07激素化学PPT课件

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1、第一节激素的概念与分类第1页/共171页一、激素的一般概念 激素（hormone）：生物体内特殊的腺体或组织产生的，直接分泌到体液中，通过体液运送到特定的部位（或直接扩散至特定部位），从而引起特殊激动作用的一群微量的有机化合物。 特点：微量高效（肽类激素在血液中的浓度为10-12 10-10 、类固醇激素为10-1010-8mol/L） 第2页/共171页第3页/共171页二、激素的分类依激素的化学结构分含氮激素：含氮激素：蛋白质和肽类：蛋白质和肽类：如生长激素、催产如生长激素、催产素、素、 胰岛素等胰岛素等 氨基酸及其衍生物：氨基酸及其衍生物：如甲状腺素、如甲状腺素、肾肾 上腺素等上腺素等类

2、固醇激素：类固醇激素：性激素、糖皮质激素、盐皮质激性激素、糖皮质激素、盐皮质激素等素等 （环戊烷多氢菲）（环戊烷多氢菲）脂肪酸衍生物激素：脂肪酸衍生物激素：如前列腺素、血栓素、白如前列腺素、血栓素、白三烯三烯 等（花生四烯酸衍生物）等（花生四烯酸衍生物）第4页/共171页依激素的分泌及作用方式分内分泌激素 (Endocrine Hormone) ：内分泌细胞分泌，通过血液循环到达靶细胞。如胰岛素、甲胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等。状腺素、肾上腺素等。旁分泌激素 (Paracrine Hormone) ：体内某些体内某些组组织细胞织细胞分泌，通过分泌，通过扩散扩散作用到达作用到达 附近的靶细胞。附

3、近的靶细胞。如生长因子、前列腺素等。（组织如生长因子、前列腺素等。（组织/局部激素）局部激素）自分泌激素 (Autocrine Hormone)：激素作用于分泌细胞。 如癌基因产物，前列腺素前列腺素。第5页/共171页第6页/共171页三、激素作用的特征信号传递作用 激素有级联放大作用高效 激素作用的特异性靶细胞 激素的分泌受反馈调节断续分泌 激素的作用有时效性 激素间存在相互作用 第7页/共171页第二节 重要的动物激素第8页/共171页动物激素：动物腺体细胞、非腺体组织细胞分 泌的一切激素。腺体激素：腺体细胞分泌的激素。组织激素：非腺体组织细胞分泌的激素。* 植物激素：对植物生长发育及代谢

4、调控有控制 作用的有机化合物。第9页/共171页动物激素动物激素植物激素植物激素脊椎动物激素脊椎动物激素无脊椎动物激素无脊椎动物激素氨基酸衍生物激素氨基酸衍生物激素肽和蛋白质激素肽和蛋白质激素类固醇激素类固醇激素脂肪酸衍生物激素脂肪酸衍生物激素甲壳类激素甲壳类激素昆虫激素昆虫激素激素激素第10页/共171页第11页/共171页一、下丘脑激素（Hypothalamic Hormone）丘脑下部,位于大脑腹面、丘脑的下方调节内脏和内分泌活动的较高级神经中枢所在一些神经元既分泌激素又保持神经细胞功能神经内分泌细胞。神经信息激素的信息，联系神经体液调节。 下丘脑垂体中脑桥脑第12页/共171页激素：下

5、丘脑分泌激素释放因子及激素释 放抑制因子作用：调节垂体功能，控制垂体激素分泌 间接控制其他外周内分泌腺的分泌第13页/共171页下丘脑至少分泌10种激素激素激素缩写缩写化学本质化学本质功能功能促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素CRF41 AA促进或抑制促进或抑制激素的分泌激素的分泌生长激素释放因子生长激素释放因子GHRF多肽多肽生长激素释放抑制因子生长激素释放抑制因子GHIF14 AA促黄体激素释放因子促黄体激素释放因子LRF10 AA促卵泡激素释放因子促卵泡激素释放因子FSHRF40-44 AA促黑激素释放因子促黑激素释放因子MRF多肽多肽促黑激素释放抑制因子促黑激素释放抑制因

