法尼酯衍生物X受体与肝纤维化

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1、NAFLD的预测判定等方面尚难定论，是否能真正反映临床NAFLD的临床发展病程尚需进一步临床验证。理想的分级或分期应是易用、重复性好、无顶底效应（多数病例不在分级分期的最高或最低一端）、能显现临床结果，且与临床变化相关。遗憾的是，上述NAFLD组织学评分系统尚未达到这样的标准。鉴于组织病理学评估为目前诊断NAFLD的金标准，筛选能充分反映NAFLD病程进展的病理组织学指标，尽快建立简单、易用、重复性好并能正确反映临床病程的NAFLD组织学评估系统，将是肝病病理工作者亟待解决的问题。参考文献1 ClarkJM，BrancatiFL，DiehlAM.Theprevalenceandetiology

2、ofelevatedaminotranSeraselevelsintheUnitedStates.AmJGastroenterol,2003,98960967.2 KimWR,BrownRSJr,TerraultNA,etal.BurdenofliverdiseaseintheUnitedStates:summaryofaworkshop.Hepatology,2002,36227242.3 LonardoA,AdinolfiLE,LoriaP,etal.SteatosisandhepatitisCvirus:mechanismsandsignificanceforhepaticandextr

3、ahepaticdisease.Gastroenteraigy,2004,126586597.4 范建高.非酒精性脂肪肝的临床流行病学研究.中国消化杂志，2002,22106107.5 LudwigJ,ViggianoTR,McGillDB,etal.Nonalcoholicsteatohepatitis:MayoClinice（perienceswithahithertounnameddisease.MayoClinProc,1980,55434438.6 ContosMJ,ChoudhuryJ,MillsAS,etal.Thehistologicspectrumofnonalcoholic

4、fattyliverdiseae.ClinLiverDis,2004,8481500.7 ZmmermanHJ,IshakKG.Alcoholicliver.In:MacSweenRNM,BurtAD,PortmannBC,etal.editors.Pathobgyoftheliver.London:ChurchillLivingstone,2002.27-S11.8 KleinerDE,BruntEM,vanNattaMLBC,eal.Designandvalidationofahstoogicalscoringsystemfornonalcoholicfattyliverdiseasean

5、dnonalcoholicsteatohepatitis.Hepatology,2003,38233A.9 HeddiA,StepienG,BenkePJ,etal.Coordnateinductionofenergygeneexpressionintissuesofmitochondrialdiseasepatients.JBiolChem,1999,2742296822976.10 BruntEM,JanneyCG,DiBisceglieAM,etal.Nonalcoholicsteatohepatitis:aproposalforgradingandstagingthehistologi

6、callesions.AmJGastroenterol,1999,9424672474.11 MatteoniCA,YounossiZM,GramlichT,etal.Nonalcoholicfattyliverdiseapaspectrumofclinicalandpathoogicalseverity.Gastroenterology,1999,11614131419.12 KleinerDE,BruntEM,vanNattaM,etal.Designandvalidatonofahistoogicalscorhgsystemfornonalcoholicfattyliverdisease

7、.Hepatology,2005,4113131321.13 MendlerMM,KanelG,GovindarajanS.ProposalforaHistologicalScorngandGradingSyiemforNonAlcoholicFattyLiverDisease.LiverInt,2005,25294304.14 IshakK,BaptistaA,BianchiL,eal.Histologicalgradngandstagingofchronichepattis.JHepatol,1995,22696699.（收稿日期:200604-19）肝脏2006年10月第11卷第5期#肝

8、脏2006年10月第11卷第5期#法尼酯衍生物X受体与肝纤维化陈科全肝脏2006年10月第11卷第5期#肝脏2006年10月第11卷第5期#法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体，属于激素核受体超家族的一员，在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用。当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后，核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体,最后与靶基因特定FXRDNA反应元件结合从而调节靶基因的转录。初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR最有效的配体，次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXRo目前还有合成FXR配体(如6ECDCA、GW

