木脂素类天然产物的结构特制教育

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1、木脂素类的结构修饰和改造木脂素类的结构修饰和改造1古柏文书一、药物研究概况一、药物研究概况创新药物的研究概况创新药物的研究概况J. Nat. Prod. 2007, 70, 461-477 .1、“B”：生物制剂，由多于：生物制剂，由多于45氨基酸残基氨基酸残基2、“N”：纯粹来源于天然产物的药物：纯粹来源于天然产物的药物3、“ND”：由天然产物衍生的半合成药物：由天然产物衍生的半合成药物4、“S”：完全来源于通过随机筛选的全合成和优化的药物：完全来源于通过随机筛选的全合成和优化的药物5、“S*”：通过全合成生产，但是药效母核来源于天然产物的药：通过全合成生产，但是药效母核来源于天然产物的药物

2、物6、“V”：疫苗：疫苗2古柏文书创新药物（创新药物（19812006）11843古柏文书11844古柏文书974小分子药物（小分子药物（19812006）5古柏文书抗肿瘤药物（抗肿瘤药物（19402006）1756古柏文书抗肿瘤药物（抗肿瘤药物（19502006）1577古柏文书二、木脂素类化合物药物研究概况二、木脂素类化合物药物研究概况木脂素类化合物是多样性十分显著的一类木脂素类化合物是多样性十分显著的一类天然产物天然产物木脂素类化合物活性显著，作为先导物已木脂素类化合物活性显著，作为先导物已经开发的药物较多，如鬼臼毒素及其衍经开发的药物较多，如鬼臼毒素及其衍生物，联苯双酯等生物，联苯双酯

3、等8古柏文书8.8, 7.78.8, 2.18.8, 2.935791135798.88.8, 2.78.8, 2.288278822887788128289889228.8, 2.7,2.91、木脂素骨架结构、木脂素骨架结构9古柏文书1,7-seco-8.8, 7.28872718827343,4-seco-8.8, 2.7 7,8-seco-8.8, 7.2887721,7-seco-8.8, 2.282817282788-nor-8.8, 2.7OO87787-dephenyl-8.8, 7.O.9,7.O.910古柏文书171.71.818292.9787.7,9.878977.828

4、2.8383.83.33311古柏文书87877.8,8.78.1,7.38.3,7.5817383755.1, 2.25.1, 2.2, 1.5,6.65122152215667.9,8.18179891258.5,9.212古柏文书O8-nor-3.8387-deethyl-7.77-deethyl-8.38378,8-dinor-3.83887748134877O7.O.3O8.O.4O8.1,4.O.713古柏文书33533.3,5.398989.8,9.888388.8,3.812552891.5,2.2,8.5,9.2214古柏文书8.3,8.8,3.88388388488488.

5、8,4.4,8.815古柏文书OHOHOHOMeOMeOHOMeOMeOMeOMeOOOHOMeOSiMeOMeOMeOMeOMeOMeOHOMeOOOMeOHOHOBnOMeOMeOMeOMeOHOMeOMeOMeOMeOBnOMeOGluMeOOMeMeOOHOMeOGluMeOOMe16古柏文书2、木脂素类化合物的活性概况、木脂素类化合物的活性概况 抗肿瘤抗肿瘤抗病毒抗病毒 肝脏保护肝脏保护 中枢神经抑制中枢神经抑制 血小板活化因子（血小板活化因子（PAF）受体结合）受体结合 类激素活性类激素活性抗真菌、抗病原虫抗真菌、抗病原虫毒鱼、沙虫毒鱼、沙虫 17古柏文书三、木脂素类结构修饰改造实

