胚系细胞中，即肿瘤的个体中这一C-onc的异常并非来源于遗传， 这一点与后面要提及的抑癌基因是不同的。下面概括地介绍一下 C-onc被异常激活的各种可能的机理并由此推测与肿瘤发生的关系。1）病毒的启动子插入不含V-onc的ALV感染宿主后经过较长潜伏期会诱发鸡的淋巴瘤。在所有被恶性转化的细胞 DNA中都含有ALV原病毒的序列，并都位于第八对染色体C-myc的上游处。与正常鸡的

31、体细胞相比，被恶转细胞有一种mRNA明显增多，此 mRNA含有ALV原病毒的5-LTR 和C-myc的转录产物。由此可以可以推断ALV插入C-myc上游，其原病毒的5-LTR 起了启动子的作用，异常激活C-myc，使之表达提高了 30-100倍，从而导致鸡淋巴瘤。以后发现，ALV原病毒插入位置可以在C-myc上游，下游或较远的地方，都可异常激活C-myc而致癌。2）基因突变1982年11月美国两个实验室分别报告在人膀胱瘤细胞株T24, EJ 中发现V-ras H的同源序列C-ras H, C-ras H的序列与正常 C-ras H相比，在第一外显子的 12密码子由GGC/Glycine 点突变

32、成GTC/Valine, 因而使其蛋白质产物 P21也发生了改变。这种点突变在结肠癌，肺癌细胞株中也存在。进一步研究发现点突变的C-ras H表达大大提咼，且表达的是异常的产物，提示C-ras的点突变是异常激活的关键，是细胞恶性转化的重要环节。卵巢癌和肾上腺癌中的C-gip，垂体腺癌和甲状腺癌中的C-gsp以及甲状腺和泌尿生殖道肿瘤中的N-ras 都有基因点突变。3）基因扩增肿瘤细胞与正常细胞相比， 较强的均匀染色区（HSR）往往可见一种染色体的改变，即肿瘤细胞染色体的某些部位有在结肠癌，小细胞肺癌和神经母细胞瘤中都有 HSR， 其转录的RNA也高与正常数十倍。另外鳞状细胞癌中的其范围内与 m

33、yc同源的序列扩增100多倍，C-erbB ，胃癌，乳腺癌和卵巢癌中的C-neu ,肺癌中的L-myc使其过度表达。都有基因扩增，提示C-onc拷贝的扩增4）基因重排,|许多恶性肿瘤都有特定的染色体异常，即所谓标记染色体，在这些肿瘤细胞中往往可见特有的染色体缺失或易位。onc的一部分序列位置转移。根据C-onc的染色体定位， 在新的染色体环境中形成C-onc很容易了解染色体易位使 C- 基因重排。在原来正常环境下不表达或表达很低的殳点往往在某此外，由于染色体易位时发生的断位重排后在新位置与其它基因的部分形成融合基因。C-onc，在新位置新环境中就可被激活；C-onc的中间，使断裂点远端移这种融

34、合基因表达的蛋白质产物与原来正常的产物的结构和功能就完全不同了。上述这种由于染色体易位所致的基因重排和融合基因形成可能是肿瘤发生的重要机理之一支持以上假说的最典型的例子是 Burkitt淋巴瘤。在 Burkitt淋巴瘤细胞中最常见的标记染色体是 t(8;14), t (2; 8),14q32 的 IgH, 2p12 的 Ig和 t(8;22)，22q11 的 Ig染色体易位。这些易位的断裂点使分别位于和 8q24的C-myc基因之间发生重排，使C-myc置于Ig重链或轻链基因启动子调控下被激活而使C-myc表达水平明显提高。另一个典型例子是慢粒白血病中位于9q34的C-abl基因转移到蛋白质产

35、物由 P145变成P210t(9;22)(9q34;22q11)染色体易位使第22对染色体I其络氨酸激酶活性大为增加。上重排形成bcr-abl 融合基因.使表达增高，HSR范围内某些基因拷贝数大大增加。如5）基因之间的相互作用C-onc的异许多肿瘤细胞中往往有不止一种C-onc表达异常。提示肿瘤的形成可能并非单一常激活即可凑效，而需几种C-onc改变的协同完成。很可能一种C-onc的异常激活触发一系列其它C-onc的活化，从而达到最终致癌。例如对大鼠胚胎纤维母细胞为靶细胞的DNA转化实验中，单一的C-myc和C-ras分别都NIH3T3细胞静止或被阻不能使之恶转，而两者同时加入靶细胞中即可产生

