内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议

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1、内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议 （2015）静脉血栓栓塞症（VTE） 是住院患者的常见并发症和重要死亡原因之一。 临床上， 外科住院患者 VTE 的预防已受到重视 Llj ，而内科住院患者 VTE 的预防则相对不足。内科患者 VTE 通常发病隐匿、临床症状不明显、诊治成本高，因此，科学评估内科患者 VTE 风险从而对高风险内科患者采取预防措施显得尤为重要。近年来，新的内科住院患者 VTE 预防的循证医学证据不断出现，由此在 2009年版本的基础上，我们再次组织国内相关学科的专家对内科住院患者VTE 的患病率、危险因素、预防方法原则进行了讨论，形成此专家建议，供临床医师参考。一、概述

2、（一）相关定义：VTE是包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）在内的一组血栓栓塞性疾病，是遗 传性和获得性等多种危险因素共同作用的全身性疾病。DVT是指血液在深静脉内异常凝结，导致静脉回流障碍的疾病好发于下肢深静脉，可无症状或局部疼痛、 压痛和远端肢体水肿。发生于月国静脉以上的近端DVT是PTE栓子的重要来源。PTE是指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，可导致呼吸循环功能障碍，常表现为 呼吸困难、胸闷、胸痛，严重时可发生低血压、休克甚至猝死。（二）内科住院患者VTE患病率与危险因素1.患病率：致死性PTE是猝死的主要原因之一，综合医院死于PTE的患者中仅25%有

3、近期手术史，其他均为因内科疾病而制动的患者，占内科患者总死亡人数的10。国际大规模临床研究结果显示，内科住院患者如不采取血栓预防措施，VTE的患病率为4.96%14.90%, Z勺有5%可能患致死性PTE。在危重患者中VTE的患病率更高.重症监护病房（ICU）患者VTE患病率为28%33%;急性心肌梗死（AMI）患者为22%；慢性心力衰竭患者为 26%,且其危险性随左心室射血分数的减低而增加；急性脑卒中偏瘫患者VTE的患病率达30%50%。恶性肿瘤患者 发生 VTE 的风险至少增加6倍，并导致其生存率下降。恶性肿瘤患者的治疗会进一步增加VTE 发生的风险，如手术、放疗、化疗、激素等治疗。国内的

4、研究结果显示，VTE患病率在ICU患者中为27%,在脑卒中患者为12. 4%-21. 7%,在心血管疾病 患者中为4. 0%。老年内科住院患者 VTE的患病率为9. 7%,其中PTE为1. 9%,慢性阻塞性肺疾病（COPD）急 性加重期,t者DVT的患病率为9. 7%。呼吸衰竭患者的VTE患病率为16. 4%,接受机械通气者为 23. 5%,位居各 疾病之首；其次是急性脑梗死（15 6）和急性感染性疾病（14 3）。中国肺癌患者中， VTE 发生率为 13 2，其中下肢DVT单独发生率6. 2%, PTE单独发生率4. 9%,同时发 生DVT和PTE的患者为2. 1%。2危险因素：内科住院患者

5、发生VTE 的危险因素包括以下3个方面：（1） 导致急性入院的因素，如急性呼吸衰竭、急性脑卒中、急性心力衰竭、急性感染性疾病、AMI及其他导致活动受限（3 d）的情况等；（2）基础和慢性疾病，如VTE 病史、静脉 曲张、慢性心力衰竭、恶性肿瘤、偏瘫、年龄75岁、慢性肺部疾病、糖尿病、肥胖、胶原血管病及易栓症等； （3）能增加 VTE 患病危险的治疗措施，如机械通气、中心静脉置管、抗肿瘤治疗、永久性起搏 器置入、激素替代治疗等。存在两项以上危险因素的患者发生VTE 的风险更高。3.内科住院患者VTE预防现状：来自国际急 症内科住院患者VTE调查结果显示，住院的VTE高危患者中仅39% 40%进行

