神经细胞损害机制和保护治疗的若干进展

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1、神经病学新进展-神经保护剂的临床应用 神经细胞损害机制和保护治疗的若干进展 作者：潘树义单位：广州第一军医大学临床解剖学研究所 缺血再灌注脑损伤的神经保护研究进展 作者：张新宇，王力平单位：北京大学第三医院 急性缺血性卒中的脑保护治疗 作者：张新宇单位：北京大学第三医院 细胞保护剂治疗脑卒中的临床试验研究概况 作者：LiseA.Labiche，JamesC.Grotta单位：未知 Cerebrolysin改善缺血性脑卒中患者神经功能和生活能力的随机双盲研究 作者：朱国行单位：复旦大学华山医院神经病学研究所神经细胞损害机制和保护治疗的若干进展广州市第一军医大学临床解剖学研究所 潘树义全世界脑病患

2、者约占总人口的（ ）A小于1%B10%C3% 一般认为，脑研究主要包括三个方面内容：认识脑（understanding the brain）保护脑（protecting the brain）创造脑（creating the brain）其中认识脑是其它两方面的基础，并贯穿于所有研究领域之中。众所周知，神经细胞是神经系统的主体，在诸多神经疾病中，神经元损伤是主要原因，卒中、中毒、外伤、感染、变性等疾病皆因神经元受到致病因子的损害导致不可逆性功能丧失。因此，进一步掌握神经元损害时的病理生理变化，有的放矢地采取措施，有效地保护神经元是卒中等神经疾病治疗的一个着眼点1。本文仅就近年来国内外有关神经元损

3、伤及保护治疗的研究情况做一概述。一、神经细胞损伤的病理生理机制对脑（或脑神经元）损伤机制的研究经历了从器官水平到细胞水平再到分子水平的不断深化过程。 较早的理论认为，神经元损害的分子机制包括：钙超载-大量的钙离子内流；兴奋性氨基酸的大量释放；自由基对神经元的直接作用。三个方面相互影响。与其他组织细胞相比，钙在神经细胞损害中具有特别重要的意义。（附图）20世纪70年代末期，有作者认为，钙超载是导致中毒性细胞死亡的最后共同通路。在生理状态下，钙离子作为细胞内信使参与了所有外来信号调控细胞功能的信号转导过程，也是细胞内代谢活动的重要因素。所以，胞内钙稳态的维持对生命活动至关重要。 细胞损伤时，钙超载

4、、膜结构破坏、能量代谢障碍与自由基的产生和伤害等互相影响，恶性循环光电子直接的后果是钙信赖性酶，如蛋白酶、磷脂酶、氧化酶、蛋白激酶C、ATP酶等的激活，导致所有损伤的进一步加剧。胞内钙对神经元生长、溃变及再生过程具有调节作用，也是兴奋性氨基酸神经毒作用的介导者。自由基参与脑损伤的研究主要是在脑缺血动物模型上进行的，同时由于自由基极不稳定，类别很多，定量和定性研究都有较大难度，但氧自由基的损害作用已得到证实。对NO和NO合酶（NOS）的认识正逐步深入，NO作为正常神经递质有着不可替代的生理作用，但在病理状态下又直接加重对神经细胞的损伤。脑内兴奋性氨基酸在正常情况下作为神经递质对中枢神经系统的活动

5、至关重要。脑损伤时，由于兴奋性氨基酸从神经末梢外排增加而摄取减少，使其在细胞外间隙蓄积引发神经毒作用。2 近年来，人们已逐步从基因分子水平来观察和认识脑损伤，特别是对脑缺血损伤机制的认识3，提出了“操作级联反应”的概念。与以往不同，此概念包括兴奋性神经毒作用、梗死周围去极化、炎症和程度性细胞死亡（PCO）等机制。它们由缺血缺氧引起，发生在不同的时间点上，彼此重叠且相互联系。级联反应以兴奋性毒性开始，主要部位在梗死中心区。由于能量缺乏，兴奋性氨基酸从胞内溢出，胞外浓度异常增加激活了突触后神经元受体，从而引发钙离子内流增加等系列反应。在损伤中心区，极联反应连续进行，神经细胞的损伤不可逆转。 然而，

6、半暗区的情况是可逆的；随着损伤继续发展，梗死中心区可进一步扩展到半暗区，有效的治疗可打断级联反应，保护神经细胞，缩小损伤的范围。一般认为，半暗区的神经元功能障碍但结构完好，其功能与代谢状况和局部血流量有关。实验证实，梗死中心区和半暗区释放的兴奋性氨基酸、钾离子像去极化波增强半暗区代谢一样触发扩散性抑制，扩散速度为3mm/min，使损伤由中心区发展到半暗区。及早应用NMDA受体拮抗剂可有效地抑制梗死周围去极化，逆转半暗区蛋白质合成的抑制，缩小梗死体积。炎症在神经细胞损伤中的作用也得到人们的重视，其通常由级联反应产生的大量细胞成分、自由基、炎性介质诱发开始，这些物质又可诱导白细胞和内皮细胞粘附分子

7、表达。白细胞从血中到脑实质激活小胶质细胞，后者分泌多种细胞因子，如IL1、IL8、NTF等，对神经元产生直接损害。PCD在神经系统发育中有着积极的意义，大量神经细胞通过PCD被清除，从而保证神经系统正常有序地发育成熟。神经组织损伤后发生的PCD（即凋亡）与死亡有本质上的区别，凋亡时神经元出现凋亡性皱缩及核固缩，细胞裂解成碎片，没有炎症发生；相反，坏死时神经元出现肿胀及膜破裂，细胞内容物外漏，表现为炎症过程。 目前认为，凋亡的发生与氧化应激有关，细胞内过高的氧自由基通过细胞内信号转导引发凋亡；但必须指出，氧自由基并非总对神经细胞生存不利，一方面氧自由基水平过高导致神经细胞损害，另一方面，缺乏足够

8、的应激将引起细胞内其他成分作用增强，也对细胞生存不利4。另外，也有学者认为，钙平衡失调与凋亡有关，大量钙离子内流诱导神经元坏死，少量钙离子内流引起神经元凋亡；即梗死中心区为坏死，半暗区为凋亡。但脑损害时神经元损害更确切的机制尚需进一步研究阐明。 二、保护神经细胞的治疗保护神经元是临床神经病学治疗的一个变革性概念 它强调的是“早期”与“保护”两方面的意义。无论原发损伤为何，神经细胞的继发性损伤遵循一定的规律，即涉及上述病理生理改变，包括钙超载、自由基、兴奋性神经毒、炎症、凋亡、生物膜损害、能量代谢障碍等一系列共同机制，而早期保护治疗的目的在于打断损伤机制的恶性循环保护神经组织免受更严重的损伤。