36、恶性转化灶。又如于G1时，C-myc表达很低，此时加入 C-sis 蛋白质同源物PDGF就使C-myc表达大增，提 示C-sis 蛋白质产物会激活C-myc。两者在恶性转化中可有序贯的协同作用。6) 基因表达的表观遗传学监督(epigenetic surveillance )机制的异常随着分子生物学进入后人类基因组时代，也即功能基因组时代，通过对全基因组范围对基因表达过程的审视近年来形成了“表观遗传学”调控的概念。 认识到影响基因是否能正确有效表达不仅是基因本身的结构序列的正确和完整等这些“有形的因素”，更有赖于基因周围的环境，空间构型及与其他分子间的相互作用等“无形的因素”，也即表观遗传学机

37、理。目前认识到的最重要的调控基因表达的表观遗传学机理包括DNA上特定部位的甲基化，染色质中组蛋白的乙酰化和微小RNA介导的基因静息(genesilencing ) 等。这些因素影响到基因在正确的时间和空间，恰当地表达。如果这些机制发生异常和缺陷，难以实行表观遗传学的监督也会使正常细胞的恶性转化概率大大增加，目前已在许多肿瘤细胞中获得证据。以上所归纳的各种 C-onc被异常激活的致癌机理都有各自的实验依据和证明，因此都在一定程度上较令人信服地阐明了肿瘤形成的可能机理。但是应该记住这些假说都是建立在各自特定的实验体系上的，有其局限性，因此在分析某种特定肿瘤形成过程时，不应以偏盖全，将任何一种机理套

38、用或推广到所有的肿瘤。实际上许多肿瘤形成过程往往可通过各种机理共同实现。值得注意的是，C-onc的异常激活是指在基因表达产物的质，量，稳定性和表达的时空等多方面的改变，而某种肿瘤中C-onc表达的改变可能侧重在一个方面或几个方面。所以C-onc的异常激活本身就是非常复杂的。 此外，除了 C-onc以外，还有其它机理参与致癌过程，如下面要谈到的抑癌基因。4、原癌基因的分类根据其蛋白质产物(癌蛋白)异常活化的原癌基因的致癌作用是通过其蛋白质产物来实现的 的活性，功能，分布可以将原癌基因大致加以分类。1，癌蛋白与生长因子同源：如最早于1983 年发现C-sis (22q11)的蛋白质产物与血液中的

39、PDGF同源， 又如Kst-1/K-fgf产物与 Angiogenesis 生长因子同源。这类癌蛋白位于细胞质内，并分泌到细胞外。可能通过自分泌的直接作用刺激细胞不断增殖。2，癌蛋白与生长因子受体同源或相同：如erb-B 与EGFR, c-fms 与CSF-MR,c-kit 与SCFR,还有C-neu, c-trk, c-ret, c-sea等.此类原癌基因结构都包括配体结合区，跨膜区和胞质内催化结构区。催化活性多为tyrosine 激酶.原癌基因的异常活化使细胞表面受体增多，在无配体刺激下受体分子可发生二聚化并激活激酶而致癌。这类基因包括 C-src,等.它们的蛋白激酶活性， 的催化其胞质内

40、3, 癌蛋白为细胞质内的具蛋白激酶活性的信号转递物质：C-raf-1,c-abl, c-mos, C-fes, pim-1, C-fgr, C-Ick, C-yes质产物都有胞质内蛋白激酶活性，大多数酶具有tyrosine结构区相互同源。如 C-src 蛋白，其激酶的底物包括许多其它信号转递蛋白，控制细胞骨架构型的蛋白和细胞粘附相关蛋白。少数酶为Serine/ Threonine 激酶活性，如 C-raf-1。这类基因的突变等改变影响激酶的负调控区段，使其激酶活性持续强劲，不断使底物磷酸化，将刺激信号转递到细胞中枢而致癌。4, 癌蛋白为 G蛋白，原癌基因是 GTP-结合蛋白基因，如 H-,K-