6、了预防。我国内科VTE高危患者接受预防的仅为13. 0%20. 2%,其中ICU的VTE预防比率为16. 9%; COPD急性加重患者VTE预防率为26.6%。（三 ）VTE 预防效果评价：VTE 预防包括机械预防和药物预防。1 .机械预防效果评价：包括分级加压弹力袜（GCS）、间歇充气加压泵（IPC）和足底静脉泵（VFP）。目前单独机械性预防措施在内科住院患者中的疗效尚缺乏大规模随机对照临床研究。一项涉及全球9个国家的3 114例急性脑卒中患者， 比较过膝长筒袜与膝下长筒袜预防 VTE 的效果，结果显示过膝长筒袜组 VTE 发生率（6.3）低于膝下长筒袜组（8.8%）,而皮肤破损的发生率两组

7、间差异无统计学意。缺血性脑卒中患者GCS+IPC联合预防VTE与单用GCS相比，应用10d后经超声诊断的DVT发生率在联合预防组为4.7%，而单用组为15. 9%。单纯机械预防不能 替代药物预防。2药物预防效果评价：包括低剂量普通肝素（LDUH） 、低分子肝素（IMWH） 、磺达肝癸钠和新型口服抗凝药。（1）LDUH ：皮下注射 LDUH 可以预防 VTE 。早期研究结果证实，与应用安慰剂比较使用 LDUH 降低无症状DVT的患病率，但住院病死率的差异无统计学意义。在ICU患者中，与安慰剂组比较使用 LDUH患者VTE发生的相对危险降低55.0%o LDUH的有效剂量为5000U, LDUH

8、3次/d的疗效是否优于2次/d尚不明确。LDUH 3次/d 组的主要出血事件增加，而 LDUH 2次/d组的VTE事件虽有增加但不显著。基于患者依从性和耐受性，LDUH 2次/d可能优于3次/d 。（2）LMWH ： LMWH 皮下注射预防内科住院患者 VTE 的疗效明显。 多中心随机对照临床研究结果显示， LMWH 组的总体VTE危险比安慰剂组减少50%,有效剂量为依诺肝素40mg皮下注射，1次/d ;达肝素5000U, 1次/d。在 221例重症COPD机械通气治疗患者中，那屈肝素组较安慰剂组的DVT相对危险降低了 45%,而大出血发生率未增加。亚组分析结果显示，充血性心 力衰竭患者（纽约

9、心功能分级W、IV级）中，依诺肝素40 mg/d组的VTE患病率为 4.0，安慰剂组为14.6。采用GCS联合LMWH与单独采用OCS的预防VTE发生率低（0.8%比8.1% , P=0. 01）,提示机械预防联合药物 预防可能优于单独机械预防。LMWH预防用药时间一般为 614 d。在一项超过4 00喇患者延长使用LMWH的随机研 究中，分别给予LMWH 614丽30 d,经下肢加压超声（CUS）筛查证实，VTE患病率分别为4.9%和2.8%,有症的VTE分别为1. 1 %和0.3% , 但延长预防组出血和大出血发生率增加，全 因病死率无差异。2010年一项入组6 085例急症内科患者的临床

10、研究结果再次证实，延长预防时间 可能导致大出血风险增加。直接比较 LDUH 和 LMWH 疗效的4项临床随机对照试验结果显示，DVT 患病率和出血事件二者间差异无统计学意义；一项系统回顾分析结果显示，用LDUH 和 LMWH 进行血栓预防时二者大出血发生率相似 。但在另一项纳入8项研究的荟萃分析中，LMWH比LDUH组大出血的发生率减低 52%。在1 762例急性缺血性脑卒中患者中， LMWH（依诺肝素，40 mg/d）较LDUH（5000 U , 2次/ d）预防DVT尤其是近端DVT的发生更有效，且不增加出血 并发症。荟萃分析结果显示，急性缺血性脑卒中、患者无症状DVT 患病率在 LDUH