9、4064等)，其与FXR结合力比天然配体强数倍。FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP、小异源二聚体伴侣受体(3HP)等，FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达。但如胆固醇7羟化酶(CYP71)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列，FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达,然后SHP与CYP71启动子肝受体同源物1(LRH1)形成抑作者单位:524001湛江广东医学院附属医院消化内科1994201iFhiciaAcademicJournalElectianic*uh1i制性复合物，从而阻断CYP71和其它LRH-1靶基

10、因转录。由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用,这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注1,2o一、肝纤维化的发病机制胆汁酸、肝内脂肪堆积、肝炎病毒等损伤因子损伤肝细胞，启动肝脏的损伤修复反应。急性肝损伤后(如病毒性肝炎等),肝实质细胞再生并代替坏死和凋亡的肝细胞,这个过程与肝炎症反应的程度及持续时间有关，也与细胞外基质(ECM)的局限沉积有关。如果肝损伤因子持续作用，肝实质细胞再生失代偿,肝细胞被大量ECM代替,发展成肝纤维化，最终导致不可逆的肝硬化发生3o在持续肝受损时，炎性淋巴细胞等白细胞浸润肝实质,部分肝细胞经历坏死及凋亡，促使细胞活化，释放炎症介质(如肿瘤坏死因子)和促纤维化介质如

11、转化生长因子1(TGF1)o此时,在多种细胞因子作用下，肝星状细胞(HSC)表型改变并大量增殖，分泌大量ECM沉积在肝脏致使肝纤维化，因此HSC活化被认为是肝纤维化主要原因3o肝脏2006年10月第11卷第5期#356ChineseHepatology,Oct.2006,Vol11,No.5二、FXR与肝胆汁酸积聚致肝纤维化肝细胞内胆固醇在CYP71等胆汁酸合成酶作用下合成胆汁酸。肝内胆汁淤积增加了胆汁酸的肝毒性，可导致肝损伤以致肝纤维化。首先，活化FXR通过SHP间接抑制胆汁酸合成限速酶CYP71活性，减少胆汁酸合成已经得到证实。牛磺胆酸钠协同转运蛋白(Ntcp)是人肝细胞胆汁酸摄入系统，Z

12、ollner等运用FXR(+)和FXR(-)小鼠造胆管结扎(BDL)模型,发现胆酸减少FXR(+)小鼠BDL模型Ntcp表达,但不减少FXR(-)小鼠BDL模型Ntcp,所以认为胆汁酸可以激活FXR而增加SHP活性,减少Ntcp表达，减轻过多胆汁酸在肝细胞积聚产生的毒性损伤。B类I型清道夫受体(SRBI)可介导胆固醇进入肝细胞，部分胆固醇在肝细胞合成胆汁酸,而LRH1可激活SRBI启动子。Malerod等5报道鹅去氧胆酸(CDCA)可以活化FXR,促使SHP抑制LRH-1,SRBI合成减少，胆固醇进入肝细胞减少，合成胆汁酸也随之减少。人多重耐药因子3(MDR3)可排出肝内多余的胆汁，缺乏时可导

13、致肝内胆汁淤积。Li等6发现鹅脱氧胆酸和GW4064可剂量依赖诱导人肝细胞MDR3表达，并发现FXR可以与MDR3启动子的FXR反应元件结合,激活MDR3转录,缺失或修改该启动子可减少MDR3转录,故提示FXR活化还可以促进肝细胞内胆汁酸向胞外分泌。非结合胆汁酸比结合胆汁酸肝毒性大，人UGT2B4(uridine5-diphosphatglucuronosyltransferaseB4)可以促进非结合胆汁酸转变成结合胆汁酸，Barbier等7实验研究报道鹅脱氧胆酸和GW4064可促进人肝细胞UGT2B4mRNA增加及活性增强，并表明UGT2B4是FXR目标基因，FXR可与UGT2B4启动子结合