6、子MRIF多肽多肽催乳激素释放因子催乳激素释放因子PRF多肽多肽催乳激素释放抑制因子催乳激素释放抑制因子PRIF多肽多肽促甲状腺激素释放因子促甲状腺激素释放因子TRF3 AA（CRH）第14页/共171页1. 促甲状腺激素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，TRH)化学本质：由焦谷组脯组成的三肽激素 (pyro)Glu-His-Pro-NH2 功能：促进垂体前叶释放促甲状腺激素（TSH）血浆TRH是检测下丘脑功能的指标： 正常值 14168pmolL 原发性甲状腺功能减退 ：TRH及TSH都增高 垂体性甲状腺功能减退 ：TRH升高，TSH减少 下丘脑性甲状腺功

7、能减退 ：TRH和TSH均下降 第15页/共171页第16页/共171页2. 生长激素释放抑制因子（GHIF）Growth Hormone Release-inhibiting Factor化学本质：14肽，多功能抑制因子发现：生长抑素（somatostatin） 分布：下丘脑及胃、十二指肠 、胰脏兰氏岛、视 网膜等功能：抑制垂体分泌生长激素 、抑制胰高血糖素 及胃肠道激素分泌、促进胰岛素分泌；镇静首个通过基因工程从大肠杆菌中获得的人工多肽 H-丙-甘-半胱-赖-天冬-苯丙-苯丙-色-赖-苏-苯丙-苏-丝-半胱-OH第17页/共171页3.生长素释放激素（GHRH ） Growth Hormo

8、ne Releasing Hormone 化学本质：40-44肽功能：与GRIH配合，调节腺垂体GH的分泌特点：下丘脑中GHRH的含量极少 脉冲式释放 第18页/共171页二、垂体激素（pituitary hornone）第19页/共171页位置：丘脑下部腹侧小体 结构：前、中、后叶 腺垂体：体内最重要的内分泌腺 神经垂体：不含腺体细胞，不能合成激 素 ，接受、分泌下丘脑激素功能：分泌促激素，调节外周分泌腺第20页/共171页视交叉乳头体 下丘脑毛细血管床漏斗管门静脉垂体后叶垂体前叶内分泌细胞第21页/共171页1. 腺垂体激素前叶： 生长激素（GH）、促甲状腺激素（TSH）、促性腺激素（Gn

9、H）、催乳激素（LTH/PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、脂肪酸释放激素（LPH）中叶： 促黑激素（MSH）、内啡肽（ endophin）第22页/共171页1）生长激素（Growth Hornone，GH）第23页/共171页化学本质：蛋白质（垂体前叶嗜酸性细胞分泌）种属特异性：人，Mr 21700，191 AA，pI 4.9 牛， Mr 45750，396 AA, pI 6.85功能：刺激骨及软骨生长 促进粘多糖及胶原的合成 促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素、升糖 影响蛋白质、糖、脂代谢，影响体重增长 相关疾病：幼年分泌不足侏儒症 幼年分泌过多巨人症 成年分泌过多肢端肥大症 垂体活性过高

10、高血糖、糖尿第24页/共171页第25页/共171页分泌调节第26页/共171页生长激素的睡眠周期 第27页/共171页睡眠对身高的影响 第28页/共171页GH分泌的影响因素 第29页/共171页2）促甲状腺激素（TSH）Thyroid-stimulating / Thyrotropic Hormone化学本质：糖蛋白结构：、亚基（有种属特异性）功能：促进甲状腺发育、刺激甲状腺素分泌 影响全身代谢调节：促甲状腺素释放激素（TRHTRH）、甲状腺素 （反馈抑制）下丘脑- -腺垂体- -甲状腺轴第30页/共171页3）促性腺激素（GnH） Gonadotrophin Hormone 化学本质：糖

11、蛋白结构： 、亚基种类：促黄体生成激素/促黄体素（LH） 促卵泡成熟激素/促卵泡激素（FSH）第31页/共171页促黄体生成激素（LH）Luteinizing Hormone促间质细胞激素（Interstitial Cell-stimulating Hormone， ICSH ），糖蛋白功能：雌性：促进卵泡发育成黄体、排卵、分泌 雌激素 雄性：促使睾丸间质细胞发育、促进睾酮 合成分泌、促进精子生成第32页/共171页促卵泡成熟激素/促卵泡激素（FSH）Follicle Stimulating Hormone糖蛋白功能：雌性：刺激卵巢发育，促进卵泡成熟、产生卵子雄性：刺激睾丸发育，产生精子第33