9、脑缺血后的神经保护剂缺血引起的神经细胞损伤是临床上最常见的类型，脑缺血引发的病理生理改变极为复杂，且与多种因素密切相关，互为因果。同时治疗手段受到现今认识水平的限制。溶栓治疗是目前临床的主要方法但往往受到治疗时间窗的限制（一般认为3小时以内），且副作用较多。保护神经元治疗或与溶栓治疗联合应用则表现出更明显的优越性，越来越受到重视。 钙离子拮抗剂由于钙离子在细胞生理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂，如尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等已广泛用于临床治疗，并取得了令人鼓舞的疗效，国内外每年都有大量相关报道。谷氨酸拮抗剂胞外过量的谷氨酸通过刺激几种类型受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，后者又可激活酶类，

10、最终损害细胞。阻断NMDA受体（附图）可降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮抗剂包括cerestat、selfotel、eliprodil等。谷氨酸释放抑制剂BW-619C89 能阻断钠离子通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放。动物实验证实，缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。GABA受体激动剂GABA是脑内主要的抑制性神经递质，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用。GABA受体激活后能抑制兴奋性神经毒作用。如muscimol、MK-801等。自由基清除剂缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。Demerle-Pallardy等5报道，应用抗

11、氧化剂BN80933取得了良好的实验结果。BN 80933是一种双重氧化抑制剂，可有效地抑制NOS和脂质过氧化。另外，超氧化物歧化酶（SOD）、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。细胞膜稳定剂动物实验和临床证实，胞二磷胆碱可恢复促进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复Na+-K+-ATP酶活性。神经营养因子脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达，产生的神经营养因子（NTF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子（TGF）等都对神经

12、元起保护和营养作用。（附图）外源性神经营养因子类药物在细胞培养中效果明显，在动物模型和临床上效果不佳，可能与局部药物浓度及其他因素有关。白细胞粘附抑制剂脑损伤时，细胞间粘附分子-1（ICAM-1）促进白细胞聚集，引起一系列炎性介质的释放，包括补体C5a、白细胞介素-1、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子等。动物模型证实，抗ICAM-1的抗体能减轻脑缺血再灌注的神经元损伤。脑蛋白水解物脑蛋白水解物是从动物脑组织中提取的一种含游离氨基酸和低分子肽类物质的水溶液，对脑神经细胞有营养和保护作用，能改善脑能量代谢，抑制兴奋性氨基酸的释放，减轻钙离子超负荷，保护神经细胞内结构蛋白如线粒体、神经微管，拮抗自由基对

13、神经细胞的损害，延缓神经细胞凋亡，改善学习和记忆功能。 其他由于脑损害后病理变化的复杂性，只要对损伤循环澡的任何环节施加影响，都将对神经元起到保护作用。Robb等6在对比研究钙、铁对神经细胞、星形细胞的作用时发现，铁离子具有螯合作用，减轻氧化应激，维持线粒体膜电位，抑制过氧化物水平，预防ATP耗竭，其作用较钙离子更有意义。另外，国内外研究报道，性激素（雌二酚）7、金属镁剂和锰剂8、胰岛素、细胞色素1A1、肌酸、麻醉类药物（巴比妥酸、纳洛酮、氟比啶）均可从没途径发挥作用。脑损伤的其他治疗方法为了更有效地挽救受损神经细胞，人们在研究神经保护剂的同时，也在不断探讨更为有效的给药方式和治疗方法，Men

14、ei等9将含有NGF而达到治疗目的，这种微球体由可降解材料组成。动物实验显示，NGF可维持30天。适度降温（32）是脑保护的传统方法，近年来国内外都有系列论述10。高压氧在CO中毒脑损伤治疗中效果显著，在治疗心脏骤停引起的大脑皮质损害中也显示了良好的疗效。应用中医中药治疗脑损伤是我国神经科学工作者探囊取物索的一个方向，中药作用的多途径性似乎与脑损伤病理变化的多样性具有针对性效应。目前已被动物模型和临床试验证实的中药保护剂有银杏、三七皂甙、人参皂甙、补阳还五汤等。针灸治疗的确切机制尚不清楚，但对一些病例的确有效。总之，由于脑损害病理、生理过程的复杂性，针对各种面机制的治疗措施也显示了多样性。是否

15、每个病例都需叠加的保护剂和叠加的治疗手段，问题在于应手一种（或几种）保护剂、一种（或几种）治疗方法能否真正发挥作用，打断损伤的恶性循环，挽救受损的神经细胞，这才是神经病治疗的目的。三、血脑屏障对神经保护剂疗效的阻碍作用血脑屏障（BBB）的存在使神经系统疾病的治疗不同于其他系统和组织。人的血脑屏障较低等动物更完善，所以在细胞培养和动物模型中疗效显著的药物，在临床试验中往往达不到明显促进轴突生长作用，在临床试验中始终不理想。Holtzman等11用脑室内注射NGF的方法治疗脑损伤，NGF不仅能促进损伤神经元的修复与再生，而且还能减轻神经元的损害12。对上述列举的各种不同类型保护剂，其血脑屏障的通透

16、性如何将直接影响它们的作用效果。突破血脑屏障一直是药理学的研究重点之一。Albeck等应用一种抗体（OX-26）与NGF结合，使NGF顺利透过血脑屏障而发挥作用。Semkova等13报道应用一种亲脂性的受体激动剂双氯醇胺，刺激内源性NGF的合成，在动物模型上取得了良好的效果。另外，相关的研究包括损伤后BBB开放机制和寻找有效调节BBB的方法，使药物能有效地到达损伤区域，从而发挥最大限度的治疗效果。目前，在药理学研究尚未取得突破性进展之前，应用其他方法和手段减少血脑屏障的阻碍作用将对神经疾病的治疗产生极大的影响。四、 展望综上所述，无论致病因子是什么，神经细胞保护都将是神经疾病治疗的一个十分重要

17、的方面。鉴于目前神经保护剂种类繁多和BBB对治疗的阻碍作用，今后此领域的一个努力方向是继续研究脑损伤的病理生理机制，筛选一种或几种更为有效的保护剂，采取措施突破BBB，使脑的保护取得满意效果。由于脑损害病理、生理过程的复杂性，针对各种面机制的治疗措施也显示了多样性。是否每个病例都需叠加的保护剂和叠加的治疗手段?若不是应如何选择保护剂和治疗手段？缺血再灌注脑损伤的神经保护研究进展北京大学第三医院 张新宇 王力平1968年由Ames率先报道脑缺血再灌注损伤。他发现体外培养的视网膜神经节细胞，在缺氧情况下呈不均衡生长，有的细胞能长期存活，而整体情况下，缺血缺氧1小时复灌立刻导致不可逆转的脑细胞损伤，