41、 N-ras, C-gip2, C-gsp 。它们的蛋白产物与 GTP结合而使GTP变成GDP的过程，将细胞膜表面配体的信号，如生长因子，激素或神经递质作用的信号转递到细胞内的效应器，如腺苷酸环化酶和磷酸酯酶C。GTP转变成GDP的过程涉及与GAP（GTP活化蛋白）的结合。由点突变或扩增而激活的H-,K- N-ras基因产物P21会改变GAP与GTP的结合以及GTP酶之活性，从而影响 GTP变成GDP的过程, 使所转递到细胞内的效应器的信号刺激大为延长而致癌。5, 最大一组原癌基因癌蛋白是转录调控物质：如C-erbA, C-ets-1, C-ets-2, C-fos,C-jun, C-myc,

42、C-myb, C-rel, C-ski, L-myc, N-myc, Hox11, lyt-10,Tal-1, E2A, PBX-1, Ttg-1,2, rhom-2.。这些基因都含有DNA吉合和蛋白质结合的功能结构区，其蛋白质能与DNA相结合或与其它蛋白质结合成异二聚体再与DNA结合，调控下游靶基因的转录，在接受到细胞增殖或分化信号后这些基因的转录受到精确调控，从而对细胞增殖，分化等基本活动发生影响。例如C-myc就是调控细胞增殖或分化状况的基本基因，C-myc 的异常高表达使细胞持续增殖而不能进入终末分化。从而致癌。这些癌蛋白均分布于细胞核内，被认为本身就是转录因子。6, bcl-2是仅发

43、现的调控细胞程序化死亡的癌基因，其蛋白质作用于线粒体内膜，能阻止细胞发生凋亡而死亡，延长细胞生命期。虽然这本身并非致癌，但可为其它癌基因使细胞恶性转 化提供条件和增加机会。bcl-2蛋白的作用在基因剔除小鼠中表现为淋巴系统由广泛凋亡所致的萎缩，而在滤泡性B淋巴瘤中bcl-2由于基因重排而被异常激活。5、抑癌基因及抑癌基因的致癌机理1）抑癌基因及其与肿瘤发生的相关性在癌基因的致癌作用以外，稍后又发现了另一类与肿瘤发生相关的基因-抑癌基因.抑癌基因在细胞恶性转化过程中的作用与癌基因的显性正调控正好相反，起着显性负调控的作用。即抑癌基因的存在抑制着恶性表型的出现，而抑癌基因中的一个等位位点丢失并不会

44、出现恶性表型，必须抑癌基因的两个等位位点都丧失功能，细胞才会恶性转化。抑癌基因的发现和抑癌基因的概念最初是由肿瘤细胞与非肿瘤细胞融合实验中观察到的现 象所提示的。肿瘤细胞与非肿瘤细胞融合后的第一代子代细胞是含有四倍体的非肿瘤细胞，不表现恶性表型。但四倍体细胞并不稳定。第一代子细胞分裂成下一代细胞过程中，来自非肿瘤细胞的正常染色体会逐渐丢失。随着正常染色体的逐步丢失，恶性表型逐步出现。对此过程的仔细分析表明某一正常染色体的存在可以抑制某种恶性表型出现。再经过更仔细地检测可将抑制某种恶性表型的功能进一步落实到一条正常染色体的某 一区带， 这样就逐渐认识到此区带内存在着能抑制恶性表型的抑癌基因。近年

45、发明出杂合性丢失（LOH）的检测方法来发现新的抑癌基因。 其原理是利用疑为缺失区段周边或区段内的微卫星标记设计多对引物对待检肿瘤组织细胞和正常对照细胞基因组DNA先分别进行多重PCR扩增，再将产物分别用各微卫星标记的单对引物进行PCR,电泳显示PCR产物后，分别比较各微卫星标记的单对引物扩增出等位基因位点的大小和产物的多少。如所用单对引物能扩增出相同产量但大小不同的PCR产物，便能区分出等位基因位点上的差异，即证实其杂合性。反之，则为纯合性。通过反复仔细比较肿瘤细胞和正常细胞之间某一位点的杂合状态的变化，分析出是否有基因丢失。目前发现人类几乎所有常见的肿瘤都伴有一种或多种抑癌基因丢失或突变，抑

46、癌基因的单位点丢失或失活形成遗传性肿瘤高发家族，但其个体还并非就发生恶性肿瘤。至今约十余种抑癌基因肯定能抑制特定的人类肿瘤。这些抑癌基因包括APC，DCC（与大肠癌有关），NF1，NF2 （与神经纤维瘤，脑膜瘤有关），P53 （与多种实体瘤有关），Rb （与视网膜母细胞瘤有关），RET （与甲状腺癌有关），VHL （与肾癌有关），WT-1 （与肾母细胞瘤有 关）等。其中某些已被确认是多种不同肿瘤发生的共同原因，而另一些只在特定肿瘤发生的过程中起作用。认识抑癌基因在肿瘤发生过程中的重要性为对肿瘤的防治研究打开了新领域。今后几年中，新发现的抑癌基因还将不断增多。2）几种抑癌基因简介Rb基因Rb基因

