2010版药品GMP《实验室控制系统GMP实施指南》真正word版

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1、 实验室控制系统GMP实施指南1前言作为质量管理体系的一部分，质量控制实验室管理是确保所生产的药品适用于预定的用途，符合药品标准和规定的要求的重要因素之一。为了帮助制药企业中的实验室更好地满足GMP的要求，本指南主要参照国内外相关法规和标准及指南对于实验室管理的阐述和要求，描述一个全面的实验室管理体系，以起到一定的指导作用。本指南的内容不具有法律约束性，超出现行GMP规定的内容是建议性和参考性的，而非强制性要求，可以有选择地使用。企业在运用本指南过程中，涉及到剂型特点或相关公用系统的内容时，还应参考其它配套指南（见下表），并结合本企业的实际情况和现行法规要求开展相关工作。表1-1指南逻辑关系图

2、系统制质量管理体系设施设备水系统空调系统物料质量控制其它口服固体对于系统指南和制剂指南共有的内容，系统指南强调系统的通用程序的建立、实施和管理过程；制剂指南则根据剂型特点给出针对性的描述。无菌制剂原料药其它水平有限，不足之处，恳请指正47 / 47。2目的建立、实施并维护一个有效的实验室管理体系能够有效支持企业整体质量管理体系的有效实施，持续稳定地生产出符合满足顾客、法律法规等方面所提出的质量要求如有效性、可靠性、安全性的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：及时放行合格的生产物料用于药品的制造，为生产出合格的药品提供必备的前提条件。有效的药品生产

3、过程中间控制保证了各个阶段生产产物的正确性和质量符合性，准确的终产品的检验数据为产品最终放行提供了重要的质量依据。有效的稳定性数据和趋势分析指导企业确定药品正确的有效期、包装材料、运输/贮存条件等，并确保在市产品处于有效的质量保证状态。通过实验室各个方面的有效管理，使质量系统始终处于受控状态，例，通过试验数据证明对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障。本指南所描述的实验室管理是为了帮助企业的实验室更好地符合GMP的要求，推动整个企业有效地实施质量管理体系，达到长远发展的目的。企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，在符合法规的要求下，量身制定相应的实

4、验室管理体系。3X围质量是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。产品质量是在科学合理的设计的基础上，通过对所需的物料和生产过程进行控制管理实现的。因此，药品质量管理体系应包括影响药品质量的所有因素，以及确保药品质量符合预定用途所需的有组织、有计划的全部活动。其关键因素之一-质量控制实验室管理亦应适用于产品生命周期过程中，产品质量形成全过程的各个环节。包括产品研发、产品/技术转移、商业生产、产品运输、在市考察甚至产品退市等。各阶段所设计的技术活动包括：产品研发阶段：主要在

5、原料药及制剂产品开发过程中，针对处方的选择，分析方法的确定以及稳定性研究过程。产品/技术转移：着重于产品转移过程中的工艺过程监控，方法转移等。一般涵盖新产品由开发转移至规模生产、不同的生产厂或实验室之间的转移。商业生产：重点指对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查、检验及产品的稳定性考察，以及必要时的环境监测。产品贮存/运输过程：根据产品的特性及稳定性研究数据确定不同的条件。产品在市期：持续的稳定性研究监控在市产品的质量。产品的退市期：包含产品留样的考察及相关文件/样品的处理本指南所描述的质量控制管理应着重于药品生产企业的中间控制和质量控制实验室，包括原料药和制剂生产；化

6、学药和生物制剂生产等。4指南内容结构质量控制包括组织机构、文件系统和取样、检验、产品批准放行等。其工作内容包括专业技术和管理技术两个方面，围绕产品质量形成全过程的各个环节，对影响工作质量的人、机、料、法、环五大因素进行控制，并对质量活动的成果进行分阶段验证，以便及时发现问题，采取相应措施，防止不合格重复发生，尽可能地减少损失。因此，质量控制应贯彻预防为主与检验把关相结合的原则，必须对干什么?为何干?怎么干?谁来干?何时干等?做出规定，并对实际质量活动进行监控。而且，因为产品质量要求是随时间的进展而在不断变化，为了满足新的质量要求，就要注意质量控制的动态性，要随工艺、技术、材料、设备的不断改进，

7、研究新的控制方法。基于质量控制的上述工作内容，本指南就以下方面加以陈述和建议： 质量控制实验室总体描述 取样 试剂及试液的管理 标准品及对照品的管理 实验室分析仪器的确认 实验室分析仪器的校准与维护 分析方法的验证及确认 稳定性实验研究 超出质量标准或超出趋势的实验室调查 原始数据的管理 物料及产品的检验 微生物检验5.质量控制实验室总体描述5.1职责【背景介绍】质量控制涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，负责原辅料、包材、工艺用水、中间体及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察和市场不良反馈样品的复核工作。质量控制的职责也可涵盖产品过程控制。质量控制实验室的具体

8、工作包括但不限于以下内容： 确保实验室安全运行，并符合GMP管理规X。 根据药典、申报标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。 组织取样、检验、记录、报告等工作。 对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因。 保留足够的起始物料和产品的样品（即留样），以便以后必要时对产品进行跟踪检测。 根据需要制定稳定性试验方案，并确保其具体实施。 确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备。 参加与质量有关的客户审计。 参加与质量有