18、他认为两者不同是由于整体情况产生了无复流现象(no-reflow phenomenon)。由于缺氧使内皮细胞肿胀，管腔堵塞，加上毛细血管通透性增加，血管周围水肿，引起血管受压而塌陷，复灌时血液再不能流入内塞和外压的管腔，造成不可逆性脑损伤。这一看法得到了许多学者的支持，认为神经元对缺血缺氧是最敏感的。在缺血性脑血管病的基础研究中，人们谈论和研究最多的是缺血再灌注损伤，尤其在动物实验方面，大多数的基础研究者报道的论文均肯定缺血再灌注对脑组织的危害性，使人们感觉到脑缺血再灌注的可怕性。 脑动脉闭塞造成局部脑缺血后，脑组织处于低灌流状态；如果血管得以再通，脑供血恢复，至少使部分可逆的受损脑组织恢复功

19、能、代谢和达到形态学上的正常。然而，从二十世纪六十年代以后，许多学者观察到即使脑血流可以恢复，原来缺血区域的脑组织仍可能进一步受损。这种在血流恢复后出现的，导致部分受损组织细胞继续死亡的有害作用称为再灌注损伤。许多试验证实，即使脑缺血在较短时间内得以纠正，从显微水平和神经生物化学角度仍可观察到加剧了的细胞死亡。从这个角度讲，缺血后的脑再灌注损伤几乎不可避免。 缺血再灌注损伤涉及极其复杂的病理生理过程，其中各个环节、各种影响因素间的相互作用尚未完全阐明。但大量的基础研究与临床观察已提示脑缺血再灌注损伤的一些重要机制，为我们在临床上防治脑组织的再灌注损伤提供了依据。（一）炎症反应 再灌注的最早反应

20、是缺血区的白细胞聚集和炎性细胞因子出现和增多，它包括白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子(TNF)的迅速出现和增高。缺血后再灌流早期随着细胞因子，黏附分子的表达使缺血性损伤向炎症性损伤转变。白细胞聚集、浸润，产生蛋白水解酶、自由基和其他效应分子，损害神经细胞和血管内皮细胞及其基底膜。IL-1可能在缺血后再灌流的神经细胞损伤中发挥重要作用。大鼠MCAO 1小时再灌注,即刻脑室内注射重组人IL-1可引起皮质区和尾状核水肿，梗死体积增加，缺血区浸润的中性粒细胞和黏附于内皮细胞的白细胞数增加。IL-1加重脑损伤可能通过刺激内皮细胞表达ICAM-1，使白细胞聚集在缺血脑组织，或降低血管舒张因子释放和

21、使ET-1分泌增加，加重脑缺血损伤。TNF-是引发炎症放大效应的一个重要而又有广泛生物学活性的细胞因子。局灶性脑缺血后1小时可观察到皮质TNF- mRNA表达，12小时达高峰，持续5天。在TNF-作用下，白细胞向脑组织转移，激活白细胞磷脂酶A2，环氧合酶，导致磷脂分解，后者又激活细胞膜上的还原型辅酶产生自由基，诱发脑水肿和直接破坏血-脑屏障等。目前运用细胞因子的抗体、阻滞剂来阻滞细胞因子发挥其毒性放大作用是防止脑缺血再灌注的一个重要发展方向。在鼠局灶性缺血模型中，外周给予IL-1受体拮抗剂，24小时后能明显减少梗死体积、抑制脑水肿形成。国外已开展小范围的应用IL-1抗体、IL-8抗体、TNF-

22、抗体的临床观察，以期能减轻脑缺血再灌注损伤。（二）在兴奋性氨基酸毒性-胞浆Ca2+超载-缺氧缺血神经元损伤中，Ca2+占据着中心位置，许多减少脑缺血神经元损伤的策略都是直接或间接以脑内Ca2+为目标。20年来有不少Ca2+拮抗剂已用于临床抗脑缺血的治疗，但在几项大规模临床试验中都未显示疗效。不过，对Ca2+拮抗剂的研究并未停止，新的非选择性Ca2+拮抗剂如NNC 09-0026，CNS-1237和SB 201823-A总的来说对局灶性缺血模型比全脑缺血更有效，而选择性N型Ca2+通道拮抗剂在局灶性和全脑缺血模型中都显示了极好的效果，引起了研究者的广泛兴趣，作用于神经元的亚型选择性拮抗剂将代替有

23、血管扩张作用的L型Ca2+拮抗剂成为新的研究方向。 尽管大量实验支持缺血时Ca2+通过Glu受体通道内流造成Ca2+胞内超载，但有些实验也提出了异议。Pisani等的实验发现，在大鼠脑片诱发皮层锥体细胞缺氧缺糖812min，同时记录膜电位和胞浆游离Ca2+，观察到先是早超极化，随后是一个大而可逆的去极化并伴有Ca2+的升高，L型Ca2+通道拮抗剂尼莫地平强烈抑制膜电位变化和Ca2+升高，L型Ca2+通道激动剂Bay K8644则相反。抑制内Ca2+释放的dantrolene，NMDA受体拮抗剂D-APV，AMPA受体拮抗剂CNQX，I/II型代谢型Glu受体拮抗剂MCPG和Na+通道阻断剂TT

24、X对此均无影响，由此说明缺血早期膜电位和Ca2+i的变化是由Ca2+通过L型Ca2+通道内流形成的。近期一项调整设计的临床试验也发现在中风后12h内服用尼莫地平显示出了疗效。当然，在缺血过程的不同阶段，Ca2+通道和Glu通道的开放到底以谁为主，是否具有脑区特异性仍是有待解决的问题。(三) 脑缺血后再灌注损伤与多巴胺 以往大量在体和离体的研究均发现多巴胺（DA）可诱导神经元凋亡,如皮质神经元、交感神经元及脑颗粒神经元等。Hattori等在大鼠纹状体内直接注入DA,模拟脑缺血时纹状体DA浓度的改变, 结果发现,DA诱导的细胞凋亡具有剂量-时间依赖性,并推测在体情况下DA诱导神经元凋亡可能与缺血性