11、 组为 22，而在达那肝素和依诺肝素组为13%。由于LMWH的疗效不亚于LDUH .并且其生物利用度更好，蛋白结合率更低，不良反应更少，加之不需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）、全血激活凝血时间（ACT）等凝血指标，临床应用简便易行。（3腌达肝癸钠：磺达肝癸钠2. 5 mg1次/d可有效预防内科住院患者 VTE的发生。614d后，磺达肝癸钠VTE 总患病率为5.2%,安慰剂 组为10.5%。在充血Tt心力衰竭（美国纽约心功能分级W、IV级 卜急性呼吸系统疾病、急性感染 性疾病患者及入院时同时存在多个危险因素的患者中，磺达肝癸钠预防VTE的疗效优于安慰剂。（4）新型口服抗凝药：新型抗凝药物

12、用于VTE预防主要应用在外科手术特别是骨科，用于内科患者VTE预防的研究较少。尚无短期服用 （14 d）阿哌沙班进行内科患者VTE预防的研究结果。内科急症住院患者服用阿哌沙班 2. 5 mg/d30d与应用依诺肝素40 mg/d 614 d比较，前者预防效果未显优势， 但出血风险增加。转移癌患者在化疗开始4周内服用不同剂量的阿哌沙班 （5mg、10m*20 mg）12周后对比发现，服用阿哌沙班者未发生 VTE且出血风险无增加。已抗凝治疗612个月的内科患者每天两次服用阿哌沙班2.5 mg或5.0mg!察12个月，与安慰剂比较,服用阿哌沙班的患者 VTE复发率低于服用安慰剂的患者且出血风险无明显

13、增加。 利伐沙班用于内科急症 VTE预防不劣于依诺肝素，延长利伐沙班治疗期可降低 VTE风险.但显著升高出血风险。比较利伐沙班和依诺肝素 XeVTE的预防作用，纳入8 10悯内科急症住院患者，10d时，利伐沙班（10mg/d）组与依诺肝素 （40mg/d）组VTE发生率均为2.7%,临床相关性出血率分别为 2.8%和1.2%; 35 d时利伐沙班组与依诺肝素组VTE 发生率分别4.4%和5.7%,出血率分别为4.1%和1.7%。（5）维生素K拮抗剂（VKA）:服用VKA预防内科住院患者VTE的研究较少。一项前瞻性随机试验观察了 311例进展 期乳腺癌接受化疗患者口服华法林的疗效， 研究结果显示

14、有症状的VTE患病率在低剂量华法林组凝血酶原国际 标准化比率（INR）维持在1. 31. 9为0. 8%,而安慰剂组 为4. 5%。对218痢肺癌患者荟萃分析发现，使用 VKA 或普通肝素均可降低患者 VTE发生率，但两者均增加了出血风险。二、预防指征与方法（一）需要进行VTE预防的内科患者：应对所有内科住院患者进行VTE风险评估，并考虑是否需要进行VTE预防。如何评估内科住院患者的VTE风险，各国指南推荐的风险因素和评估标准 不尽相同，可考虑选择以下两种方法之一进行VTE风险评估和预防。1 .关国胸科医师学院内科患者 VTE预防指南第9版中Padua测评分标准：见表1。积分）4的患者VTE患

15、病风险高，须按照推荐的措施进行VTE预防表1内科住院患者静脉血栓栓塞症风险因素Padu邮分标准危险因素W活动性恶性肿瘤，患者先前有局部或远端转移和（或）的月内接受过化疗和放疗3既往静脉血栓栓塞症o制动，患者身体原因或遵医嘱需卧床休息至少3d有血栓形成倾向，抗凝血酶缺陷症，蛋白 饿S缺乏，Leiden V因子、凝血酶原G20210娱变，抗磷脂 抗体综合征近期（V1个月）创伤或外科手术年龄370岁1心脏和（或）呼吸衰竭1急性心肌梗死和（或）缺血性脑卒中1急性感染和（或）风湿性疾病1肥胖（体质指数枭30 kg/m2）1正在进行激素治疗12 .对下列内科住院患者进行 VTE预防：40岁以上因急性内科疾