9、关的投诉调查。 根据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。5.2布局5.2.1原则实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。5.2.2要求 质量控制实验室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开。 实验室的设计必须与生产要求相适应。必须有足够的地方避免混淆和交叉污染。同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存。 必要时应设置专门的仪器室，使灵敏度高的

10、仪器免受静电、震动、电磁波、潮湿等因素的干扰。 处理生物或放射性样品等特殊样品的实验室应符合特殊要求。 用于微生物检验的实验室应有符合无菌检查法和微生物限度检查法要求的、用于具有开展无菌检查、微生物限度检查等检测活动的、独立设置的洁净区或隔离系统，并为上述检验配备相应的阳性菌实验室、培养室、实验结果观察区、培养基及实验用具准备区、标准菌种储存区、污物处理区等。 实验室应设有专门的区域或房间用于清洗玻璃器皿，取样器具，以及其它用于样品测试的物件。5.3人员5.3.1组织架构质量控制部负责人必须由具有相应的资格和经验的人员担任，可以根据生产规模设立一个或几个化验室，例如微生物实验室、化学实验室、原

11、辅料实验室、包材实验室等。5.3.2资质要求 负责质量检验的人员应受过适当教育，并经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。 质量控制实验室所有人员的职责应当书面规定。5.3.3培训 应有经质量管理负责人审核或批准的有关培训的SOP、方案或计划，培训记录应保存。 应当由有资格的人员进行有计划的培训，内容至少包括员工所从事的特定操作及和其职能有关的GMP知识，并应对培训效果进行评估。 进入洁净区域的人员需按规定进行相关培训。 培训的分类： 新化验员的培训：分配到实验室的新员工（包括转岗人员）应接受岗前培训，考核合格后方可进行独立操作。岗前培训的内容至少涵盖以下内容：部门统一的GMP管理培训

12、；指定岗位的岗位职责；指定岗位应知应会的标准操作规程、质量标准和分析方法的学习等。 在岗化验员的再培训：应定期组织化验员进行GMP、其他法规要求，以及专业技术知识、标准操作规程等的培训；应组织化验员对新发布的标准操作规程的学习；质量控制部负责人可以根据工作需要安排化验员参加权威机构或仪器供应商组织的专业知识培训；如有必要，质量控制部负责人或其授权的人员可定期组织进行化验员知识及技能的考核。5.4文件系统5.4.1分类质量控制实验室的文件应符合GMP第八章文件管理的原则。大体可分为以下几类文件： 质量标准及分析方法。 取样操作规程和记录。 实验室样品的管理规程。 检验记录、原始数据、超标结果的处

13、理。 检验报告或证书。 环境监测操作规程和记录。 生产用水的监测操作规程和记录。 检验方法验证方案及报告。 实验室分析仪器的使用、校准和维护的操作规程及记录。 实验室分析仪器的确认方案及报告。 实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等。 标准品的管理规程及标定、使用记录等。 菌毒种的管理规程及记录。 实验室剧毒物品易制毒的管理规程及记录。5.4.2要求质量控制部实验室的所有文件应受控管理，包括起草、修订、发放、存档、销毁等。下面对5.4.1中的内容逐项描述： 质量标准和分析方法应和注册/申报中的一致或高于注册/申报标准，可以增加注册/申报标准以外的附加检验项目。 应该有关于原辅料、包装材料、生产

14、中间过程、中间体及成品的取样规程，应包括经授权的取样人、取样方法、所用器具、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标示，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。应做好取样记录，内容至少包括样品名称、批号、取样日期、取样量、取样人等。 应该有样品的管理规程，包括样品的接收、传递、储存和销毁过程。 检验记录是检验人员对其检验工作的实时记录，检验的内容必须和质量标准/分析方法一致，检验记录应涵盖检验过程的所有信息。所有检验记录应该受控管理。 全部的原始数据和计算必须受控管理，不得随意转抄，更不能擅自将受控记录更换或销毁。检验记录必须由第二人复核，负责对原始记录的准确性、完整性和与规定标准的符合

15、性进行复核。如因意外情况将某页原始记录污染或损坏，需要更换和转抄原始数据时，必须经主管人员认可后到记录管理员处领取新的空白记录（新的记录编号要与原来的加以区分）进行更换。所有转抄数据必须有另外一人进行复核，转抄人及复核人应在转抄记录上签名、签日期。原记录须保存在该转抄记录的后面，作为本批记录的一部分，不得丢弃或销毁。 如果以纸质记录为存档文件，原始数据如色谱图、光谱图等应打印出来，签字并附在批检验记录中。由仪器打印的数据（如；水分滴定结果、温湿度记录等），化验员应在最终结果后签字确认。易褪色打印数据，如热敏打印数据，应及时复印，并将原件和复印件一并保存。 如使用电子数据处理系统、照相技术或其它

16、可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，应建立系统受权管理，任何更改情况均应有记录便于追踪；应使用密码或其它方式限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。 与批记录相对应的所有控制记录必须至少保存至产品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的相关记录和报告等重要文件不得销毁。 实验室偏差和超标结果应如实记录，并进行相应的调查。详细要求可见第14章超出标准的实验结果。 检验报告或证书 根据需要对每一批所检验产品出