25、脑损伤有关。有学者发现,抑制DA的合成或释放可减轻脑再灌注损伤的程度。D2受体激动剂可减少脑再灌注后海马神经元凋亡,提高锥体细胞存活率,减轻行为学异常。其机制可能为: D2受体为DA自身受体,突触前膜（附图）受体对配体的敏感性较突触后受体高,故可优先作用于突触前受体,反馈抑制DA的生物合成及释放。Caldwell用微透析法证实,D2受体激动药lisuride可降低脑再灌注所致的大鼠细胞外液DA含量的升高,减轻再灌注后的学习记忆障碍。表明D2受体激动剂可通过减少缺血时DA的释放而发挥神经保护作用。目前已有不少应用于临床的DA受体激动剂,如溴隐停、培高力特、泰舒达等，主要用于帕金森病的治疗，其剂量

26、剂型对脑再灌注损伤是有害还是有益尚待临床试验。另外D2受体激动剂的脑保护作用是否还有其他机制的参与尚有待进一步深入研究。（四）1971年Kleihues等首先报道脑缺血后脑内蛋白质合成抑制现象，发现猫脑缺血30min再灌注4小时，脑内14C标记的氨基酸合成蛋白质的能力降低了30%。进一步研究表明缺血期蛋白质合成正常，而再灌注期蛋白质合成明显受抑制，并发现5min以内的脑缺血即可导致再灌注期蛋白质合成障碍。Araki等钳夹沙土鼠双侧颈总动脉的实验表明脑内各部位在缺血/再灌注的蛋白质合成抑制及恢复程度不同。缺血3min后在新皮层、纹状体、海马和丘脑部位发生严重的蛋白质合成障碍，并且在随后的524小

27、时内恢复缓慢，海马CA1区的损伤甚至不能恢复。形态学研究表明脑再灌注期，这些区域的神经元较脑内其他部位更易受缺血/再灌注损伤的打击，称之为选择性易损神经元。因此脑神经元的选择性易损特点与再灌注期这些区域蛋白质合成障碍密切相关，尤其是c-fos和c-jun两种原癌基因的表达受抑，这两种基因的表达产物FOS和JUN结合形成活蛋白-1复合物(AP-1)，它通过与靶基因上相应的AP-1位点的特异性结合激活这些基因的转录，从而直接影响蛋白质合成，这一机制在细胞分化和增生及细胞膜损伤修复中起重要作用。蛋白质合成系统，尤其是启动因子（eIF-2）的磷酸化部分通过由生长因子受体激活的信号传导系统调控。胰岛素为

28、代表的一系列生长因子，包括胰岛素样生长因子(IGF-1)、神经生长因子(NGF)等能与膜上相应的蛋白受体结合以激活酪氨酸激酶，进而使第二信使蛋白上特异的酪氨酸磷酸化来调控蛋白质合成。 Voll等人的实验证实胰岛素可减少eIF-2的磷酸化，而且脑再灌注期应用胰岛素等生长因子能改善神经元的存活。由此可见通过神经元的自家调节系统促使神经元的存活是可能的，值得进一步严格的临床试验证实。目前临床应用的一些神经生长因子、神经营养因子和游离氨基酸和低分子肽混合物，如金路捷、施普善等，在治疗缺血性脑血管病中通过促进新脂质合成，增加蛋白质生成的机制来改善脑缺血再灌流损伤的耐受与修复。（五）Glu受体（附图）的过

29、度激活是引起缺血、神经元死亡的主要因素，兴奋性毒性不仅引起急性坏死，也启动延迟性细胞死亡，并与缺血后的炎症反应有关。由于恢复血供后，细胞内钙(Ca2+i)可回到正常水平，积累的Glu在9 min内也可被Glu运载体摄取。Szatkowski等提出一种假设：缺血时短暂的过量Glu释放和Ca2+i超载将产生长时程的突触传递增强，即使缺血后正常水平的Glu的释放也会高度刺激神经网络，产生异常兴奋，引起能量需求加大和脑内Ca2+堆积，最终导致神经元死亡。 抑制兴奋性毒性是治疗中风的首要目标，动物实验也取得了一定的效果，但临床试验结果却不理想，这主要是因为与动物模型相比，中风患者具有极度的异质性和治疗时

30、间有所延误。同时，产生神经保护作用的药物浓度过高，会阻断正常脑组织的Glu受体，产生不良反应，如高/低血压、拟精神病症状等。目前的策略是找出导致损伤而对正常脑组织功能影响很小的受体亚型或只阻断缺血部位的受体。已发现某些ifenprodil类似物在类似缺血组织的酸性环境中作用增强，是否可以设计一种药物在正常pH无活性而在低pH时产生强大作用，或者采用低亲和力的非竞争性拮抗剂，发挥强的阻滞作用后很快恢复，不影响正常突触传递。此外，-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂在几种啮齿类动物模型上显示了强的神经保护作用，其治疗窗超过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如ZK 200775(

31、4h)，几个公司正在开发此类药物。 以上根据脑缺血后再灌注损伤某些方面机制的药物在临床上的应用尚欠理想，有待于临床治疗方案的调整及药物的联合应用。TIA和出血性梗死两个典型的缺血再灌注的例子系短暂性脑缺血发作(TIA)和出血性梗死。TIA发生时，局部脑组织或多或少发生一系列的损伤脑组织的病理过程，但由于时间短和及时再通，使得缺血区域脑组织得到足够血液供应，神经功能得到完全恢复，可不遗留任何神经功能障碍的表现。与TIA不同的是，出血性脑梗死常发生在大面积脑组织坏死的基础上，出现闭塞血管的再通，但又因血管缺血性损害而破损，当血流再通过时流向血管外造成不同程度的脑出血。出血性脑梗死包括自然发生的和医

32、源性的两种。现代影像学发现脑梗死灶的自然出血率可高达50%，尤其在栓塞者，其可达90%。病理资料结果提示有50%70%的栓塞性梗死灶发生出血。在急性溶栓治疗过程中发生的出血率为5.6%43.3%，而开展动脉溶栓治疗的出血率高达51%。理论上发生再灌注不一定发生出血，因此，推测缺血再灌注发生率肯定较出血性梗死为多。因此，不论是自然的缺血再灌注或因积极治疗下出现的医源性缺血再灌注，其发生率是较高的。 在临床方面，临床医师倒是想方设法去改善缺血性脑组织的血液循环，即再灌注，以达到挽救和保护神经细胞的治疗目的；而再灌注损伤又是不容忽视的。脑缺血再灌注到底利大于弊，还是弊大于利呢?急性缺血性卒中的脑保护