14、，增强其转录，减少非结合胆汁酸积聚，降低其肝毒性。因此，在肝细胞内FXR可影响胆汁酸合成及排泄，活化FXR可减轻胆汁酸积聚对肝的损伤作用及肝纤维化。三、FXR与肝脂质堆积致肝纤维化肝内脂肪过多堆积可导致脂肪性肝炎，最后发展成肝纤维化。在FXR缺失小鼠模型，检测到血浆和肝脏胆固醇和甘油三酯水平增加8。阿朴脂蛋白CIII(ApoCIII)增加血甘油三酯水平，并且可以抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性。研究发现,牛磺胆酸(FXR激活剂)可明显减少FXR(+)小鼠肝ApoCIIImRNA,而FXR(-)小鼠ApoCIIImRNA无明显改变，胆汁酸和GW4064还可剂量依赖性下调人肝细胞ApoCIII基因表

15、达，致使血甘油三酯水平下降9。另外,FXR还可上调ApolipoproteinCII基因，而ApolipoproteinCII可激活LPL,增加脂蛋白分解8。Yanqiao等10还发现PGC1(一种与核受体有协同作用分子)可通过增加FXR活性,促使小鼠肝细胞甘油三酯分泌减少。在FXR(+)小鼠，PGS减少血甘油三酯，但在FXR(-)小鼠则无明显变化，均提示PGS可通过FXR依赖途径调节甘油三酯新陈代谢。Audrey等8研究发现GW4064激活FXR而抑制HL启动子转录活性,减少人肝细胞HLmRNA,表明HL是FXR目标基因，但具有甘油三酯水解酶活性的肝脂肪酶(HL)缺失时可导致血HDL增加，而

16、HDL是把肝外胆固醇等脂类转运回肝的载体，可能提示活化FXR减少HL可致肝脂类沉积增加，但目前HL是促进还是缓解脂类代谢紊乱相关性疾病尚无定论同，可能HL还存在其他作用机制。综上所述,FXR在肝脂类新陈代谢发挥重要作用,从而影响肝内脂肪堆积及对肝的毒性损伤。所以FXR活化可能减少肝内脂肪堆积，缓解脂肪肝导致的肝纤维化。四、FXR与肝纤维化炎症反应各种病因均可导致肝持续炎症反应，最终导致肝纤维化。Komichi等11研究发现，GW4064可以明显减少甘氨鹅脱氧胆酸(GCDC)诱导的COX2及前列腺素(PGE2PGF2)等炎症介质表达,提示这可能与GW4064激活FXR有关。FXR可直接抑制COX

17、2及前列腺素基因转录或者通过SHP间接抑制COX2及前列腺素转录。Qin等12发现胆酸可激活FXR,促使肝肿瘤坏死因子-(TNF)、细胞间粘附因子-1(ICAM1)等升高，并随胆酸用量增加炎症介质升高程度升高。鹅脱氧胆酸和GW4064也可以诱导人肝细胞ICAM1mRNA升高，并且可以被FXR拮抗剂或FXRsiRNA抑制。同时发现人ICAM1启动子有FXR反应元件，说明FXR活化介导人肝细胞内ICAM1增加,而加重肝炎症反应。在人肝细胞内，炎症介质缓激肽的前体激肽原的基因表达可以被鹅脱氧胆酸及GW4064增加数倍，并且激肽原启动子附近有高度保守的FXR反应元件,缺失或更改该FXR反应元件，可以取

18、消FXR介导的激肽原启动子激活，因此说明激肽原也是FXR调控目标基因13。由上可见,FXR与肝炎症反应关系密切,通过FXR途径治疗持续性肝脏炎症反应和肝纤维化是目前研究的热点。五、FXR配体治疗肝纤维化机制有研究运用猪血清(PS)注射小鼠造肝纤维化模型和BDL小鼠肝纤维化模型进行实验，发现6ECDCA(一种合成FXR配体)可治疗肝纤维化。6ECDCA可使PS模型肝表达I型胶原、TGF1和-SMAmRNA减少90%,6ECDCA也可使BDL模型肝表达I型胶原、TGF1、-平滑肌肌动蛋白(-SMA)、基质金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP1)和基质金属蛋白酶抑制因子2(TIMP2)mRNA减少70%