17、具检验报告单。 检验报告单应当提供所检验产品的名称、批号，必要时包括其规格和报告日期。有有效期的产品，可以在标签或分析报告单上提供失效期。有复验期的产品，可以在标签或分析报告单上提供复验期。 检验报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度和得到的结果。 检验报告单应当由指定的质量部门人员签名、签日期。如有要求，检验报告还应注明原制造商的名称、地址和。 如果由重新包装者/重新加工者、代理人、中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和。还应当附注原制造商的名称和地址，以及原制造商的报告单的复印件。 有洁净厂房或（和）实验室的工厂应该有环境监

18、控的规程，包括取样方式、取样频率、取样点、警戒限、行动限及异常结果的调查及处理等内容。环境监控记录至少包括取样点、取样日期、取样方式、取样人、结果等内容，并应定期做趋势分析。 工厂的生产用水应在制定规程的基础上定期监测，包括生产用水的种类、取样点、取样方法、取样频率、检验项目、接收标准及异常结果的调查及处理等内容。生产用水的检验记录至少包括取样日期、取样点、检验日期、检验项目等内容，每次检验都应有检验报告单。应定期对其关键项目进行趋势分析。 分析方法验证方案和报告应该包括验证目的、适用X围、职责、验证项目及标准、方法描述、验证结论等。具体要求参见第？章分析方法验证 应该有实验室仪器的使用、校准

19、及维护的规程及记录。使用规程应包括仪器的开关机、具体操作步骤、使用注意事项等；校准规程应包括校准周期、校准内容、校准项目及标准，还应规定校准失败后应采取的措施等等；仪器的维护规程应包括维护项目、维护周期等内容。仪器的使用、校准及维护都应如实记录。 实验室仪器的验证包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）等内容。具体要求参见第10章实验室分析仪器的验证。所有验证文件应长期保存。 实验室应有试剂的管理规程，包括试剂的领用、登记、储存、使用等规定。实验室配制的试剂应有配制记录。 实验室应有标准品的管理规程，包括法定标准品和工作标准品的管理。来源于CP、EP或USP/

20、NF的标准品不需要进一步标定，对使用前有预处理要求的标准品（如：干燥处理），应按照标签或证书的要求进行。非官方来源的标准品应当通过合理的工作获得最高的纯度，应当全面测定确保其鉴别、效力、质量、纯度、和效价。标准品的管理应涵盖标准品的使用、内部标准品的标定、标准品的保存等内容。工作标准品应该用法定标准品进行标定，并做好记录。所有相关标准品都应建立使用记录。 实验室如果使用菌毒种，应该有相应的规程规定菌毒种的领用、登记、储存、使用及销毁等，并应有详细的记录。 实验室用到的易制毒品/剧毒物品如砷化物、可溶性钡盐等应有相应的管理规程，必须严格按照易制毒品/剧毒物品的管理规定执行，并建立试剂配制记录、使

21、用记录和销毁记录等6取样本章中涉及以下问题： 什么地方需要取什么样品？ 对于取样人员、取样间和取样设备有什么需求？ 取样的流程，以及在制定取样流程时需要考虑哪些方面？ 取样文件有哪些要求？【法规要求】2010版GMP正文：第二百二十九条取样应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。2.应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述：（1）取样方法；（2）所用器具；（3）样品量；（4）分样的方法；（5）存放样品容器的类型和状态

22、；（6）样品容器的标识；（7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；（8）贮存条件；（9）取样器具的清洁方法和贮存要求。3.取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。4.留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束）。5.样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。6.样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。第二百三十二条留样1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察

23、的样品不属于留样。2.应按照经批准的操作规程对留样进行管理。3.留样应能代表被取样批次的物料或产品。4.成品的留样（1）每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。（2）留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。（3）每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。（4）如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。（5）留样观察应有记录。（6）留样应按注册批准的贮存条件至少

24、保存到药品有效期后一年。（7）如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。5.物料的留样（1）制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。（2）物料的留样量应至少满足鉴别要求。（3）除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期短，则留样时间可相应缩短。物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当的包装密封。【背景介绍】6.1定

25、义为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准，需要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。取样是整个质量控制过程中非常重要的一个环结，对于从一批产品中取出的样品，虽然数量很小，但是对该批整批产品的质量来说却是具有代表性的。因此有必要非常仔细的制定取样计划、执行取样程序。6.2应用X围药品生产的各个环节都有可能需要取样进行质量检查，但是制程验证、清洁验证和环境监测相关的取样不会在此论述，因为制程验证和清洁验证的取样很难一概而论，应根据相应的验证草案进行取样，而环境监测的取样则

26、将在微生物章节进行论述。取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制： 原材料（包括辅料、活性成分和包装材料） 中间产品 中间过程控制的取样 成品（包括留样的取样）【技术要求】6.3要求6.3.1人员选择取样人员时应该考虑以下几方面： 良好的视力和对颜色分辨、识别的能力 能够根据观察到的现象做出可靠的质量判断和评估（例如检查要取样物料的包装状况） 有传染性疾病和在身体暴露部分有伤口的人员不应该被安排进行取样操作 取样人员还要对物料安全知识、职业卫生要求有一定了解取样人员应该接受相应的培训使其熟悉取样方案和取样流程，他们必须掌握取样技术和取样工具的使用，必须意识到在取样过程中样品被污染的风险并采取相