47、（13q14 ）是第一个发现并被彻底研究的抑癌基因。首先发现它与儿童视网膜母细胞 瘤的发生相关。故称为视网膜母细胞瘤易感基因。视网膜母细胞瘤的发病有明显的两种流行病学态势， 在某些家族中非常高发而在普通人群中也有散发的病例。这提示这种肿瘤具有遗 传倾向。 对家族性患儿的染色体检查发现在其瘤细胞和其他正常体细胞的第13对染色体的一条上长臂有一小段丢失，表明这一染色体异常是由父母的一方遗传的，且似乎为显性遗传。丢失的与视网膜母细胞瘤发病密切相关的基因称为Rb基因。Rb基因单位点丢失或失活形成遗传性视网膜细胞瘤高发家族。然而，Rb遗传的性状并非肿瘤本身，而是发生肿瘤的高危(或易感)状态。事实上在具染

48、色体异常的家族中约10%个体一生中并不发病，而散发病例的正常体细胞中也并无染色体丢失。1971年美国德州大学的 Alfred Knudson 发现视网膜母细胞瘤患者Rb的两个等位基因位点都丢失或突变了。提示必须丧失功能才会发生视网膜母细 胞瘤，这就解释了遗传性易感家族中已有一个Rb拷贝丢失，使另一拷贝一旦再丢失或突变因而发生视网膜母细胞瘤的概率大大高于Rb两个等位基因都正常的普通人群。Rb的两个等位基因位点都突变还多见于骨肉瘤，乳腺癌，前列腺癌，膀胱癌，肺癌等。如将具正常功能的Rb (野生型)导入肿瘤细胞足以抑制恶性表型，说明 Rb基因的失活在肿瘤发生机理中起的重要作用。Rb基因通过其蛋白Rb

49、-1的磷酸化调控细胞进入细胞周期，从而控制细胞的生长。P53基因P53 (17p13.1)可能是所有人类基因组成分中对肿瘤发生起最大作用的基因。早先P53曾被认为是显性癌基因。自1990年发现它的缺失会遗传给子代形成遗传性肿瘤高发家族，即Li-Fraumani syndrom 。此家族个体高发肉瘤，乳腺癌，大肠癌和白血病。因为恰 如Rb，再获得另一个 P53等位基因突变而完全丧失功能即发生恶性肿瘤。约60-70%人类恶性肿瘤中发现P53的两个等位位点有突变或缺失，90%突变发生在DNA结合区域的120-290密码子，绝大多数突变是无意突变。P53基因突变的肿瘤往往恶性度较高，较易侵袭周围组织或

50、向远处转移，因而预后较差。至今已从各中恶性肿瘤标本中检测出逾千种P53的突变。很明显，P53基因功能的完全失活是肿瘤细胞进展到完全恶性的重要一步，而只要氨基酸序列很小的变化就会灵敏地影响其正常功能。野生型P53能抑制肿瘤细胞生长。它通过P21基因抑制Cdk对细胞在细胞周期中由G进入S期起监控作用， 使DNA受放射损伤的细胞在修复前不能进入S期复制。P53并能直接刺激 DNA的修复过程。P53还可促使细胞凋亡。野生型P53通过其下游蛋白质产物 P21 WAF1/CIP下调BCL-2而上调BAX，促进细胞凋亡过程。因而向丢失P53双等位基因的肿瘤细胞中导入野生型 P53就会使肿瘤细胞凋亡。大量的动

51、物实验，包括基因剔除动物模型说明P53并不影响调控正常的细胞生长，分裂和分化的过程，去P53动物虽可正常出生，但很快出现染色体改变并产生肿瘤。最近发现被 P53调控的下游基因还有许多，如 MDM2, thrombospondin I, IGF-BP3,周期素 G 和 GADD45等，都与肿瘤形成的各种机制相关，P53处于细胞周期调控的中心位置。因此，人们把P53基因看作保护人类基因组稳定的卫士。在不少肿瘤细胞中P53和Rb基因都有突变而失活，提示在肿瘤形成过程中两者可有协同作用。WT1基因肾母细胞瘤是主要累及泌尿生殖道的儿童实体瘤，往往伴有几种遗传性综合征。因而具有家族遗传高发的特征。近年从家