12、页/共171页FSH、LH和TSH化学本质：糖蛋白结构共性： 、亚基，-链结构相似，- 链结构不同，不同的生理活性是由 - - 链决定。第34页/共171页4）催乳激素（LTH / PRL）Luteotropic Homore / Prolactin化学本质：蛋白质种属特异性：人，199 AA，3对二硫键功能：刺激乳腺分泌乳汁 还能刺激黄体分泌孕酮催乳激素中有一段氨基酸序列与生长激素相似普遍的促生长活性；生长素具弱催乳激素活性 第35页/共171页human GH and prolactin第36页/共171页5）促肾上腺皮质激素（ACTH）Adrenoccrticotropic Hormon

13、e第37页/共171页化学本质：39肽 保守序列：1-24（活性部位），34-39 25-33：种属特异性、免疫特异性功能：促进肾上腺皮质增生 刺激肾上腺皮质分泌激素（合成与释放）分泌呈日节律波动：入睡后分泌渐少，午夜最低，随后渐多，觉醒起床前达高峰，白天维持较低水平，入睡再减。第38页/共171页促肾上腺皮质激素作用机制腺苷酸环化酶第39页/共171页6）脂肪酸释放激素（ LPH ） Lipotropic Hormones化学本质：蛋白质分类：-脂肪酸释放激素（-LPH），91 AA -脂肪酸释放激素（-LPH）：58 AA功能：促使脂肪水解，释放出脂肪酸。第40页/共171页7）促黑激素/

14、促黑素细胞素（MSH）Melanocyte Stimulating Hormone化学本质：多肽种类： -MSH：13肽（与ACTH同源）， -MSH：种属差异，人22肽；牛、羊18肽 、同源序列：Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly 功能：促使皮肤黑色细胞分泌黑色素， 使皮肤颜色加深 阿狄森氏病：慢性肾上腺皮质机能减退症第41页/共171页ACTH、 -MSH、 -MSH一级结构第42页/共171页内啡肽（endophin） 化学本质：小肽种类： -内啡肽，16肽 -内啡肽，32肽 -内啡肽，17肽功能：类吗啡功能镇痛第43页/共171页ACTH族激素来自ACTH-LPH前

15、体阿片皮质素原（proopiomelanocortin，POMC） 第44页/共171页第45页/共171页2.神经垂体激素 垂体后叶激素：催产素，加压素 来源：下丘脑神经细胞分泌轴突运输 垂体后叶分泌 第46页/共171页催产素（Oxycotin，OT）化学本质：9 肽，1对二硫键种属特异性功能：促使平滑肌（子宫）收缩 促乳腺排乳 微弱加压素活性 孕酮可抑制催产素的作用 第47页/共171页加压素（Vasopressin VP）抗利尿激素（Antidiuretic Hormone，ADH）化学本质：9肽无种属特异性种类：第8位氨基酸差异决定 精氨酸加压素，赖氨酸加压素， 苯丙氨酸加压素 功能

16、：促小动脉收缩，增高血压 减少排尿治疗尿崩症 微弱催产素活性第48页/共171页OT与VP第49页/共171页下丘脑下丘脑 释放因子释放因子/ /抑制因子抑制因子 腺垂体腺垂体促激素促激素腺体腺体神经垂体神经垂体激素激素靶细胞靶细胞催产素催产素加压素加压素下丘脑-垂体激素第50页/共171页三、甲状腺激素第51页/共171页甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织： 70-80%甲状腺分泌3种激素： 甲状腺素（Thyroxine），T4 三碘甲状腺原氨酸，T3 降钙素（Calcitonin，CT）第52页/共171页1.甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）OIIIICH2HOCHCOOHNH23