33、治疗北京大学第三医院张新宇每年中国有万人新发脑卒中的病例，死亡的病人是十万分之一百二十。中国是脑卒中发病率比较高的国家。从全国的情况看，现存的病人是万人，和全世界比较起来中国脑血管病有两个比较大的特点：一是在欧美发病率都在降低的趋势下，中国还在持续上升；二是中国脑血管病的复发率排在全世界非常靠前的位置。脑卒中可以使人身体残疾，可以造成智力的残疾，也有可能造成失语，痴呆，或者偏瘫，最严重的会造成死亡。卒中在全球和我国均居死亡原因第二位，被称为人类健康的第二大杀手！ “时间就是大脑”这句话对于脑卒中患者尤其适用。较早的进行脑保护治疗对于患者非常重要！脑组织发生急性缺血后，通过一系列病理生理机制损伤

34、神经细胞。其主要方面有四个：兴奋性毒性；梗死周围去极化；炎症；程序性细胞死亡。以上四种机制发生在缺血后的不同时间，之间有联系和重叠，它们组成了从脑缺血后数秒即开始的级联反应。级联反应都以兴奋性毒性开始，兴奋性毒性是指因兴奋性氨基酸受体激活引起的神经元死亡，开始于神经细胞缺血后数分钟，数小时后即不起主要作用。梗死周围去极化在缺血灶中心被触发，以不规律间歇扩散到梗死周围区，使梗死中心扩展到半暗区，时间窗为0至12小时。炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和其它介质导致细胞因子和致炎症酶原产 生的结果，主要发生在脑缺血后的6至24小时。程序性细胞死亡是脑缺血触 发的另一类型细胞神经元因缺氧

35、而坏死死亡，主要形式是凋亡，时间窗为缺血后数天至数周。以上缺血后级联反应是由神经元在脑血流降到一定阈值以下，产生分子及细胞水平的变化诱发的。神经细胞缺血后，细胞能量代谢障碍，细胞内能量储备耗竭，造成细胞膜上钠钾泵衰竭，从而使膜电位不能维持，产生去极化，刺激兴奋性氨基酸释放极电控钙通道开放，又激活多种酶类，导致细胞内蛋白质和核酸受损，细胞死亡。（图1）目前我们脑缺血保护性治疗的目标是：消除急性缺血性损伤后的生化紊乱，防止卒中进展；防止再灌注损伤；延长治疗时间窗，争取和便于更多患者受益于溶栓治疗；减轻卒中后神经系统残疾所带来的负担。根据脑缺缺血后级联反应的机制，已经制备出的神经保护剂已数以百计，但

36、是几乎所有的保护剂在动物模型中显示出惊人的减轻脑损伤的作用，而在临床试验中却难以证明并确认其保护神经的疗效。现结合临床应用简述如下。亚低温 由1978年Busto首次提出全身亚低温脑保护概念。即采用物理手段将全身体温下降至3235 水平，既可避免深低温的副作用，在保护神经元缺血性损害方面，疗效与深低温相同。实验证实34对脑组织缺血有保护作用，且对心血管系统损害也较轻，故常将34作为控制脑温的标准，控制大脑温度比直肠温度更可靠。亚低温持续时间大多数主张25天。复温基本上采用每12天升1的缓慢升温方式，复温速度每小时不超过0.1，若快速复温会因脑温急剧上升而发生急性脑肿胀。脑缺血后实施亚低温治疗越

37、早越好，具体的时间窗需根据缺血严重程度而定，一般认为再灌注前及中实施为佳，这样可以有效地避免再灌注损伤，提高亚低温的脑保护作用。伴有严重心肺肾疾病、休克、血液凝固系统障碍的病人不适用亚低温治疗，药物降温无脑保护效果。亚低温的主要并发症有：(1) 全身感染,尤其在复温期可发生严重感染，最常见感染源有肺、泌尿系和导管。(2) 电解质紊乱：导入期和冷却期的电解质异常中，低K+血症是重要的，原因： K+ 向细胞内移动；作为肠液进入消化道流失；尿中排泄；故应每12h进行一次常规电解质测定。(3) 凝血障碍：血小板减少和血小板凝聚力障碍可导致凝血障碍。血小板减少原因有：低温使血小板变形、贮存入肝窦、脾脏等

38、。抗兴奋毒性作用药物：主要通过减少突触前膜谷氨酸（Glu）释放以及阻断突触后膜Glu受体发生。阻断电压依赖性钠通道，抑制兴奋氨基酸的释放：包括拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物（ BW619C89、 BW1003C87）以上三药动物试验均有效，BW619C89的开发由于CNS毒性而被推迟。常用的抗癫痫药物卡马西平在动物实验中显示了脑保护作用。Glu受体拮抗剂。Glu受体NMDA受体、AMPA受体、KA受体、亲代谢谷氨酸受体和L-AP4受体。以前二者与脑缺血关系最为密切。NMDA受体亚型拮抗剂：NPS 1506其动物实验有神经保护作用，治疗剂量无其它非竞争性NMDA受体亚型阻滞剂的

39、副作用，现已完成期临床试验。CP101606（ceresine）的动物实验证实可降低血清、脑脊液乳酸浓度，延迟细胞毒性水肿出现，减少梗塞体积。期临床试验证实对闭塞性卒中有效，对健康成人和重症卒中患者均具良好耐受性，为目前评价最高的神经保护药物。选择性AMPA受体拮抗剂：PNQX的动物实验提示可减少梗死体积，第一代药物相对不溶于水，而且有肾脏毒性。第二代药物水溶性很好，正在进行期临床试验。多重机制抗兴奋毒性作用药物：罗吡唑（Lubeluzole）是一种新型的神经保护剂，为化学合成的苯噻唑衍生物。动物实验和初步临床应用疗效令人鼓舞。它通过抑制Glu的释放，阻断Glu诱导NO活性的通路和拮抗钙离子等

40、作用，干预急性缺血后级联反应的多个步骤，保护缺血半暗带的神经元，促进脑细胞的存活。欧洲进行的安慰剂对照的多中心临床期试验中，在颈动脉系统脑梗死发病后6h内静滴7.5mg本品，随后每天静滴10mg共5天，两周后的疗效评价，治疗组的病死率下降11.1%，受损神经功能的康复率有提高。1997年开展的期临床试验无效，此药已停止临床试验。利鲁唑（riluzole）商品名为力如太（rilutek），是唯一经美国FDA批准的用于治疗ALS的药物。动物实验表明在局灶性和全脑缺血模型中具有神经保护作用。主要药理学性质是抑制中枢神经系统的Glu能神经传导，其抗Glu作用涉及数个突触前和突触后过程：使电压依赖性钠通