27、应的安全防X措施，同时应该在专业技术和个人领域得到持续的培训。取样人员的培训应该涵盖以下方面： 取样方案的制定（取样指南） 取样程序，包括样品的采集方案 取样技能以及取样器具的使用（取样工具和样品容器） 取样时应采取的安全措施（包括预防物料污染和人员安全防护） 样品外观检验的重要性（样品观察的第一眼原则） 对异常现象的记录（例如包装被污染或破损） 取样器具和取样间的清洁6.3.2取样器具应该根据要取的样品选择合适的取样器具。取样器具应该具有光滑表面，易于清洁和灭菌。取样器具使用完后应该立即清洁，必须在清洁、干燥的状态下保存，再次使用前应进行消毒，用于微生物检验样品或无菌产品取样时必须先灭菌。破

28、损的取样器具必须有明确标识并立即停止使用。一般用来取原辅料的取样器具有浸取式吸管、分层取样器、吸管、塑料勺、标签和密封条等，生产单位应该尽可能从有资质的供应商处购买此类取样器具。6.3.3样品容器取样用样品容器一般需满足以下要求： 易于装入样品 易于倒出样品 容器表面不吸附样品 易于密封和存储 重量轻、便于携带 如需要应该能够避光6.3.4取样间取样间不能使用易产生颗粒物的材质，应易于被有效清洁和消毒。取样间室内表面（天花板、墙面和地板）应尽可能的保持光滑无痕。取样间一般应在特殊房间或特别设计的房间（包括生产区间里的取样间），取样间的洁净级别应等同生产区域，如需要应该有防爆功能，取样间应装备有

29、良好的灯光、满足取样时对温湿度的要求和充分的通风设施（例如装备抽气单元、高效滤膜和层流单元）。只有经过授权的人才有权限进入取样间，同时必须准备相应的规程以规定取样间的清洁程序和清洁频次，以及取样间环境的监测。【实施指导】6.4流程实施6.4.1取样方案取样方案是根据物料或药品中要取的样品数量（一个或多个样品）而预先制定的取样程序。其中包括取混合样品，例如从n+1个包装中取样混合进行微生物或理化分析；同时亦包括基于取样量和应取样包装数确定的各初始样品，例如从不同包装中取样的单一样用于鉴别实验；还应该包括留样的取样。样品必须是从整批物料中取出的具有代表性部分（随机样品）。一般来说，取样方案应该清晰

30、定义以下内容： 取样的方法 取样的器具 样品量（一般为2-3倍的全检量）以及需要取的样品数量 是否有特殊取样要求，例如分包样品 样品容器 取样完成后被取样包装上的标签 避免交叉污染应该采取的措施，特别是对无菌产品 对人体毒害的防护措施 样品的贮存条件 清洁程序以及取样设备的储存方式需要取的样品数量应该根据相关标准，例如国标GB/T2828和ISO2858等，基于统计学原理进行计算确定以确保样品有代表性。中间过程控制的样品应该至少从工艺流程的开始、中间和结束过程进行取样。6.4.2取样取样方法必须明确说明，其XX息应该包含样品数量（一个或多个）及每个样品的取样量、样品取样位置（例如底部、下面、里

31、面、外面、上面、中间或者是周边）。如果要取多个样品，应该在取样方法里说明样品是否应该混合。一般用于物料的逐桶鉴别实验的样品不允许被混合。中间过程控制样品的采集一般由中间控制实验室的人员执行，生产单位应制定相应工艺的关健控制点和取样检测频率。6.4.3标识取回的样品必须要有明确标识，标签上至少应该包括以下信息： 样品名称 样品批号 取样日期 样品来源（应具体到包装容器号） 样品储存条件 如需要，应标明取样时间和样品测试允许时间 取样人取完样之后，被取样的包装容器应该贴上取样标签，同时密封以使贮存阶段内容物产品质量受损的风险降至最小。6.4.4取样记录取样过程应该被记录在取样报告或取样记录中。取样

32、记录上应该包含取样计划中的所有内容，如样品名称、批号、取样日期、取样量及样品来源（即样品取自哪个包装）、取样工具以及取样人等信息应该清楚的记录在取样记录中，必要的时候还应在取样记录上注明取样时的温度、湿度以样品暴露时间等信息。6.4.5取样的异常处理取样时，取样人员需要对产品（物料）外包装和物料外观进行现场检查，需要检查核对标签，如品名、生产日期和失效日期等信息。如果发现不符合的现象，取样人员应立即停止取样，将观察到的不符合现象记录在取样记录中，并通知公司质量管理相关部门进行调查处理，调查可与采购人员和供应商/生产商一起进行。6.4.6留样A.原则用于留样的样品要能代表整批物料或产品的质量，也

33、可以抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束环节）。成品留样应该是最终市售包装形式，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。用于药品生产的活性成份、辅料和包装材料均需要留样。B.数量一般来说，成品留样量应至少为全检样品量的两倍。对于活性成份、辅料和包装材料的留样量，应至少足够进行鉴别检验。C.储存条件成品留样应该根据批准的储存条件进行储存，至少储存至效期后1年。原始物料应按照生产商/供应商要求的条件储存，如果稳定性许可的话应储存到物料最后使用日期后2年。生产过程中用到的溶剂、气体和制药用水不需要留样。D.使用留样的使用可以分为主动使用和被动利用两种类型，主动使用