17、535甲状腺素（3,5,3,5-四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（3,5,3-三碘甲腺原氨酸，T3）OIIICH2HOCHCOOHNH23535第53页/共171页食物碘食物碘胃肠道胃肠道I-H2O2甲状腺过氧化物酶甲状腺过氧化物酶活性碘（活性碘（I2）还原还原T3、T4的合成过程一碘一碘TyrTG-Tyr 甲状腺球蛋白（thyroglobulin ）+活性碘活性碘+活性碘活性碘 3,5-二碘二碘Tyr2分子 3,5-二碘Tyr T4一碘Tyr + 3,5-二碘Tyr T3T3生理效应约为T4的5倍第54页/共171页第55页/共171页T3、T4的生理功能增加基础代谢率（维持生命必需的的

18、代谢率）促进肌体生长、发育、分化第56页/共171页甲状腺机能异常甲状腺机能亢进： 甲状腺激素分泌过多突眼性甲状腺肿症甲状腺机能减退： 甲状腺萎缩 ：幼年期呆小症 成年期粘液性水肿 山区缺碘：地方性甲状腺肿大（鹅颈项） 第57页/共171页2. 降钙素（Calcitonin，CT / TCT）化学本质：蛋白质，32 AA无种属特异性功能：降血钙，降血磷 与甲状旁腺素作用相反靶器官：骨基质、肾脏第58页/共171页3.甲状旁腺激素（Parathormone，PTH）化学本质：多肽，84AA功能：升血钙，降血磷甲状旁腺机能减退：肌肉痉挛，手足强直甲状旁腺机能亢进：骨质疏松 / 脱钙性骨炎1，25-

19、二羟维生素D3：升血钙，升血磷第59页/共171页第60页/共171页第61页/共171页四、胰腺激素第62页/共171页1. 胰岛素（Insulin）第63页/共171页胰岛素的形成胰岛细胞分泌，种属差异第64页/共171页胰岛素的生理功能降低血糖：促进葡萄糖利用、促进（肝、肌）糖原合成、抑制肝糖原分解促进蛋白质、脂质合成代谢胰岛机能亢进：血糖过低，影响大脑功能胰岛机能减退：糖尿病第65页/共171页经典激素的调控（以胰岛素为例） 第66页/共171页2. 胰高血糖素(Glucagon)胰岛细胞分泌化学本质：29肽功能：促进肝糖原分解，升高血糖第67页/共171页第68页/共171页五、肾上

20、腺激素肾上腺皮质肾上腺髓质第69页/共171页肾上腺髓质分泌的激素：肾上腺素 去甲/正肾上腺素肾上腺皮质分泌的激素：糖皮质激素 盐皮质激素第70页/共171页1.肾上腺素（Adrenaline）与去甲肾上腺素（Noradrenaline） 结构HOHOCHCH2OHNHCH3HOHOCHCH2OHNH2肾上腺素去甲肾上腺素第71页/共171页生物合成前体：酪氨酸（Tyr）/苯丙氨酸（Phe）合成过程：Tyr羟 化羟化酶 多巴脱 羧多巴胺羟 化甲基化去甲肾上腺素肾上腺素Phe羟 化第72页/共171页第73页/共171页生物学功能肾上腺素：促进肝糖原分解（主），升高血糖 促蛋白、氨基酸、脂肪分解

21、； 增加心跳频率强心剂 收缩血管，非持续 去甲肾上腺素：促进血管收缩，增高血压加压剂 生血糖（弱作用）肌体应急能力：血糖，血压拟肾上腺素：麻黄素化学结构、生理功能相似麻黄素第74页/共171页2. 肾上腺皮质激素（类固醇激素）结构类似胆固醇，为环戊烷多氢菲衍生物OCH3R1R2COCH2OH CHOor CH3111317第75页/共171页分类： 糖皮质激素：皮质酮、皮质醇、（11-脱氢皮质 醇）可的松 、11-脱氢皮质酮 盐皮质激素：醛固酮、脱氧皮质醇、脱氧皮质酮功能： 糖皮质激素：调节糖代谢：促糖异生，拮抗胰岛素，抑 糖氧化，促蛋白质转化为糖，升高血糖； 协同其他激素（交感-肾上腺系统）