6、例和进展三、木脂素类结构修饰改造实例和进展修饰改造的目的修饰改造的目的1、构效关系、作用机制、活性位点、构效关系、作用机制、活性位点2、增强活性、增强活性3、降低毒性、降低毒性4、改善吸收分布、改善吸收分布5、改善代谢特性、改善代谢特性6、改善制剂、改善制剂修饰改造的基本思路修饰改造的基本思路1、功能团的改变、功能团的改变2、结构骨架的改变、结构骨架的改变3、药效团的改变、药效团的改变4、与计算机药物分子模拟设计结合、与计算机药物分子模拟设计结合18古柏文书（一）鬼臼毒素类的结构修饰和改造（一）鬼臼毒素类的结构修饰和改造呼吸道刺激毒性呼吸道刺激毒性19古柏文书（1）4位羟基的构型对活性影响不大

7、位羟基的构型对活性影响不大（2）2,3-反式构型对活性起十分重要的作用反式构型对活性起十分重要的作用（3）4 位去甲基能增强活性，降低毒性位去甲基能增强活性，降低毒性（4）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低）水溶性增加，毒性降低，活性同等降低（5）为了达到临床应用，进行了大量化学修饰和改造，合成）为了达到临床应用，进行了大量化学修饰和改造，合成衍生得到衍生得到600多个衍生物（多个衍生物（20多年）多年）（6）糖单元的）糖单元的4和和6位与醛的缩合产物，在应用上使得该类化位与醛的缩合产物，在应用上使得该类化合物取得突破。合物取得突破。20古柏文书1、已上市的鬼臼毒素改造物、已上市的鬼臼毒素改造

8、物Toxicon, 44, 2004, 441.21古柏文书2、鬼臼毒素衍生物的作用机制和副、鬼臼毒素衍生物的作用机制和副作用作用（1）鬼臼毒素的作用机制：）鬼臼毒素的作用机制：通过与蛋白秋水仙碱结合位点的作用，通过与蛋白秋水仙碱结合位点的作用，抑制维管蛋白组装为维管，阻滞纺锤体的形成。抑制维管蛋白组装为维管，阻滞纺锤体的形成。（2）上市的鬼臼毒素衍生物的作用机制：）上市的鬼臼毒素衍生物的作用机制：通过抑制在通过抑制在DNA复制中必复制中必需的解链酶需的解链酶DNA拓扑异构酶拓扑异构酶II，致使前有丝分裂阻滞在细胞周，致使前有丝分裂阻滞在细胞周期的后期的后S期。它们能够结合形成期。它们能够结合

9、形成DNA药物蛋白质（酶）药物蛋白质（酶）复合复合物，并使其稳定，防止物，并使其稳定，防止DNA双链断裂的续结，致使细胞死亡。双链断裂的续结，致使细胞死亡。（3）副作用：）副作用：骨髓抑制导致的贫血、对正常细胞的毒性导致的脱发、骨髓抑制导致的贫血、对正常细胞的毒性导致的脱发、呼吸道的紊乱；耐药性的形成。呼吸道的紊乱；耐药性的形成。22古柏文书3、鬼臼毒素衍生物的全合成概况、鬼臼毒素衍生物的全合成概况23古柏文书24古柏文书4、A环修饰改造环修饰改造形成氮杂环形成氮杂环J. Med. Chem. 1996, 39, 1396.25古柏文书26古柏文书27古柏文书28古柏文书13和和14对拓扑异构

10、酶对拓扑异构酶II的抑制活性很小的抑制活性很小29古柏文书4、A环修饰改造环修饰改造活性降低活性降低 IC50：2.3-23.3 M；较鬼臼毒素降低；较鬼臼毒素降低23个数量级个数量级30古柏文书Org. Lett., 2002, 4, 3187.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 315.5、C环修饰改造环修饰改造31古柏文书32古柏文书33古柏文书5、D环修饰改造环修饰改造C9氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有氧化程度、取代基的大小和取向，对细胞毒活性的选择性有较显著影响较显著影响C9 取代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影取