34、是指公司内部主动对留样进行质量追溯。被动使用是指有客户或政府监查机构投诉或其它非预期事件发生，用于质量调查时对物料或产品的质量确认。留样使用之前必须得到所在公司授权部门的批准。E.文件留样应有相应的留样记录，记录留样的名称、批号、数量，取样日期，产品（物料）失效日期、储存条件、储存期限以及留样管理人员的签名等信息。对于成品留样，应至少每年一次对留样外观进行检查并留下检查记录，一般应每年至少对同一产品的3批留样进行外观检查。外观检查不应损坏留样包装。在效期内出现外观异常时（例如外包装变形、褪色、字迹不清淅或掉字等），公司质量管理部门应对异常现象进行全面彻底调查并采取相应纠正和/或预防措施。【实例

35、分析】 某药厂的取样计划示例该药厂将供应商根据其历史供货状况将供应商分成批准级（Approval）、授权级(Qualified)和认证级(Certified)三个不同等级。接收物料时，对于来自不同等级供应商的物料需要进行不同程度的取样和检验。以下是该药厂一份针对批准级供应商提供的固体原料药A的取样方案，该原料要求储存于2-8的环境中： 取样量和取样数量的确定基于统计学原理对来货进行取样，每一个包装都需要分别取样2g，并根据现行控制方法进行鉴别实验；从+1个包装中取样混合进行微生物限度实验，总取样量20g，每个取样包装取平均量；从个包装中取样混合进行理化全检实验，总取样量40g，每个取样包装取平

36、均量；从任意一个包装中取样50g作为留样。 取样工具不锈钢勺、不锈钢插入式取样枪，其中用于微生物取样的不锈钢勺须先灭菌并且在灭菌后一周内使用。 盛装样品用的容器2#自封袋用于装鉴别样品，5#自封袋用于装理化样品，经过灭菌的玻璃瓶用于装微生物样品，适当体积的棕色玻璃瓶用于装留样。 取样程序取样之前，根据现行SOP准备样品标签，标签信息包含样品名称、样品类别、数量、批号、取样日期、取样人等。根据现行SOP对取样工具进行消毒并做好消毒记录。取样过程严格按照现行SOP执行，佩戴口罩、手套、套袖等防护设施，每一件取样工具只能用于从一个包装中取样。样品取回后应储存于2-8冷藏冰箱。留样交由留样管理员登记接

37、收并尽快转移至冷藏库中储存。从上述示例可以得到整个取样操作所需要的全部信息，任何一个合格的取样操作员都可以根据描述取回样品。这正是一个完善的取样计划所应该达到的目的。【要点备忘】任何时候都必须清楚理解以上提到的各个方面，没有代表性的样品，其分析结果并不能得出整批产品质量的准确结论。取样错误会让质量控制程序的余下所有阶段处于令人怀疑的状态。在实际工作中，要确定分析结果不符合质量标准的根本原因是由于取样错误造成的是非常费时和费事的。所以，有代表性的样品将是实验室能否提供准确可靠的实验结果的最重要前提。为了获得有代表性的样品，实验室应该重点关注以下方面： 建立取样操作规程 明确和完善取样计划 严格执

38、行取样计划 建立取样员的培训制度，既有新员工的取样技能培训，还应有持续性的取样技能和相关法规的培训计划。7试剂及试液的管理本章中涉及以下问题： 试剂与标准品和对照品有什么区别？ 试剂应该怎么标识？ 试剂的用途和稳定性如何规定？ 针对试剂的文件有哪些要求？【法规要求】2010版GMP正文：第二百三十三条试剂、试液、培养基和检定菌1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。2.应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收和使用前，还应对试剂进行鉴别或其它

39、检验。4.试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员XX，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液，滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。【背景介绍】7.1定义和应用X围试药或试剂是实验室对物料或产品进行质量控制的重要组成部分。正是考虑到试剂在质量控制程序中的重要性，要求在试剂准备、配制和文件记录方面应视同标准品或对照品进行管理。欧盟GMP实施指南明确要求，不管试剂将用于定量分析还是定性分析，都应该确保试剂质量并按批准的方法配制试液。化学试剂用于质量控制的各个分析阶段，根据使用领域不同，可以选择不同级别的试剂。本章主

40、要讨论化学类试剂和试液，培养基的管理将在第17章中详细论述。【技术要求】7.2要求7.2.1采购接收和标识实验室在接收试剂、试药时，应在每个试剂瓶或包装箱上贴上标签，标签上应注明接收日期和试剂的失效日期。如果试剂生产厂家给出有效期的可以采用厂家的效期，厂家没有明确给出有效期的，使用单位应规定使用效期。实验室配制的试剂，标签上还应标明试剂名称、贮存条件以及试剂配制人和配制日期，若是滴定液还需要标明浓度、校正因子以及标定条件。试剂的第一次开瓶使用者，应将试剂的开瓶日期同时标注于试剂标签上并签名。试剂标签上的试剂名称可以使用规定的编码代替，但是必须确保编码是唯一的，防止引起试剂与试剂之间或者同种试剂