22、作用； 减轻过敏反应，减轻炎症。 盐皮质激素：调节水盐代谢：保钠排钾第76页/共171页六、性激素分泌：性器官（睾丸、卵巢）、肾上腺皮质 （少量）种类：雄激素、雌激素、孕激素化学本质：类固醇第77页/共171页第78页/共171页1. 雄激素化学本质：19碳类固醇激素种类：睾酮、雄酮、雄烯二酮功能：促进性器官发育，促精子生成 、第二性征 显现；影响全 身代谢睾酮 雄酮 雄烯二酮第79页/共171页2. 雌激素化学本质：18碳类固醇激素种类：卵泡激素， 黄体激素第80页/共171页卵泡激素种类：雌二醇，雌三醇、雌酮功能：促进性器官发育，第二性征显现HOOHHOOHOHHOO雌二醇 雌三醇 雌酮第

23、81页/共171页3.黄体激素种类：主要为孕酮/黄体酮功能：促进受精卵着床、妊娠 影响全身代谢OCOCH3第82页/共171页七、前列腺素（Prostaglandin，PG）人体分布最广、效应最大的 生物活性物质之一化学本质：脂肪酸（花生四烯酸）衍生物基本结构：前列腺酸（20碳羟基脂肪酸）种类（头结构）：PGA，PGB，PGC，PGD， PGE， PGF，PGHCOOHCH3189101112131415花生四烯酸前列腺酸第83页/共171页OO911OHOPGA PGB PGE第84页/共171页生理功能 生物效应广泛，对全身各个系统如生殖、心血管、呼吸和消化、神经系统及机体代谢过程等均有作

24、用：激素调节物：调节某些激素活性平滑肌收缩：子宫平滑肌收缩引产舒张小血管不良作用：增加发炎效应，红肿、发热；阿司匹林干扰前列腺素合成抗炎第85页/共171页第三节 激素的调控体系第86页/共171页一、下丘脑、垂体、腺体轴下丘脑下丘脑 释放因子释放因子腺垂体腺垂体促激素促激素腺体腺体激素激素靶细胞靶细胞抑制因子生理效应生理效应三大轴心：下丘脑下丘脑 腺垂体腺垂体甲状腺甲状腺 / / 肾上腺肾上腺 / / 性腺性腺第87页/共171页二、反馈调节 激素靶细胞代谢产物对相应内分泌腺分泌活动的调节作用。下丘脑垂体肾上腺糖皮质激素长反馈短反馈释放激素促激素第88页/共171页下丘脑垂体睾丸睾酮睾丸间质

25、细胞 促黄体激素 促卵泡激素 第89页/共171页三、激素间相互作用协同作用：生长素、肾上腺素、糖皮质激素 及胰高血糖素 生血糖拮抗作用：胰岛素&胰高血糖素 甲状旁腺激素&降钙素第90页/共171页血糖的来源于去路第91页/共171页激素血糖的调节第92页/共171页激素对血糖的调节机制第93页/共171页甲状旁腺激素&降钙素第94页/共171页第四节激素的作用原理第95页/共171页内、外环境改变内、外环境改变机体相关组机体相关组织分泌织分泌激素激素激素与激素与靶细胞靶细胞上的上的受体受体结合结合靶细胞产生生物学靶细胞产生生物学效应，适应内外环效应，适应内外环境改变境改变激素作用机制第96页

26、/共171页一、受体及其特征 受体（receptor）：细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合，再把识别和接受的信号正确无误地传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质(个别为糖脂)。配体(ligand)： 能与受体呈特异性结合的生物活性分子第一信使.第97页/共171页受体的种类膜受体(membrane receptor)： 位于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体、单个跨膜受体 胞内受体（胞内受体（intracellular receptor）：）： 位于细胞浆和细胞核中的受体，通常为DNA结合蛋白。第9

27、8页/共171页 受体作用的特点 高度专一性 亲和性（浓度） 饱和性 可逆性 生物学效应配体浓度配体浓度受体饱和度（）受体饱和度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线第99页/共171页二、细胞信号转导（一）质膜激素受体的信息传递大多数激素受体为质膜受体作用途径：激素-受体第二信使生理效应第100页/共171页第二信使在细胞内传递信息的小分子物质目前已确认的第二信使分子 ：cAMP、cGMP、Ca 2+、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）、DAG（甘油二酯）、NO近年发现磷脂降解产物磷脂酸、神经酰胺等。第101页/共171页1. 以cAMP为第二信使的信息传递1）cAMP：最早发现的第二信使20世