11、代基的自由旋转也对细胞毒活性和选择性有较明显的影响响芳香萘衍生物活性低芳香萘衍生物活性低C9 烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失烯基化和碳链延伸使得活性和选择性丢失IC50 ( M)：缩醛和酯衍生物缩醛和酯衍生物0.63内脂衍生物内脂衍生物0.0135烯衍生物烯衍生物0.222.3其它其它 0.632034古柏文书5、D环修饰改造环修饰改造IC50 M：亚胺衍生物亚胺衍生物0.0024.5肟衍生物肟衍生物 0.222.27腙类衍生物腙类衍生物0.00391.9肟衍生物使得选择性丧失肟衍生物使得选择性丧失一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性一些亚胺和腙衍生物可增强活性和选择性35古柏文书6、B

12、和和D环修饰改造环修饰改造IC50: 0.1010.4 M6位甲氧基化后较母体化合物活性降低位甲氧基化后较母体化合物活性降低36古柏文书7、C和和D环的修饰改造环的修饰改造IC50：0.32.5 M含有氧桥环的醛类衍生物：活性降低，选择性丢失含有氧桥环的醛类衍生物：活性降低，选择性丢失总体总体C9醛基较醇活性强醛基较醇活性强37古柏文书J. Org. Chem. 1995,60, 3938.串接串接Pummerer-Diels-Alder反应序列反应序列8、A、CE环的修饰改造环的修饰改造38古柏文书39古柏文书双芳基双芳基(偕偕-二氯环丙烷基二氯环丙烷基)-甲醇的区域控制定向芳环化甲醇的区域

13、控制定向芳环化J. Org. Chem. 2005, 70, 2667.40古柏文书41古柏文书42古柏文书43古柏文书44古柏文书45古柏文书9、E环的修饰改造环的修饰改造多杂环体系活性减弱后丢失多杂环体系活性减弱后丢失46古柏文书9、E环的修饰改造环的修饰改造IC50 ( M): 邻二醌活性丢失邻二醌活性丢失喹唑啉和二甲基取代的吩喹唑啉和二甲基取代的吩嗪衍生物活性保持嗪衍生物活性保持乙酰化衍生物乙酰化衍生物 0.118.6647古柏文书10、CE环的修饰改造环的修饰改造J. Med. Chem. 2001, 44, 180.48古柏文书49古柏文书E环取向环取向 -(3) to (8)：降

14、低降低100倍倍.E环少环少1个甲氧基个甲氧基(9和和7)：降低降低100倍倍.A环被环被2个甲氧基取代个甲氧基取代(3和和9)：降低降低10倍倍.7位脱取代和位脱取代和D环羰基还原：环羰基还原：增加增加30倍倍.50古柏文书7位脱取代和位脱取代和D环羰基还原：环羰基还原：多药耐药敏感性增加多药耐药敏感性增加25倍倍.51古柏文书J. Org. Chem. 2002, 67, 9456.11、环系的修饰改造方法、环系的修饰改造方法过渡金属催化的环系修饰方法过渡金属催化的环系修饰方法52古柏文书53古柏文书12、功能团与活性的关系和影响、功能团与活性的关系和影响7 构型（构型（ )、E环上甲基的

15、消除：环上甲基的消除：活性降低约活性降低约23个数量级个数量级7 位去羟基和位去羟基和9 酯羰基还原：酯羰基还原：活性增加，也能使其耐活性增加，也能使其耐 药性改善药性改善2-5倍倍A环亚甲二氧基被两个甲基取代：环亚甲二氧基被两个甲基取代：活性降低约活性降低约1个数量级个数量级54古柏文书J. Med. Chem. 1994,37, 287.13、7位取代基团的修饰位取代基团的修饰55古柏文书56古柏文书57古柏文书58古柏文书J. Med. Chem. 1996, 39, 1383.59古柏文书60古柏文书61古柏文书62古柏文书63古柏文书7位糖基的修饰改造位糖基的修饰改造 J. Med.