41、不同批次的混淆。对于剧毒或易制毒试剂的采购和管理应符合国家相关法规的要求，应该在申请采购之前向相关部门提出申请，接收时应有专门的可控区域进行储存。7.2.2储存和使用如果试剂瓶上有明确的储存条件要求，必须遵照执行。否则，试剂应储存在密闭容器中，避免阳光直射并置于干燥、温度可控的环境中，且试剂库温度应有记录。原则上，试剂均用于特定的实验目的，如果不能采购到，试剂的配制过程应尽可能详细的描述作为试剂配制指南。剧毒或易制毒试剂的储存应有专人进行管理，使用应有记录，进行物料数量平衡管理，确保剧毒或易制毒试剂被用于预定用途。使用试剂时，其名称或代号、生产商的名称、生产日期和有效期都应包括在质量控制测试过

42、程的记录中，以保证其可追溯性。7.2.3试剂使用效期的管理实验室用到的所有试药和试剂，都应该有合理的有效期。试剂的有效期应该是基于历史数据的总结或者是稳定性研究的结果，并经过质量管理部门的批准。对于采购的试药和试剂，应该遵守生产厂家规定的有效期。对于生产厂家没有规定有效期的试剂，使用单位可以根据合理的科学依据规定试剂的有效期，一般来说试药自开瓶之日起最长推荐有效期不应超过5年。7.2.4报废实验室应该制定相应的试剂报废处理流程，根据不同的试药、试剂特性和相应的法规要求制定相应的报废流程。7.2.5文件管理试剂管理的文件一方面应涵盖试剂的接收与配制，另一方面也应涵盖试剂在实验室的使用。试剂的配制

43、程序必须精确描述，最好是使用同公司实验指南一致的格式。配制程序中应规定使用试剂的质量等级。试剂配制记录应包含配制日期以及所用试剂的生产厂家、批号等信息。对于实验室配制滴定液，使用单位应该有相应的程序规定其配制和标定，并明确标定与复标的接受标准。8标准品/对照品本章中涉及以下问题： 标准品/对照品的类型有哪些？ 标准品/对照品的定义？ 为什么要用标准品/对照品？ 标准品/对照品的处理？【法规要求】2010版GMP正文：第二百三十四条标准品或对照品1.标准品或对照品应按规定贮存和使用。2.标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存

44、条件。3.企业自制工作标准品或对照品的，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。【背景介绍】8.1定义标准品是通过特殊合成工艺单独合成或者是用正常流程生产的通过额外的提纯工艺得到的物质。标准品在用作标准品/对照品之前须经检定确认其质量和最高可能达到的纯度。国家药品标准品、对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质检查等的标准物质。企业可以选择相应的物质，对照国家标准品进行标定，标

45、定后的物质可以在企业内部用作标准品，是为企业自制工作标准品。8.2分类标准品按照纯度可以分为以几类： 基准标准品纯度达到原子重量级标准的物质。 一级标准品市售的纯度达到99.98%的标准品。 工作标准品市售的纯度达到99.95的物质。 二级标准品用一级标准品标定的、纯度较一级标准品稍低的物质。8.3应用X围标准品、对照品应用于药品鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质等药品检验的各方面。【技术要求】8.4要求企业应建立对标准品、对照品的管理规程，明确对其的管理和使用。8.4.1接收质量控制部门应安排有专人负责接收和管理标准品并建立标准品接收记录。接收标准品时对于有储存温度要求的标准品应该立即放到

46、符合温度要求的环境中。标准品负责人在接收时应该检查标准品名称、批号、数量、有效期等信息并将其记录在标准品接收记录中。第一位开瓶者应该在标签上注明首次开瓶日期，并签名签日期。8.4.2标识购自官方或有资质厂家的标准品、对照品一般都会有明确的标识。企业自制的标准品、对照品应该有明确的标识，标签中应该至少包含标准品的名称、批号、纯度、有效期或复检期、数量和贮存条件等，如有必要，还应包括处理指南、安全指南等信息。企业自制的标准溶液也应该有明确的标识，标签中应该包含标准溶液名称、配制人、配制日期和溶液有效期。为了便于标准溶液使用的追踪，标准品溶液标签中还可以定义标准品液的编号，编号的形式可以根据情况由使

47、用单位自行定义，实验记录中应能体现标准品溶液的编号。对于企业自制的工作标准品，还应在标签中明确标定日期，标定人及标定浓度。8.4.3标准溶液的稳定性研究药典或者其它标准品、对照品的提供机构一般不会明确规定标准品的有效期，特别是对XX的标准品或配制的标准溶液使用期限，原则上来讲，不推荐重复使用标准溶液，如果需要重复使用同一份标准溶液，使用单位应对其稳定性和使用效期进行研究。在进行标准品溶液的稳定性研究之前，应起草该标准品溶液稳定性研究草案，并获得公司质量管理部门的批准。稳定性研究草案里应明确标准品溶液的配制程序、储存条件、稳定性研究方案、稳定性结果的记录和判断程序。对于标准品的有效性的判断，可以

48、根据不同时间点的标准品检查结果，比如HPLC的峰面积、UV的吸收值或者TLC展开图中斑点大小和颜色深浅等。稳定性研究结束后，需要对实验结果进行总结、分析，根据评估给出溶液的内部推荐效期，同时征求质量管理部门的意见并获得其批准。批准后的标准品溶液效期可用于实验室内部对标准品溶液的使用。8.4.4标准品、对照品的使用、处置和贮存使用单位应该有SOP对标准品、对照品的储存、处置和分发等流程进行规定。SOP中应该规定有正确的处置方式、文件的处理，对于不在室温贮存的标准品还应规定从储存区域取出后恢复至室温的时间。SOP还需要规定标准品的使用注意事项，例如是否需要在称量使用前干燥、是否需要重新测定标准品、