28、纪50年代初Earl Sutherland发现cAMP在肾上腺素、胰高血糖素引起糖原分解中的作用首次提出第二信使学说1971年，the Nobel Prize for Physiology or Medicine 第102页/共171页Earl Sutherland第二信使学说 激素（第一信使）与靶细胞膜上具有立体构型的专一性受体结合 激素-受体结合后，激活膜上腺苷酸环化酶（AC） Mg 2+存在条件下，AC将ATP转变为cAMP（第二信使） 信息第一信使第二信使 cAMP是使无活性的蛋白激酶（PKA）激活，催化细胞内多种蛋白质磷酸化，靶细胞各种生理生化反应 第103页/共171页第104页/

29、共171页2）信息传递途径激素通过与G蛋白偶联受体发挥作用G protein-coupled receptor第105页/共171页G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) / 七个跨膜七个跨膜 螺旋受体螺旋受体 第106页/共171页G蛋白偶联受体的结构特点七次跨膜疏水螺旋受体的N端（胞外）可有不同的糖基化。胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维 持受体的结构起到关键作用。 第107页/共171页 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)(guanylate bi

30、nding protein)是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由 、 、 三个亚基组成。 亚基：GTP、GDP、受体结合位点；GTPase活性G蛋白两种构象：非活化型 -GDP 活化型 -GTP第108页/共171页Alfred G. Gilman & Martin Rodbell shared the 1994 Nobel Prize for Physiology or Medicine for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in

31、cells 第109页/共171页G蛋白蛋白 （G protein）是位于质膜胞浆侧）是位于质膜胞浆侧第110页/共171页非活化型 -GDP第111页/共171页G-蛋白活化 第112页/共171页活化型 -GTP第113页/共171页G-蛋白活性形式的转化第114页/共171页G蛋白的激活与失活 :亚基具有GTPase活性第115页/共171页激素通过G蛋白偶联受体的作用第116页/共171页s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大

32、脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能s s s s 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶i i i i抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶p p p p激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o o* * o o 大脑中主要的蛋白大脑中主要的蛋白, ,可调节离子通道可调节离子通道T T * * * * 激活视觉激活视觉蛋白的类型蛋白的类型 亚基亚基功功能能* *o o表示另一种表示另一种(other)(other)T T：传导素：传导素 (transductin)蛋白种类及作用第117页/共171页G

33、s（stimulatory Gprotein）与Gi（inhinhibitory G protein）G-蛋白通过“第二信使”发挥作用 腺苷酸环化酶第118页/共171页肾上腺素胰高血糖素促肾上腺皮质激素前列腺素腺苷第119页/共171页霍乱毒素和百日咳毒素的作用机制霍乱毒素和百日咳毒素皆通过对G-蛋白的共价修饰发生作用霍乱毒素（cholera toxin ）：霍乱肠毒素（cholera enterotoxin）霍乱菌产生的外毒素 百日咳毒素：（Pertussis Toxin ）：百日咳杆菌的主要毒性因子 第120页/共171页霍乱毒素（A亚基 5B亚基87kD）及受体（GM1）结构A亚单位G

34、蛋白B亚单位肠道上皮的靶细胞膜神经节苷脂结合第121页/共171页作用机制使Gs- - Arg发生 ADP-核糖基化修饰。 亚基失去GTPase活性 。腺苷酸环化酶持续活性，cAMP水平。肠粘膜细胞水盐代谢紊乱。腹泻、呕吐第122页/共171页霍乱毒素引发的反应NAD+第123页/共171页百日咳毒素使Gi- - Cys发生 ADP-核糖基化修饰。阻止Gi蛋白亚基上GDP被GTP取代。 失去对腺苷酸环化酶的抑制作用。 结果cAMP浓度增加。大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。 第124页/共171页3）以）以 cAMP 为第二信使的信息传递为第二信使的信息传递cAMP-蛋白激酶途径蛋白激酶途

35、径组成 激素，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP（第二信使），蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)第125页/共171页G G蛋白激活腺苷酸环化酶蛋白激活腺苷酸环化酶 产生第二信使产生第二信使cAMPcAMP第126页/共171页腺苷酸环化酶第127页/共171页NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶(ade