16、病住院患者，卧床 3 d,同时合并下列病症 或危险因素之一：呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重、急性脑梗死、心力衰竭（美国纽约心功能分级W或IV级）、急性感染性疾病（重症感染或感染中毒症卜急性冠状动脉综合征、VTE病史、恶性肿瘤、炎性肠病、 慢性肾脏疾病、下肢静脉曲张、肥胖（体质指数30kg/m2）及年龄75岁。该评分模型建立基于对1 18喇内科住院患者前瞻性观察，60.3%的患者为低风险，39.7%的患者为高风险。 在未进行VTE预防的患者中，高风险患者和低风险患者发生 VTE的比率分别为11.0%和0. 3%风险比（HR）=32.952 CI: 4. 1251.0,在高风险患者中

17、， DVT、非致命PTE、致命PTE发生率分别为6.7%、3.9%和0.4%。3 二）VTE预防方法推荐：建议对所有符合上述条件的内科住院患者和 （或）Padu评分 4分的VTE高风险内科 住院患者进行预防。根据个体情况选择一种机械预防和 （或）一种药物预防措施；预防一般需614d,目前无临床 证据表明需延长预防时间。预防过程中应对患者的VTE和出血风险进行动态评估。1 .机械性预防措施：无机械预防禁忌证的患者建议用以下方法预防VTE : （1）无抗凝药物应用禁忌的患者建议机械预防与药物预防联合应用；（2）出血性和（或）缺血性脑卒中，抗凝预防弊大于利的患者及有抗凝禁忌的患者建议单用机械预防。（

18、3）患肢无法或不宜应用机械性预防措施者可以在对侧实施预防。机械预防禁忌证：严重下肢动脉硬化性缺血、充血性心力衰竭、肺水肿、下肢 DVT（GCS除外卜血栓性静脉炎、下肢局部严重病变如皮 炎、坏疽、近期手术及严重畸形等。2 .药物预防措施：对于存在危险因素的内科住院患者，必须仔细权衡血栓与出血风险（见附录一），如无禁忌证，根据患者情况，可选择以下1种药物进行预防。 LDUH 5000U,皮下注射，1次/12 ho LDUH禁忌证：活动性出血、活动性消化道溃疡、凝血功能障碍、外伤与术后渗血、先兆流产、产后恶性高血压、细菌性心内膜 炎、严重肝肾功能损害及对肝素过敏者。LDUH应用中需重视的几个问题：密

19、切观察出血并发症和严重出血危险，一旦发生，除立即停用肝素外，可静脉注射硫酸鱼精蛋白（1 mg/ 100U肝素）；用药期间对年龄75岁、肾功能不全、进展期肿瘤等出血风险较高的人群宜监测APTT以调整剂量；监测血小板计数，警惕肝素诱导的血小板减少症（HIT）,如血小板计数下降50%以上，并除外其他因素引起的血小板下降，应立即停用肝素（见附录二）。（2）LMWH :皮下注射1次/d。LMWH的禁忌证：对LMWH过敏，其余禁忌证同普通肝素。LMWH应用中需要注意的问题：每23 d监测血小板计数；不推荐常规监测凝血因子 Xa,但对于特殊患者（如肾功能不全、 肥胖）如有条件可进行测定，并据此调整剂量。（3

20、腌达肝癸钠：用药前请仔细阅读药物说明书（三）一些特殊临床情况下的VTE预防1恶性肿瘤：因内科急症住院的 VTE 高危恶性肿瘤患者，建议常规给予血栓预防；因化疗或糖皮质激素治疗而入院的恶性肿瘤患者，不建议常规进行VTE 预防。2 AMI : AMI患者不需要常规进行 VTE预防。因AMI患者虽有较高的VTE风险，但其常规治疗中已经包括充分的抗凝治疗。VTE 高危的 AMI 患者如无禁忌证，可延长LMWH 治疗时间至2周，延长治疗期间改为预防剂量，也可联合使用机械性预防措施。3 COPD 急性加重： COPD 急性加重患者有高凝倾向。对合并感染、卧床、红细胞增多症、心衰难以纠正、因呼吸衰竭需要无创