41、道失活，从而阻滞去极化引起的神经元动作电位的激活；作用于Glu能神经突触前膜，抑制EAAs释放；直接但非竞争性地阻滞EAAs受体；激活一个G-蛋白依赖的信号传导路径，进而激活特异酶如腺苷酸环化酶。抗炎剂 缺血后的炎性反应是脑缺血后继发性损伤机理的一部分。这种继发性反应的分子变化过程是药物治疗的潜在目标。由于缺血后的炎性反应是一种迟发性过程，它在缺血性损害发生后几小时开始持续数天，因此针对炎症的治疗就比其它的神经保护治疗方法如阻断谷氨酸受体激活有更长的治疗时间窗。一种已被广泛探讨的抗炎策略是抑制缺血后炎症细胞特别是中性白细胞的浸润。 以下几种方法已在动物模型中研究过并证实其具有相当的神经保护作用

42、：抗嗜中性白细胞单克隆抗体；嗜中性白细胞抑制因子；抗CD11b/CD18抗体和抗ICAM抗体；IL-1受体拮抗剂。ICAM-1抗体（enlimomab）动物实验可减轻卒中损伤，但临床试验无效因发热、感染、肺炎发生率较高，使用药组死亡率增高。针对CD18复合物的抗人白细胞抗体Hu23F2G在小鼠MCAO模型中可减轻缺血性损伤，减少白细胞浸润，因是人化抗体，副作用较少，期临床试验未达到预期效果，于2000年4月终止。嗜中性粒细胞抑制因子（NIF），阻断嗜好中性细胞的激活，以及随后的从血液移行进入损伤组织，可阻断再灌注过程中的急性炎症反应。正在进行期临床试验。 胞二磷胆碱（citicoline）是一

43、种长期在临床应用的药物，现被认为是一种抗炎剂、细胞膜稳定剂。其主要作用机制包括促进细胞膜的合成，稳定细胞膜，减少膜崩解和自由基生成，增强细胞的胆碱储备。II期临床实验提示可减少中风模型的梗塞体积，促进神经功能恢复，但期临床试验证明安全但无效。最近有国外报道每天2000mg剂量有效。镁剂镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。一个大规模多中心国际性MgSO4治疗卒中试验正在进行。镁对神经保护作用的可能机制是：阻滞EAAs介导的Ca2+内流；通过血管介质（5-HT，PGD2a）、抗血管痉挛、舒张脑循环增加缺血局部的脑血流量；竞争磷脂离子连接位点，抑制脂质过氧化；抑制缺血神

44、经元的去极化；稳定血小板膜，抑制血小板聚集。 由于镁具有良好的神经保护作用，且价格便宜，来源广，副作用少，故将成为临床上应用的重要神经保护剂。自由基清除剂21-氨基类固醇是一类具有抗氧化活性的药物，研究最多的是tirilazad mesylate，实验研究发现它对局灶性脑缺血的大鼠模型有效。在6项1757例卒中病人临床试验中，发现用药组3个月时病人独立生活能力的比例增加。但中风发生后6h内应用本品的另一临床试验未能显示出对患者的功能恢复有任何促进作用。Tirilazad对脑损伤保护作用的机制是抑制铁催化反应，减少自由基产生；直接清除脂质超氧基,阻断自由基链式反应，抑制脂质过氧化；抑制维生素E的

45、氧化分解；直接降低羟自由基；稳定细胞膜，阻断花生四烯酸的释放；维持代谢率，减少乳酸堆积；抑制一氧化氮合酶（NOS）。依布硒啉（ebselen）是一种含硒的有机化合物，它通过谷胱甘肽过氧化酶样作用发挥抗氧化能力，能抑制膜磷脂的过氧化和花生四烯酸的氧化酶，减少自由基生成。通过活化的白细胞阻断超氧阴离子的产生，抑制NOS活性。在临床试验中，ebsele 可降低缺血性中风病人的梗塞体积并改善其功能，每日口服300mg安全有效，发病24h内口服者改善更为显著，被认为是一种很有应用前景的神经保护剂。蛋白生长因子各种脑损伤的动物模型已经表明生长因子具有神经营养和神经保护作用。这些生长因子包括碱性成纤维细胞生

46、长因子（bFGF）、神经营养素（NTs包括NGF，BDNF，NT-3，NT-4/5）、转化生长因子-(TGF-b)和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。在脑发育及缺血性脑损伤过程中这些生长因子的表达增加，这似乎表明生长因子可激活这些促生存基因和神经保护基因的表达。这些基因产生或许包括自由基清除酶、钙结合蛋白和抗凋亡蛋白。 成纤维细胞生长因子家族目前有9个（FGF 1-9），其中bFGF为FGF2，它由Shing等于1984年首次从肿瘤细胞中提取出来。bFGF是一种具有多种生物活性的神经营养因子。和脑内其它生长因子相比，bFGF独具促进脑皮质细胞的分化功能，而且在生理浓度就具备这种功能，它是影响

47、脑的退化和再生的主要成分。bFGF是在中风动物模型中研究得最广泛的多肽类生长因子，在局灶性缺血/再灌注模型中，发现用bFGF处理的动物其梗死体积可减少40-50%，这些动物缺血后感觉运动障碍也有相应的减轻。bFGF超量表达的转基因小鼠对缺血性损伤更加耐受。（附图）bFGF对脑缺血的保护作用主要有：减少局灶性脑缺血时的神经细胞凋亡，可能与Bcl-2基因表达上调，抑制Bax基因表达有关；显著促进神经元轴突的生长，促进轴突网络的形成；通过影响特殊的钙调节机制和能量代谢来稳定Ca 2+平衡；通过ERK1/ERK2磷酸化来促进神经元存活；增加胶质细胞内谷胱甘肽含量；增加开放的毛细血管数目，增加半影区的血

48、供，减少梗死面积，促进新生血管的形成和毛细血管的修复；对抗NMDA的毒性，减轻Ca 2+诱导的皮质、海马神经元损伤。bFGF不能穿透正常的血脑屏障（BBB），但实验显示可穿透大鼠脑缺血区的BBB，这为bFGF治疗大鼠缺血性脑损伤带来了希望。国外在对bFGF治疗的病人中进行早期过渡性分析中发现有血压下降这一常见的副作用，故bFGF的临床试验已停顿，导致血压下降的原因是bFGF可刺激NO合成增加，是一种强效扩血管剂。最近国外发现小剂量bFGF与胞二磷胆碱合用，治疗脑梗死有协同作用，并可减轻或避免副作用。急性缺血性卒中的脑保护治疗目前的现状并不能令人满意，主要因素有：动物研究和人体研究的巨大差异；缺