36、nylate cyclase,AC)cAMP 的合成与分解cAMP不参与任何代谢途径，只起信号转到作用。第128页/共171页以cAMP为第二信使的激素 肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促黑激素、促脂解激素、加压素、促黄体生成素、甲状旁腺素等第129页/共171页一些通过cAMP介导的激素应答组织组织激素激素应答应答肝肝肾上腺素和胰高血糖素肾上腺素和胰高血糖素糖原水解，葡萄糖合成（糖糖原水解，葡萄糖合成（糖异生），异生）， 糖原合成的抑糖原合成的抑制制骨骼肌骨骼肌肾上腺素肾上腺素糖原分解，糖原合成的抑制糖原分解，糖原合成的抑制 心肌心肌肾上腺素肾上腺素加快收缩加快

37、收缩脂肪脂肪肾上腺素，肾上腺素，ACTH， 胰高血糖素胰高血糖素三酰甘油降解三酰甘油降解肾肾加压素（加压素（ADH）提高表皮细胞对水的通透性提高表皮细胞对水的通透性甲状腺甲状腺TSH甲状腺激素分泌甲状腺激素分泌肾上腺肾上腺ACTH增强糖皮质激素的分泌增强糖皮质激素的分泌骨骨甲状旁腺素甲状旁腺素甲状旁腺素甲状旁腺素卵巢卵巢LH增强胆固醇激素的分泌增强胆固醇激素的分泌第130页/共171页cAMP的作用机理的作用机理cAMP作用于蛋白激酶A（cAMP-dependent protein kinase A，PKA）系统。PKA为4聚体别构酶：R 调节亚基调节亚基 C 催化亚基催化亚基4聚体非活性状态

38、游离催化亚基酶活性第131页/共171页PKA的作用的作用对代谢的调节作用对代谢的调节作用: 通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。如：肾上腺素调节糖原分解的级调节功能。如：肾上腺素调节糖原分解的级联反应。联反应。第132页/共171页 肾上腺素肾上腺素 膜受体膜受体腺苷环化酶腺苷环化酶 （无活性）（无活性）腺苷环化酶（有活性）腺苷环化酶（有活性） ATP cAMP PKA(无活性无活性) PKA(有活性有活性) 磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶 磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶-P Pi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 磷酸化酶磷酸化酶b 磷酸化酶磷酸化酶a-P P

39、i 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 糖原n+11-磷酸葡萄糖糖原nG-G-蛋白蛋白第133页/共171页激素作用的高效性级联放大（cascade）第134页/共171页2. 以cGMP和NO为第二信使的信息传递1963，Goldberg发现cGMPcGMP与cAMP产生、灭活、介导激素生理效应方式相似cGMP与cAMP生理作用有拮抗效应细胞中cAMP水平升高，通常 cGMP水平降低：平滑肌cAMP收缩； cGMP 松弛第135页/共171页1）cGMP的产生与鸟苷酸环化酶（GC）第136页/共171页两种形式的鸟苷酸环化酶 膜结合型GC 单跨膜单链糖蛋白；胞外（N端）：激素激活识别结合配体；胞内

40、（C端）：GC活性受体酶胞浆可溶型GC 亚基，血红素辅基；可被NO激活cGMP心房肽鸟苷蛋白内毒素第137页/共171页2）cGMP的调节作用通过调节Na+ - Ca 2+ 离子通道，介导视网膜光信号的传导。通过激活PKG（cGMP激活的蛋白激酶）底物蛋白磷酸化多种生理功能：使平滑肌舒张，抑制血小板黏附、聚集和分泌等。第138页/共171页视觉感受器中的G蛋白 光信号Rh激活Gt（传导素激活视觉）活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMPNa+离子通道关闭离子浓度膜超极化神经递质释放减少视觉反应。视紫红质磷酸二酯酶第139页/共171页3）NO 1种新的细胞信使激活胞浆可溶型GC，cGMP浓度，血

41、平滑肌舒张。作为气体信息分子参与免疫系统和神经系统的调节。既有第一信使的作用又有第二信使的作用。还能对细胞产生毒性作用。第140页/共171页NO的合成 NO合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化精氨酸生成NO 第141页/共171页NO通过血管内皮细胞发生作用乙酰胆碱内皮细胞Ca2+，激活NOSNONO 扩散至血管平滑肌细胞，激活GC cGMP 蛋白激酶活化胞内Ca2+外流血管舒张。 第142页/共171页血管舒缓激肽乙酰胆碱第143页/共171页The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998for their disco