21、或有创机械通气的患者，如无禁忌证均可考虑使用普通肝素（UFH）或LMWH抗凝预防血栓形成，疗程710d,或直到危险因素去除。COPD急性加重一旦合并 DVT和PTE时应予相应抗凝治疗，发生高危PTE 可予 溶栓治疗。4急性脑卒中：缺血性脑卒中患者应尽早考虑LDUH 或 LMWH ，并建议联合机械性预防措施预防VTE ，但用药前必须仔细权衡血栓和出血 的风险。建议对出血性脑卒中患者使用机械性措施预防VTE。5肾功能不全：肾功能不全会延长LMWH 的半衰期而增加出血风险，因此基于安全考虑，严重肾功能不全的患者，建议选择LDUH作为预防性抗凝治疗的药物。对肌酊?!除率30 ml/min的患者，如选择

22、LMWH ,建议 减量；如有条件，建议每 12 d监测凝血因子Xa水平，据此调整剂量。6. ICU患者：ICU中高危VTE患者如无禁忌证，应使用 LDUH或LMWH进行预防，并建议联合应用机械方法预防 VTE 。对同时有高出血风险的患者，先采取GCS和（或）IPC预防血栓直至出血风险降低，然后用药物代替机械方法预防血栓，或二者联合应用。对药物和机械预防措施均有禁忌证的患者，应加强临床监护和床旁超声检查，以便尽早发现和预防 VTE 。7其他人群：对于过度肥胖或消瘦的VTE 高风险内科患者应根据体质量调整预防药物的剂量。对高龄患者采用药物预防，需加强临床监测。由于高龄患者通常伴有肾功能损害、多种并

23、发症、对口服抗凝药易过敏、其他合并用药互相作用， VTE 预防可能导致高龄 VTE 高风险患者加剧出血。出血风险高的高龄患者可行机械预防。（四 ）几点说明由于 VTE 的发生发展系十分复杂的病理、生理过程，预防VTE 前必须进行个体化评估，权衡 抗凝与出血的利弊，预防前应认真阅读药物和器械 相关说明书。应用抗凝药物时如发生严重出血，应立即停 药，及时采取相应处理措施。即使进行积极的 VTE 预防，仍有发生VTE 的风险，一旦发生，应采取相应治疗措施 （见附录三）。附录一、 出血危险因素评估VTE 预防的同时应考虑患者的出血风险， 但该风险不会降低内科住院患者尤其是VTE 高风险患者进行VTE预

24、防的必要性。对1515物患者调查发现，内科患者住院 14d内出血率为3.2%,主要出血风险因素包括：活动性胃十二指肠溃疡、已有出血、血小板减少，另外年龄、肝肾功能不全、中心静脉导管、ICU、风湿、恶性肿瘤、男性等因素也可能增加出血风险。对已有出血或出血高风险的患者，美国胸科医师学院建议首先使用机械预防（GCS或IPC）直至出血停止或出血风险已降低，但之后仍需进行药物预防。内科住院患者的出血风险评估见表2。1项出血OR 3的因素即为高危患者，存在 2项及以上出血OR3的因素为高危患者。表2内科住院患者出血分先评估OR95%CI活动性胃肠道溃疡（例）4.152.217.77入院前 扑月内有出血事件

25、3.632.215.991项即为出血高位血小板十十数 50X 109/L3.371.846.18年龄085岁（比40岁）2.961.43- 6.15肝衰竭（凝血酶原国际标准化比率,1.5）2.181.10- 4.33严重肾衰竭（肾小球滤过率3或02项OR3的因素患者出血高位二、肝素诱导的HITHIT是肝素类药物的一种严重不良反应，与免疫介导相关，表现为血小板减少（减少30%以上）、动脉和（或）静脉血栓形成。其典型症状出现在应用UFH或LMWH后510 d。UFH导致HIT的发生率是LMWH的10倍。内科HIT患病率为1%,外科为1%5%。新的血栓形成可发生在静脉或动脉中的任何部位，5%10%的