19、80%网。TIMP1和TIMP2减少,基质金属蛋白酶(MMP)活性可增强,ECM分解增加。在静息态HSC,FXR配体可减少I型胶原mRNA表达50%60%,并可抑制凝血酶和TGF1诱导HSC表达I型胶原mRNA的反应。6ECDCA还可以减少肝实质的-SMA阳性细胞数，表明HSC活化数量明显减少，6ECDCA可抑制HSC活化。其中一条抑制HSC活化机制为6ECDCA还可减少HSC表达TGF1,从而减少HSC活化。Stefano等14认为6ECDCA和GW4064激活FXR,促使SHP表达增加,而SHP可减弱核因子AP1DNA结合力,而AP1可上调HSC的I型胶原mRNA,所以6ECDCA和GW4

20、064可减少I型胶原表达。但在类似实验中，CDCA对肝纤维化没明显作用,这可能与6ECDCA与FXR结合力是CDCA的100倍有关，而当机体CDCA达至U与6ECDCA激活FXR等同水平时,会产生CDCA过多积聚导致的毒性，因此机体无法通过CDCAFXR代偿对抗肝纤维化14。Stefano等15另一研究也有相似结论，6ECDCA可以明显增加HSC的SHP表达及明显减少I型胶原和TIMP1表达。6ECDCA对MMP2mRNA没明显影响，但MMP2活性增强,这与TIMP1减少有关。认为6ECDCA可活化FXR,通过SHP抑制rlous-AJIrishtsreservetlHHttP/7wwiftc

21、tiK.net肝脏2006年10月第11卷第5期357JunD结合到TIMP1启动子AP1结合位点，而减少TIMP1表达15。由于rTIMP1还可以通过降低凋亡蛋白Caspase：活性从而减少放线菌酮诱导的HSC凋亡,而6ECDCA可以通过FXR使SHP增加，减少TIMP1表达，使放线菌酮诱导的Caspase：活性增强，增加HSC对凋亡的敏感性，因此，FXR配体还可增加HSC凋亡对抗肝纤维化佝。在CC4诱导的小鼠肝纤维化模型也得到FXR配体对抗肝纤维化的实验结果15。然而也有报道指出FXR配体不能增加HSC凋亡14。Stefano等16继续研究FXR配体对抗肝纤维化机制时发现在人HSC和小鼠P

22、S模型、BDL模型及CC4模型来源HSC,FXR配体均可促使活化HSC的过氧化物酶体增殖物活化受体-(PPAR)表达增加。FXR配体还可以增加PPAR表达。认为天然或合成FXR配体活化FXR，可增加PPAR表达，促进活化HSC向静息态HSC转变，另外增加的PPAR还可减少肝I型胶原沉积及TIMP1和TIMP2表达17，逆转肝纤维化，并且提出运用FXR配体和PPAR配体治疗肝纤维化可以减少单一用药治疗肝纤维化所致不良反应16。综上所述，FXR配体通过激活FXR及FXR靶基因SHP，减少及抑制HSC表达ECM并增加ECM清除，从而减少ECM沉积，FXR配体还可增加HSC对凋亡的敏感性，使HSC凋亡

23、增多，并与其他逆转肝纤维化的核因子相互作用并产生对逆转肝纤维化有益作用，最后发挥治疗肝纤维化作用。六、展望FXR在胆汁酸和脂类新陈代谢中发挥重要作用，为由胆汁酸及脂类在肝内过多积聚等产生的肝脏毒性损伤作用所致肝纤维化提供治疗新思路。同时也有研究表明FXR可以调控数种炎症介质的表达12,13。对FXR配体与肝纤维化相关细胞及分子的关系研究显示，FXR配体可以通过FXRSHP机制明显减少HSC活化及肝纤维化相关分子表达14,15。FXR与核因子AP1及核受体PPARs有相互作用15,16,提示可以继续阐明其具体分子机制并研究FXR与其他肝纤维化相关核因子的关系，为使用FXR配体治疗肝纤维化提供更多