42、veries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular systemRobert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad第144页/共171页Nitroglycerine（硝酸甘油 ）, a 100 year old explosive and heart medicine硝酸甘油类物质舒张血管的作用是通过释放NO而实现的 第145页/共171页3.以IP3、DAG和Ca 2+为第二信使的调节磷脂酰肌醇途径 /肌醇磷脂信号通路胞外信号分子与细胞表面Gq

43、蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC），水解肌醇磷脂（PIP2）1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）第二信使 促甲状腺激素释放因子、加压素、催产素、胃泌素血管紧张素II、组胺、乙酰胆碱等第146页/共171页1）IP3 、DAG的产生的产生4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2） 第147页/共171页信号分子与细胞表面Gq蛋白耦联型受体结合产生第二信使第148页/共171页 2）IP3 和和DAG的作用的作用IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，打开Ca2+通道 Ca2+释放胞内Ca2+ 浓度升高胞内钙动员信号DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC磷酸化

44、靶蛋白Ser/Thr Ser/Thr 生理效应第149页/共171页第150页/共171页PKC的生理功能的生理功能调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残 基磷酸化。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。 调节基因表达调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。对基因的活化分为早期反应和晚期反应。第151页/共171页由蛋白激酶C介导的一些反应 第152页/共171页3）Ca2+ 与钙调素的生理调节作用Ca2+的生理功能：调节30多种酶活性， 参与多种生理功能的调节：肌肉的收缩、神经递质合成与分泌、激素的分泌、细胞的运动、细胞的增殖与分化、血小板的聚集等。钙是

45、植物中最早确定的信号分子，几乎参与植物中所有生理过程的调节。钙调素（calmodulin , CaM）：胞内重要的钙受体蛋白 ,与Ca2+一起激活Ca2+ /CaM 激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。第153页/共171页胞内钙浓度的调节0.1-10m mol/L0.1 mol/L第154页/共171页第155页/共171页CaM的结构特征148个氨基酸，分子量16700Da）；含有大量酸性氨基酸（1/3Glu、Asp），pI=4.34个EF手结构片断，其中每一个都可以结合一个钙离子。第156页/共171页钙调素的作用方式 Ca2+ + CaM Ca2+CaM*Ca2+CaM*

46、+ E Ca2+CaM*E Ca2+CaM*Ca2+/CaM-依赖性激酶 Ca2+/CaM-依赖性激酶 （无活性） （有活性） 第157页/共171页第158页/共171页第159页/共171页第160页/共171页 激素激素 受体受体蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应G蛋白受体的信息传递可归纳蛋白受体的信息传递可归纳为为第161页/共171页4.酪氨酸激酶受体/受体酶/单个跨膜受体 （Enzyme-linked Cell-surface Receptor）第162页/共171页酶偶联受体（Enzyme-linked Recep

47、tor）/酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)途径。胰岛素及多种生长因子如：表皮生长因子（EGF）、神经生长因子（NGF）、集落刺激因子（CSF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。第163页/共171页受体结构胞外区：配体识别、结合部位跨膜区：由2226个氨基酸残基构成的一个 -螺旋，高度疏水胞内区：酪氨酸蛋白激酶活性/酶结合活性第164页/共171页第165页/共171页酪氨酸蛋白激酶受体的激活第166页/共171页小G-蛋白Ras：可被GTP激活；具GTPase活性活性Ras激活MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）磷酸化级联调节系统第167页/共171页胰岛素作用机制胰岛素结合受体，受体Tyr自磷酸化胰岛素受体磷酸化胰岛素受体底物(IRS-1)Tyr第168页/共171页 （二）胞内受体介导的信息传递胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 ；胞浆内受体；胞浆内受体配体（脂溶性）配体（脂溶性） 类固醇激素；甲状腺激素类固醇激素；甲状腺激素作用方式作用方式 别构激活受体别构激活受体结合结合DNADNA（激素应答元件，（激素应答元件，HREHRE） 少数抑制转录少数抑制转录第169页/共171页类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程第170页/共171页感谢您的观看。第171页/共171页