49、对照品的LOD或者有其它应规定的流程，最后还应规定用于计算的数值。应根据标准品、对照品的特性决定其储存条件。有些可能需要冷冻储存，有些可以是冷藏储存，还有一些性质比较稳定，只需要储存于常温环境中即可。从标准品稳定性角度来说，对标准品、对照品最好的储存方法是将其分装成合适的小包装单独标识进行储存。8.4.5文件管理标准品、对照品的管理的文件应包括标准品的接收、标识，标准品和标准品溶液的储存和使用，以及过期标准品和标准品溶液的处置。9实验室分析仪器的确认本章中涉及以下问题： 哪些分析仪器需要确认 如何进行分析仪器的确认 分析仪器的确认文件如何编写【法规要求】2010版GMP正文：第七章确认与验证第

50、一百四十六条：企业应确定需要进行的确认或验证，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的X围和程度应经过风险评估来确定。第一百四十七条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百五十二条：确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。第一百五十四条：企业在验证主计划或其他相关文件中作出相应规定，确保厂房、设施设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等保持持续的验证状态。第一百

51、五十五条：应根据验证对象制定验证方案，经过审核、批准。并经过审核、批准。验证方案应明确实施验证的职责。第一百五十六条：验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。 与国外法的比较新版中国GMP中第七章“确认与验证”对企业确认和验证工作进行了较详细的描述，这些与欧美法规中的要求基本一致。下表中列出了美国和欧盟指南中涉及实验室分析仪器和实验设备确认的相关指南机构或组织文件名称美国食品药品监督管理局（FDA）GuidetoInspectionofPharmaceuticalQualityControlLabs药物

52、质控实验室检查指南GuidetoInspectionofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLabs微生物药物质控实验室检查指南世界卫生组织（WHO）WHOExpertmitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparationsReport40WHO药品生产专家委员会报告40欧洲药品管理局（EMEA）ECGMPAnnex11puterizedSystems欧盟GMP附录11计算机化系统Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPractice,Qualification

53、andValidation欧盟GMP指南附录15，确认和验证药品检查合作组织（PIC/S）PI023-2AideMemoireonInspectionofQualityControlLaboratoriesQC实验室检查备忘录美国药典（USP）Chapter1058AnalyticalInstrumentQualification分析仪器的验证【背景介绍】近年来，自动化程度高，构造复杂的分析仪器的应用日益增加，分析仪器确认在实验室管理系统越来越重要。虽然过去也进行仪器、设备的测试和检定，来确保仪器的准确，但随着全面确认体系的发展建立，国际上对于生产设备、设施的确认指南和要求也逐渐被应用于分析仪

54、器的确认。适用的分析仪器是获得准确可靠实验数据的基础。分析仪器的确认是证明仪器的安装，运行和性能满足使用要求，并建立相关校验和维护程序的过程，通常包括设计确认，安装确认，运行确认和性能确认。9.1应用X围分析仪器的确认适用于质量控制实验室（QC）和中间过程控制实验室(IPC)的实验设备和分析仪器。现代制药工业的实验室有很多种类的仪器设备，包括从简单的熔点仪到程序化高的高效液相色谱仪，近红外分析仪等。复杂程度不同的仪器所需要的确认级别和X围也不一样。用户可以根据仪器的复杂程度和使用需要，将仪器分为不同的类别，确定不同的确认级别。目前国内还没有实验室仪器设备分类的标准，参考美国药典第1058章分析

55、仪器的确认，根据所需的确认级别，可以分为以下3类：类，不具备测量功能，或者通常只需要校准，供应商的技术标准可以作为用户需求。例如：磁力搅拌器，离心机，摇床。类：此类仪器具有测量功能，并且仪器控制的控物理参数（如温度，压力或流速等）需要校准，用户需求一般与供应商的功能标准和操作限度相同。例如：熔点仪，分析天平，计，折射仪，滴定仪，干燥箱等。此类仪器或设备通常需要进行安装确认和运行确认，并制定相关操作和校验。类：此类仪器通常包括仪器硬件和其控制系统（固件或软件），用户需要对仪器的功能要求，操作参数要求，系统配置要求等详细描述。例如：溶出仪，紫外分光光度计，高效液相色谱仪，气相色谱仪，恒温恒湿箱，近

56、红外分析仪，红外光谱仪，等等。此类仪器和设备需要安装确认，运行确认和专门的性能确认，并制定相关操作、校验和维护SOP。需要指出的是仪器类别的划分及其适应的确认程度应由实验室根据仪器的使用需求确定，可以将分类的原则在仪器确认的中描述。根据仪器的使用不同，不同实验室的仪器分类也可能不同。9.2确认实施9.2.1验证总计划分析仪器确认和验证与其他确认活动一样，应按照公司确认或验证总计划进行管理和实施。确认或验证总计划全面介绍了公司确认的方针策略，组织实施，以及确认活动的X围包括厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程，分析方法，计算机系统等；再确认、变更控制的要求，计划和时间安排也是确认或验证