52、族患者细胞中发现并克隆了肾母细胞瘤易感基因WT1(11p13)，并认定为是又一种抑癌基因。肿瘤细胞中WT1的突变表明WT1蛋白功能的失活可致儿童肾母细胞瘤WT1蛋白为含有四个锌指结构域的锌指蛋白而起转录因子的作用。由于WT1基因中在第五外显子及第三和第四锌指结构域之间各有一个变更剪切位点， 其蛋白质可有四种同源异构体，+KTS/+17aa型为最多的一种，它们均能与DNA结合调控下游靶基因的转录，如抑制PDGF A链，IGF-II, EGFR 和WT1基因自身的转录。但某些情况也可促进转录。这可能因为WT1调控下游靶基因转录过程中还有其它因子参与，因而WT1抑制下游靶基因转录或促进转录，还要看与

53、其它因子的相互作用而定。WT1在内胚页来源的细胞中有低表达，在某些肿瘤细胞中发生突变且表达增高，如肾母细胞瘤，白血病等，但多为肿瘤细胞株，其致癌机理不详。但从许多实验结果看，肿瘤形成可与WT1突变有关，不过，WT1突变本身尚不足以发生肿瘤。DCC基因和其它抑癌基因DCC (18q21), APC ( 5q21)。近年发现大肠癌或大肠腺瘤样息肉增生症与一些基因改变相关。 其中70%以上患者有DCC (18q21), APC 两种抑癌基因的突变。大肠腺瘤样息肉增生症是一种 家族遗传病，患病个体肠璧上皮细胞长出大量癌前息肉，如不切除，息肉内细胞极易转变成完全恶性细胞。患者细胞第五对染色体有一小段缺失

54、，后将该段定位为抑癌基因APC。由遗传具有一个APC等位基因丢失者，如第二个等位基因再失活就会失去保护而发生大肠腺瘤样息肉增 生。不过息肉细胞进一步变成侵袭性和转移能力很强的恶性细胞可能还需发生外加的基因突变， 如 P53。妇女乳腺癌的约 5%也具有明显的家族性高发特征，这种易感性可从某基因异常的遗传来追踪。1994年确认BRCA1(17q21)和BRCA2(13q12-13)是与遗传性高发乳腺癌相关的基因，它们与卵 巢癌的发生也紧密相关。BRCA1和BRCA2基因产物多肽含锌指结构，提示它们编码的蛋白是以转录因子起作用的。BRCA1和BRCA2一般也被认为是抑癌基因，因为乳腺癌高发家族遗传有

55、一个等位基因缺陷或缺失，但必须另一等位基因也失活才会真正发生肿瘤。与其它抑癌基因不同的是在散发的乳腺癌中，这两个基因似乎均无突变，原因尚不清楚。其它还有NF-1(17q11.2).失活可致神经纤维增生症，以及抑制细胞周期进程的CDI.女口P15, P16,P27和具去磷酸酶活性的PTEN都被认为起抑癌基因的作用。6、恶性肿瘤中抑癌基因改变的分子流行病学从上述抑癌基因致癌的机理得知任何影响人类基因组稳定性而增加基因突变机率的因素都会增加肿瘤的易感程度，或称高发程度。人类细胞DNA复制过程中可能整合错误的核苷酸， 但旋即会被选择性地从新生 DNA链中移除，从而防止子代细胞出现基因突变，这机理称为错

56、配修复(Mismatch repair).错配修复过程由专司识别错配核苷酸，移除错配核苷酸和正确互补核苷酸取代的几种蛋白质共同完成。若是其中任何蛋白质基因有缺陷，细胞出现基因突变机率就会增大，恶变的危险也就大为增加。错配修复基因缺陷与肿瘤发生密切相关的首例证据是1993 年在遗传性非息肉性大肠癌( Hereditary non polyposis colon cancer, HNPCC)发现的。与HNPCC相关的缺陷基因在普通人群中占0.5%,而在大肠癌中占15%。患者肿瘤细患者中胞与自身正常细胞之间存在着微卫星序列长度的差DNA链含有额外多加的核苷酸或与模板互补异，表明微卫星序列复制过程中的