16、 Chem. 41, 44754485. 64古柏文书65古柏文书66古柏文书67古柏文书3-氨基-2,3-二去氧 或 3-(二甲氨基)-2,3-二去氧糖单元以及 4,6-O-乙叉缩醛糖单元的化合物17, 27, 28, and 29与与etoposide和和NK 611相当。但它们对拓扑异构酶II的抑制很弱。68古柏文书13、7位取代基团的修饰位取代基团的修饰Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,1283.69古柏文书鬼臼毒素鬼臼毒素C7位：位：脂肪链或芳香酯基的引入，使活性丢失、降低脂肪链或芳香酯基的引入，使活性丢失、降低去甲基莰烯的引入可使活性增加去甲基莰烯的引入可

17、使活性增加2倍以上倍以上4a和和5a：IC50 ( M) 0.0040.00570古柏文书Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 5063.13、7位取代基团的修饰位取代基团的修饰71古柏文书72古柏文书14、其它、其它73古柏文书14、其它、其它细胞毒细胞毒性性耐药株耐药株敏感性敏感性Topo I and IITopo II抑制更强抑制更强设计合成设计合成74古柏文书14、其它、其它活性相当或更强，对耐药细胞株有效活性相当或更强，对耐药细胞株有效75古柏文书15、处于临床、处于临床I，II期研究的衍生物期研究的衍生物GL331对耐药肿瘤细胞具有更强的活性对耐药肿瘤细胞

18、具有更强的活性76古柏文书（二）（二） 抗病毒木脂素的结构修饰改造抗病毒木脂素的结构修饰改造1、鬼臼毒素类衍生物、鬼臼毒素类衍生物对多种对多种DNA和和RNA病毒均有很好的抑制活性病毒均有很好的抑制活性IC50 ：nM- M毒性毒性77古柏文书结构修缮改造衍生物对结构修缮改造衍生物对HIV-1 病毒的抑制活性病毒的抑制活性IC50 ： M (毒性）毒性）78古柏文书2、双苄基丁内酯衍生物、双苄基丁内酯衍生物对对HIV病毒良好的效果病毒良好的效果IC50 ：0.2-6.0 M抑制病毒的复制抑制病毒的复制毒性大毒性大治疗指数小治疗指数小体外无效体外无效代谢物？代谢物？79古柏文书J. Med. C

19、hem. 1996, 39, 8695.80古柏文书81古柏文书82古柏文书83古柏文书3、五味子素衍生物、五味子素衍生物反转录酶抑制剂：反转录酶抑制剂：ED50：0.1-0.5 M84古柏文书gomisin G 是其中最有效的是其中最有效的HIV复制抑制剂复制抑制剂EC50 0.006 g/mLSchisantherin D 、kadsuranin 和和schisandrin C 也有效也有效: EC50 分别为分别为0.5、 0.8和和1.2 g/mL3、五味子素衍生物、五味子素衍生物85古柏文书4、五味子丙素衍生的抗肝炎药物、五味子丙素衍生的抗肝炎药物MeOMeOOOOOSchizand

20、rin COOOOMeOOOOOMeOOHOOMeOOOOOMeO联苯双酯联苯双酯DDB双环醇双环醇Bicyclol（百赛诺）（百赛诺）86古柏文书5、五味子丙素的合成和结构修饰、五味子丙素的合成和结构修饰和改造和改造HOCOOHOHOHCOOMeOMeOOCOOMeOMeOOBrCOOMeOMeOOCOOMeOMeOOBrBrBr+Cu/DMFMeOMeOOOOOCOOMeCOOMeLAHMeOMeOOOOOCH2OHCH2OHPyMeOMeOOOOOCH2BrCH2BrMeOMeOCOOMeCOOMeEtOOCCOOEtEtOOCCOOEtOOOOCOOMeCOOMeMeOMeOCOOHCOOHOOOOMeOMeOOOOOOOO160-170 oC1.KOH2. CH2N2MeOMeOCOOMeCOOMeOOOO1. LAH, 2. TsCl3. NaBH4, DMSOMeOMeOMeMeOOOOBr2AcOHTHFPBr3EtONaKOHMeOMeOOOOOCH2OHCOOMeTHF联苯双酯联苯双酯双环醇双环醇87古柏文书