24、理论依据，从而为肝纤维化的治疗提供新思路和新方法。参考文献1 ChiangJY_.Bileacidregulationofgeneexpression:roleofnuclearhormonerecepters.EndocrRev,2002,23443463.2 ChiangJY_,KimmelR,WeinbergerC,etal.FarnesoidXreceptorrespondstobileacidsandrepressescholesterol7-hydroxylasegenetranscription.JBiolChem,2000,2751091810924.3 ReevesHL,Fr

25、iedmanSL.ActivationofhepaticstellatecellsakeyissueinliverFibrosis.FrontBiosci,2002,7808826.4 ZollnerG,WagnerM,FickertP,etal.RoleofnuclearreceptorsandhepatocytenrichedtranscriptionfactorsforNtcprepresioninbiliaryobstructioninmouseliver.AmJPhysolGastrointestLiverPhysiol,2005,289798805.5 MalerodL,Sport

26、tolM,JuvetLK,etal.BileacidsreduceSF?BIexpressoninhepatocytesbyapathwayinvolvingFXRRXR,SHP,andLRH-1.BiochemBiophysResCommun,2005,33610961105.6 HuangL,ZhaoA,LewJ_,etal.FarneoidXReceptorActivatesTranscrptionofthePhospholpidPumpMDR3.JBiolChem,2003,2785108S1090.7 BarbierO,TorraIP,SirventA,etal.FXRinduces

27、theUGT2B4enzymeinhepatocytesapotentialmechansmofnegativefeedbackcontrolofFXRactivty.Gastroenterology,2003,12419261940.8 SrventA,VerhoevenAJ,JanserH,etal.FarneoidXreceptorrepreseshepaticlipasegeneexpresion.JLipidRes,2004,4521102115.9 ClaudelT,InoueY,BarbierO,eal.FarnesoidXreceptoragonitssuppresshepat

28、icapolipoprotenCIIIexpresion.Gastroenterology,2003,125544555.10 ZhangY,CasellaniLW,SinaiCJ,eal.Peroxisomeproliferatoractivatedreceptorcoactivator1(PGC1)regulatestriglyceridemetabolsmbyactivationofthenuclearreceptorFXR.GenesDev,2004,18157169.11 KomichiD,TazjmaS,NishiokaT,etal.Anuclearreceptorliganddo

29、wnregulatescytosolicphospholipaseA2expressiortoreducebileacidnducedcycboxygenae-2activityindiolangiocytes:implicationsofanticarcinogenicactionoffarnesodXreceptoragonies.DigDisSci,2005,50514524.12 QinP,BorgesMarcucciLA,EvansMJ,etal.BileacidsgnalingthroughFXRinducesintracellularadhesonmolecule1express

30、ioninmouseliverandhumanhepatocytes.AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2005,289267273.13 ZhaoA,LewJL,HuangL,etal.HumankininogengeneistransactivatedbythefarnesoidXreceptor.JBiolChem,2003,2782876528770.14 FiorucciS,AntonelliE,RizzoG,etal.ThenuclearreceptorSHPmediatesinhibitionofhepaticstellatecellsbyFX

31、Randprotectsagaintsliverfibrosis.Gairoenterology,2004,12714971512.15 FiorucciS,RizzoG,AntonelliE,etal.AfarnesoidXreceptorsmallheterodimerpartnerregulatorycascademodulatestissuemetalloprotenaseinhibit。-1andmatrixmetalloproteaseexpressioninhepaticstellatecellsandpromotesre3blutionofliverfibrosis.JPET,

32、2005,314584595.16 FiorucciS,Rizz)G,AntonelliE,etal.CrosstalkbeweenfarnesodX-receptor(FXR)andperoxisomeproliferatoractivatedreceptocontributestotheantifibroticactivtyofFXRligandsinrodentmodelsoflivercirrhosis.PET,2005,3155868.17 IpE,FarrellG,HallP,etal.AdministrationofthepotentPPARalphaagonistWy14,643,reversesnutritionalfibrosisandsteatohepatitisinmice.Hepatology,2004,39128296.(收稿日期:200601-16)肝脏2006年10月第11卷第5期#肝脏2006年10月第11卷第5期#19*)4-2011ChinaAcademicJcumalKlectranicPublishingAllrightsreserved,http叮)