57、错误可造成新生片段之间位置的错位，在新生DNA链上多出一个襻。而这襻本应被功能正常的错配修复基因识别切除的。这些证据提示错配修复系统的缺陷与此遗传性肿瘤高发有关。体外实验证明HNPC(患者细胞的任一错配修复基因都有突变或缺失，使之不能及时切除修复单链 襻。这类细胞将更易积累起继发DNA的错配的基因突变，包括抑癌基因的突变。至于为何错配修复基因缺陷特别使 目前所知的错配修复基因主要有hMSH2,hMLH1,hPMS1和 hPMS2等。HNPCC易感尚不得而知。为了识别和发现环境致癌因素和肿瘤高危程度，以便及早采取防治对策，对肿瘤形成危险程度的判定传统上主要依靠经典的流行病学，潜在致癌剂对动物模型

58、的慢性致瘤生物学检测以及基于这些数据所建立的数学模型。 不同致癌剂代谢和 DNA修复能力各不相同， 感程度也有很大差异，所以肿瘤发生危险程度的分析极但因为致癌的病理过程极为复杂，各种种系动物基因组稳定性以及对肿瘤的遗传易其困难。当今由于上述对肿瘤分子机理的深入认识和检测手段的进步， 流行病学与分子生物学和体内或体外的实验模型研究方法结合起来人们已逐渐将传统的对人群或个体做肿瘤易感程度分析。从基因与环境的相互作用这一根本层面考虑问题。此处环境主要指外部环境，但也要考虑细胞微环境内源性致癌剂，积聚。力图应用这种分子流行病学的检测手段改进对肿瘤发生危险程度的分析和预测。 对基因组稳定性和抑癌基因突变

59、与肿瘤发生相关性的认识，最近有学者根据控制细胞增殖和保 持细胞基因组稳定的功能提出例如慢性感染长期产生的自由基基于了守门基因 (gatekeeper gene) 和看护基因 (caretaker gene)的概念。前者如大肠上皮细胞的 APC和NF1基因和肾细胞的I -catenin 基因，肾上皮细胞的 Rb基因，神经许旺氏细胞的VHL(3q25)基因，它们的突变失活被认为直接与肿瘤细胞恶性转化过程的启动相关。hMSH2,hML H和乳腺细胞的 BRCA1后者如错配修复基因保持细胞基因组稳定性而与细胞恶性转化过程的启动不直接相关。和 BRCA2基因，它们一般只保分子流行病学的研究表明胚原细胞具

60、看护基因遗传性突变的个体与具有守门基因遗传性突变的 个体相比， 其肿瘤发生的危险性较小。因为具有看护基因突变的个体尚需三个以上其它体细胞突变才会启动细胞恶性转化过程，而具有守门基因突变的个体只需一个外加体细胞突变就成。显然，各种肿瘤发生过程中，相关抑癌基因突变的发生具有一定谱系分布态势。所发现的不同抑癌基因突变不但代表致癌剂与不同个体细胞DNA,以及DNA修复系统的相互作用，还反映了这些抑癌基因突变赋予癌前细胞或癌细胞在生长和生存上的选择性优势。最常见的抑癌基因突变是无义突变，缺失和外源序列插入，造成基因蛋白质产物的缺如或失活。所以，这类是失功能突变。误义突变则最常见于P53,造成抑癌基因失活

61、而同时获得癌基因活性，因为改变了的P53蛋白对下游基因转录的调控作用也改变了，所以这种P53双重功能突变在人类肿瘤中发生率最高。7、其它肿瘤恶性表型相关基因肿瘤细胞的其它重要恶性表型还包括不同程度高于正常细胞的对周围组织的侵袭和向远处转移能力，包括迁徙和粘附锚着能力；以及抵抗和耐受不利环境压力，保护自身的能力。这些恶性表型的分子机理虽然不一定是肿瘤发生的直接原因，但与肿瘤发生密切相关。特别是这些恶性表型都使肿瘤细胞变得更为顽劣，严重影响对肿瘤的临床疗效和预后，所以有必要着重研究它们发生的分子机理。下面简单介绍与肿瘤细胞侵袭和转移相关的基因和分子机理以及肿瘤细胞对细胞毒性药物耐药的分子机理。肿瘤细胞向邻近组织的侵袭和向远处转移的过程是细胞表面与周围环境相互作用的多步骤的复杂过程。肿瘤细胞必须打破肿瘤团块的完整性，脱离肿瘤细胞群