57、总计划的重要内容。根据不同公司确认管理的要求，分析仪器确认可以作为公司确认或验证总计划的一部分，也可以制定单独的确认或验证总计划。确认总计划的制定可参见公用系统指南确认和验证章节。9.2.2确认方案在确认实施前，应由确认负责人编写方案。确认方案要对确认各个阶段（设计确认，安装确认，运行确认和性能确认）的要求进行规定，对于比较复杂的仪器设备，每个阶段可以准备单独的确认方案；对于相对简单的仪器，所有阶段可以包含在同一个方案中。在确认方案中，应对仪器的使用目的，主要功能，关键构造进行描述，详细定义需要确认的项目、测试程序和接受标准，通常确认方案要包括以下内容 确认目的 确认过程的职责 仪器介绍，包括

58、仪器的生产商，型号，序列号，操作系统，关键构造和主要功能的描述 设计确认的程序和接受标准 安装确认的程序和接受标准 运行确认的程序和接受标准 性能确认的程序和接受标准 仪器的校准要求 确认过程中的培训，包括使用，校准和维护的培训 相关SOP的制定，包括仪器操作，校准和维护标准操作规程 确认过程中偏差的处理 确认报告的编写如果确认方案是由仪器供应商提供，在确认实施前，确认方案应由确认负责人和质量部门审核批准，以确认符合本公司确认的要求才能使用。如不符合，应和供应商进行沟通并修改或增加确认项目或要求。9.2.3确认实施确认活动要依照已批准的确认方案实施，所有确认活动应进行实时记录。实施过程中如果出

59、现偏差，应对其进行及时调查和评估。A.设计确认DQ(DesignQualification)设计确认是根据用户需求标准（URS）的要求检查仪器的设计规格，包括仪器的功能，配置，操作参数的X围是否满足使用要求，以及对仪器供应商提供确认，维护，培训资质能力的确认。设计确认通常在仪器采购前进行。设计确认主要有以下活动和文件： 检查仪器的设计，包括仪器的主要配置，功能原理，参数X围，操作系统，安装、使用环境以及与其他系统的连接等 如需要，检查仪器及其配件的材质证明，如溶出杯的材质 确认供应商的资质能力。如需要，可对供应商进行审计，形成审计文件 主要配件列表 P&ID图实验室仪器大部分为市售的非订制仪器

60、（mercialoff-the-shelf），此类仪器已经由制造商在出厂前完成设计和生产，对于实验室用户不必再进行单独的设计确认，但仪器确认负责人和使用者应检查和评估供应商提供的设计确认文件或规格标准是否满足要求。并应确认供应商有能力提供仪器安装，确认，维护以及培训的要求。B.安装确认IQ(InstallationQualification)安装确认是提供文件性的证明，确认仪器是按照规定的要求安装的，并且安装环境满足运行要求。并且检查仪器及其配件是否与订单一致，使用手册、出厂证明是否齐全。安装确认主要包括以下内容和文件： 交付物检查，检查仪器的型号与订单一致，仪器配件，软件，操作手册齐备，没有

61、遗漏和破损。 检查并记录仪器的相关信息，型号，序列号，操作系统的种类和版本号，以及安装房间号等。通常使用表格或安装图。 检查并记录安装环境及相关动力系统是否满足规定的要求，包括环境的温湿度，电力系统，压缩空气等。例如对于天平，溶出仪检查安装实验台的水平度是必须的。 仪器的安装，包括硬件和软件的安装。通常由供应商和实验室确认人员共同完成。按照确认方案的要求，安装并记录仪器安装过程。确保仪器主体，测量仪表，传感器，管路，电源电缆等被正确连接，需要时应对关键部件和管路进行标识。对于需要计算机软件控制的仪器，安装前要确认计算机的配置满足控制软件的要求。 网络和数据存储:一些仪器需要连接网络或者数据存储

62、器，比如HPLC，应按要求连接，并检查其功能。C.运行确认OQ(OperationQualification)在仪器安装确认完成后，测试仪器的功能能否满足设计要求和用户需求的过程。测试的种类和X围依赖于仪器的复杂性和功能性。如需要，仪器所采用的操作系统的功能也在此阶段进行测试.运行确认的草案应包含测试项目，详细地测试过程，使用的标准仪器或标准品等，以及接受标准。每个测试结果应被清晰的记录，并由专人复核。主要测试内容和文件要求如下： 校验：关键仪表、传感器应在运行确认前或在运行确认中进行校验。校验X围应满足用户使用的X围。如HPLC的流速，若实际使用X围是0.5-3.0ml/min，则校验X围应至少涵盖0.5-3.0ml/min。 仪器功能测试：用户需求中所有规定的功能都应该被测试，特别是对于质量控制和安全有关键影响的功能是非常重要的。应根据用户需求的操作X围，对操作参数的X围进行试确认，而不能仅仅对典型的情况进行测试。如果可以，应进行挑战性试验。 报警测试，如冰箱温度超出要求，恒温恒湿箱的温湿度超出规定X围。 如果操作系统有登录权限的设定功能，应进行测试。不同级别的权限如管理员、使用者应在使用SOP中进行规定。 数据的保存、备份和存档-基于对操作系统和数据处理系统的需要，数据