49、血机制错综复杂；不能耐受的副作用；难以评估不同的卒中类型；临床试验不合格，多数患者就诊时超过治疗时间。神经保护剂的单一或联合应用都涉及治疗时间窗问题。随着成像技术的进步（如弥散/灌注MRI鉴别缺血半暗带技术成熟），临床医生可以根据是否存在缺血半暗带，把握时机，确定个体化的治疗方案。人们应寻找和开发新的缺血神经保护剂；同时试图采用鸡尾酒（cocktail）配方和作用于不同环节上药物的序贯疗法。目前认为联合应用恢复脑血流和神经保护治疗对人类缺血性卒中最有效。TIA和出血性梗死两个典型的缺血再灌注的例子系短暂性脑缺血发作(TIA)和出血性梗死。TIA发生时，局部脑组织或多或少发生一系列的损伤脑组织的

50、病理过程，但由于时间短和及时再通，使得缺血区域脑组织得到足够血液供应，神经功能得到完全恢复，可不遗留任何神经功能障碍的表现。与TIA不同的是，出血性脑梗死常发生在大面积脑组织坏死的基础上，出现闭塞血管的再通，但又因血管缺血性损害而破损，当血流再通过时流向血管外造成不同程度的脑出血。出血性脑梗死包括自然发生的和医源性的两种。现代影像学发现脑梗死灶的自然出血率可高达50%，尤其在栓塞者，其可达90%。病理资料结果提示有50%70%的栓塞性梗死灶发生出血。在急性溶栓治疗过程中发生的出血率为5.6%43.3%，而开展动脉溶栓治疗的出血率高达51%。理论上发生再灌注不一定发生出血，因此，推测缺血再灌注发

51、生率肯定较出血性梗死为多。因此，不论是自然的缺血再灌注或因积极治疗下出现的医源性缺血再灌注，其发生率是较高的。 细胞保护剂治疗脑卒中的临床试验研究概况Lise A. Labiche and James C. Grotta徐雅译“脑卒中”是亚洲第二号杀手，每年有超过二百万人死于脑卒中。无论世界不同地区或不同种族，脑血管意外都是死亡和致残的主要原因。我国每年新发完全性脑脑卒中120150万人，死亡者80100万人，存活者中约75致残，5年内复发率高达41。美国每年有50万人发病，其中15万人死亡。存活者中需要医疗照顾的200余万人。研究脑卒中细胞的保护作用对于脑卒中患者的预后改善极为重要。钙通道拮

52、抗剂钙通道拮抗剂尼莫地平在脑卒中病中得到了广泛的研究，有试验证实尼莫地平可以阻止缺血神经元缺失，改善动脉瘤性蛛网膜下腔出血的不良预后。另有研究表明血管造影下尼莫地平不会明显改善血管痉挛情况。早期临床试验发现，尼莫地平治疗组的死亡率和神经功能与对照组比具有显著差异，但是随后进行的大量的临床试验证实，尼莫地平对缺血性脑卒中患者不具有神经保护作用。另一个钙通道拮抗剂尼卡地平：在脑卒中试验中也对其进行研究，低血压是其常见的和剂量有关的副作用。钙通道拮抗剂神经保护作用的缺乏及有害作用的出现或许与血管平滑肌细胞受阻引发的低血压有关。钙通道拮抗剂不能发挥作用的另一个合理的解释是，神经递质的释放发生在兴奋性毒

53、性级联反应之后。因此，从理论上讲，给药时间的的任何一点延迟就可以阻碍钙通道拮抗剂发挥阻止细胞坏死的效应。L型钙通道拮抗剂应用的延迟能延长抑凋亡作用的发挥，所以可以诱发细胞凋亡。这些作用抵消了它的神经保护作用。谷氨酸拮抗剂NMDA受体拮抗剂是治疗急性脑卒中首选药物， NMDA受体的复杂结构（附图）为治疗提供了多个位点，竞争性NMDA受体拮抗剂直接结合在NMDA受体的谷氨酸位点上，可以抑制谷氨酸发挥作用。非竞争性拮抗剂通过应用依赖模式阻滞NMDA相关的离子通道。MNDA受体其他的位点（包括甘氨酸位点和多胺位点）对拮抗剂敏感。Selfotel（塞福太）是一种竞争性NMDA受体拮抗剂。动物脑卒中模型显

54、示它可以抑制神经元的损伤。临床研究显示塞福太治疗组发生神经功能进展或警觉性下降的比例较高，8天或30天死亡率也增加。Selfotel的非中枢神经系统副作用少，而剂量依赖性神经精神病学不良反应普遍存在。如幻觉、精神激动、混乱、发音困难、共济失调、精神错乱、偏执。从上述试验中，我们可以得出这样的结论：塞福太作为细胞保护剂是无效的，并对严重的脑卒中患者发挥细胞毒作用。 非竞争性NMDA受体拮抗剂dextrorphan(右啡烷)和CNS1102(Cerestat)在临床试验中同样没有显示出神经保护作用，并伴有神经和精神上的不良反应。理论上，Mg2+是神经保护的理想药物，作为生理性电压依赖性NMDA受体

55、离子通道，能抑制缺血诱导的谷氨酸释放，还具有阻滞电压依赖性Ca2+通道，促进血管舒张，抑制炎症反应和钙介导的细胞内酶的激活等作用。并具有作用机制多样、耗费低、给药方便、治疗范围广、血脑屏障通透性好、易于建立安全的剂量范围等优点。临床前实验资料表明硫酸镁可以减少脑梗塞体积，并呈剂量依赖性。有关Mg2+的安全性和耐受性研究显示：MgSO4 16mmol丸剂，随后24小时内静脉注入65mmol，在所有患者都可以达到神经保护的最低血浆浓度，并且没有不良反应发生。对FAST-MAG(field administration of stroke therapy-magnesium) 即脑卒中病人现场镁治疗

56、进行安全性和可行性评价，证明脑卒中病人在送往医院前由急救人员静脉给予硫酸镁作为神经保护剂似乎安全、可行。有关超早期现场镁治疗（脑卒中发作后2小时之内）有效性的研究正在进行中。总之，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗剂临床前研究显示：这些药物可以有效的保护缺血半暗带，但临床研究结果却令人大失所望。分析临床研究失败的原因可能有：试验设计缺乏有力的治疗时间分层；入选患者缺乏齐同性。 直接作用于谷氨酸的药物Eliprodil（依利罗地）是NMDA受体上多胺位点拮抗剂，在急性脑卒中患者身上没能取得令人满意的疗效。GV150526(gavestinel，加维斯替奈)是NMDA 受体上甘氨酸位点拮抗剂。在实验