26、HIT患者因新发血栓栓塞死亡。对于HIT高风险患者，建议在应用肝素类药物后第41轨每隔23 d测定血小板计数。当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA ,推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿 加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑 制剂阿加曲班。对于血小板显著降低的 HIT患者，输血小板仅适用于出血患者或行有创性操作且具有高出血风险的患者。需长期抗凝时可以应用 VKA ,但仅在血小板 数恢复至100X 109L或恢复到HIT前的水平后才能服用。初始预防剂量必须较低（华法林35mg,苯丙羟基香豆素36 mg）,并与阿加曲班、水蛭素或达那肝素合

27、用至少5d。 三、内科患者VTE的治疗原则（一）VTE的药物治疗1. PTE的溶栓治疗：（1）溶栓治疗适用于急性高危 PTE（出现休克与低血压者）且没有溶栓绝对禁忌证的患者，建议经外周静脉给药。（2）常用的3种溶栓方案：尿激酶20000U/kge续静脉滴注2h；组织型纤溶酶原激活 剂50 mg持续静脉滴注2 h;链激酶150万单位持续静脉滴注2h。（3）对于中-高危PTE（同时合并右室功能不全 和心肌损伤），且没有溶栓禁忌证，应先进行抗凝治疗，如病情恶化，可考虑溶栓。2 DVT 的溶栓治疗：（1）急性下肢近端DVT 患者，尤其是髂股静脉血栓患者，如出血风险较低，可考虑经导管溶栓治疗；（2）对于

28、某些广泛的急性近端DVT 患者，如出血风险较小，且不具备经导管溶栓的条件，可经外周静脉溶栓。3 VTE 的抗凝治疗：（1）抗凝是VTE 最基本 的疗法。当疑诊VTE 时，如无禁忌即应开始抗凝治疗。（2）对于溶栓治疗的患者，溶栓结束后每4-6h测定APTT,当APTT降至正常值2倍以下时，开始抗凝治疗。（3）UFH 80U/kg静脉注射， 续以18U kg-1-h静脉滴注，每46h测定1次APTT,使之达到并维持于正常值的1. 52.5倍。（4）LMWH应根据体质量给药，每日12次皮下注射。如依诺肝素1 mg/kg, 2次/d;达肝素钠100 U/kg, 2次/d或200 U/kg, 1 次/d

29、;那屈肝素86 U/kg, 2次/d或0. 01ml/kg。（5）在UFH/LMWH开始应用后的24 h内加用口服抗凝剂华法林，初始 剂量为35 mg/do由于华法林需要数天才能发挥全部作用，因此与 UFH/LMWH需至少重叠应用45 d,当连续 2d定的INR大于2. 0时，即可停用UFH/LMWH ,单独口服华法林治疗。应根据INR调节华法林的剂量。在达到治疗水平前，应每日测定INR,其后2周每周监测23次，以后根据INR的稳定情况每周监测1次或更少。若考 虑长期治疗，约每48周测定INR并调整华法林剂量。（6）抗凝治疗的持续时间因人而异。一般口服华法林的疗 程至少为36个月。部分病例的危

30、险因素短期可以消除，疗程可能为3个月即可；对于栓子来源不明的首发病例，需至少给予6个月的抗凝；对复发性VTE 或危险因素长期存在者，如恶性肿瘤患者、抗磷脂抗体综合征、易栓症等，抗凝治疗的时间应更为延长，达12个月或以上，甚至终生抗凝。血浆D-二聚体持续升高为适当延长抗凝治疗时间的指征之一。（二）非药物治疗：对于某些由于出血风险无法 实施溶栓治疗，或病情严重不允许进行系统溶栓治疗的高危PTE患者，如技术条件允许，可肺动脉导管介入治疗。外科血栓切除术：对于大面积PTE有溶栓禁忌证或内科治疗无效者，可考虑行肺动脉栓子取出术；对于某些急性骼股静脉DVT（症状 7d,机体功能状态良好，预期生存时间,1年 ），如技术水平等条件允许，可考虑行血栓切除术。