57、型脑卒中模型上当血药浓度达到1030ug/ml时，显示出神经保护作用。具有毒性小、治疗时间窗长等优点。但是有轻度无症状贫血、短暂性剂量依赖性肝功能升高、血糖水平升高等副作用。进一步临床试验证明gavestinel对主要疗效指标和次要疗效指标没有作用，而不良反应的发生普遍存在。阻滞谷氨酸激活的AMPA受体（附图）的作用是细胞保护治疗的另一个作用目标，具有比NMDA受体拮抗剂优越的特点，对白质和皮层下灰质都具有保护作用，并能减少NMDA受体和电压门控钙通道的再次激活。AMPA拮抗剂YM872与NMDA受体拮抗剂比，能显著减少脑梗塞体积。但是对YM872的安全性和疗效的研究没能取得令人满意的结果。谷

58、氨酸释放抑制剂是另一种直接作用于谷氨酸的药物，包括抗惊厥剂和抗抑郁药。这些药物的作用机制是阻滞离子通道。抗癫痫药lamotrigine（拉莫三嗪）可以抑制谷氨酸的释放，在啮齿类动物模型上显示：缺血后立即给药可以产生有利作用；而在两种模型上进行的另一项实验显示：当治疗时间延迟2小时拉莫三嗪对脑梗塞体积和神经功能评分就不能产生影响。拉莫三嗪衍生物西帕曲近(BW619C89)是一种功能依赖型钠通道拮抗剂，它可以抑制突触前谷氨酸的释放。有试验证实在脑缺血期间西帕曲近可以减少谷氨酸的释放；在脑卒中发病之初给药可以缩小脑梗塞体积。临床试验显示持续注入西帕曲近可以产生不能忍受的精神神经不良反应，同时不能改善

59、患者的预后。临床前研究显示，苯妥英可以减少神经元损伤，可能是通过抑制半暗带去极化的扩散从而减少缺血后谷氨酸的释放。磷苯妥英是一种快速水溶性可注射的苯妥英前体，属于钠通道阻滞剂，临床试验显示磷苯妥英对患者的神经功能和残疾的预后没有显著影响。BMS-204352是一种新型的钙敏感型钾通道开放剂，可以使神经元超极化，减少钙离子内流和谷氨酸的释放。在临床试验中也没有发挥明显的有利作用。Lubeluzole （芦贝鲁唑）是一种新型的苯并噻唑化合物。动物试验显示具有神经保护作用。临床试验证实芦贝鲁唑可以减少梗塞体积，改善神经功能评分。芦贝鲁唑保护缺血半暗带的机制有以下几种：芦贝鲁唑通过阻滞非L型钙通道抑制

60、谷氨酸的释放使梗死周围神经元的活性恢复正常；芦贝鲁唑可以阻滞钠通道和牛磺酸的释放。这提示芦贝鲁唑可以减轻梗塞周围区域渗透调节的压力；芦贝鲁唑减少NO的神经毒性。临床试验显示不同剂量的芦贝鲁唑对死亡率和致残率没有显著的影响，芦贝鲁唑治疗组的患者发生心脏不良反应的机率增加。随后进行的芦贝鲁唑与TPA特异联合使用的研究显示：超早期神经保护和溶栓疗法结合使用是安全、可行的。以下几种原因可以解释芦贝鲁唑试验的阴性结果：从发病到给药的时间间隔太长以至于不能有效的抑制谷氨酸的释放；心脏不良反应的发生限制有效剂量的应用，致使血药浓度低于动物实验报道的最低神经保护浓度。 其它神经递质调节剂5羟色胺促效剂可以与突

61、触前或突触后5-HT1A受体结合从而发挥细胞保护作用，如抑制谷氨酸释放、抑制凋亡等。Repinotan(bayx3702) 是5-HT1A亚型的促效剂，可以使实验性永久性局灶性脑缺血模型的梗塞体积减少55。二期试验表明Repinotan 1.25mg/d，给药3d，可以改善3个月后的神经学预后结果，同时耐受性好。三期临床试验正在研究阶段。ONO-2506是一种神经递质调节剂，作用机制是调节谷氨酸运载体摄取能力，并能表达GABA受体。ONO-2506的安全性和有效性研究正在进行中。阿片受体拮抗剂在动物实验显示具有细胞保护作用。纳洛酮是kappa受体非特异性拮抗剂，在急性缺血性脑卒中患者不能显示确

62、切的疗效。最近，人们的注意力转移到纳洛芬kappa型阿片受体拮抗剂，对70岁以下脑卒中患者发挥有益作用，但对3个月的预后没有影响。加强GABA介导的抑制作用或许是细胞保护治疗的有效目标。氯甲噻唑是GABA促效剂，在理论上它可以通过增强对GABAA型受体（附图）的抑制阻止兴奋性神经递质过度释放所致的损伤。GABA受体的激活导致氯通道和膜的超极化的增加，可以抑制神经元的去极化和兴奋性。在局灶性脑缺血模型中氯甲噻唑显示具有神经保护作用。临床试验对氯甲噻唑的疗效存在不同的结果，部分试验显示，氯甲噻唑可以提高患者功能独立能力。而另有试验研究证明氯甲噻唑对NIHSS得分、BI、mRS和30天的损伤体积没有

63、显著的影响。镇静作用是普遍存在的不良反应。总之，大量的药物作用于谷氨酸，并且在临床前研究中显示具有有效作用，但在临床研究中却得不到证实。最主要的原因是副作用的发生限制了剂量的使用。上述资料表明：针对单个神经递质功能的单一疗法，或许能够为临床提供有效的神经保护。自由基清除剂、黏附分子阻滞剂、类固醇和其他抗炎症反应治疗策略活性氧中间体在缺血脑组织中发挥有益作用。Tirilazad mesylate（替拉扎特）是由21个氨基酸组成的氧自由基清除剂和膜脂质过氧化反应抑制剂，对局灶性脑缺血和蛛网膜下腔出血模型具有神经保护作用。它保护微血管内皮维持BBB的紧密连接和脑自主调节机制。但试验研究表明，它的脑组织渗透力不足，在脑卒中治疗中不能显示令人满意的效果。Ebselen (依布硒啉)是另一类型抗氧化剂，他可以通过多种机制抑制脂质过氧化。在花生四烯酸级联反应中抑制脂氧化酶的作用，通过激活白细胞阻滞超氧阴离子的产生、抑制iNOS、抑制膜脂质过氧化。试验结果显示：Ebselen是安全的和具有潜在效力的。在缺血和再灌注过程中产生的