微生物独特合成代谢举例课件

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1、主要内容：主要内容：一、自养微生物的一、自养微生物的CO2固定（略）固定（略）二、生物固氮（略）二、生物固氮（略）三、肽聚糖生物合成三、肽聚糖生物合成四、微生物次生代谢物的合成四、微生物次生代谢物的合成微生物特有的结构大分子：微生物特有的结构大分子：细菌：肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、各种荚膜成分等细菌：肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、各种荚膜成分等真菌：葡聚糖、甘露聚糖、纤维素、几丁质等真菌：葡聚糖、甘露聚糖、纤维素、几丁质等肽聚糖：绝大多数原核微生物细胞壁所含有的独特成分；在肽聚糖：绝大多数原核微生物细胞壁所含有的独特成分；在细菌的生命活动中有重要功能，尤其是许多重要抗生素如青细菌的生命活动中有重要功能

2、，尤其是许多重要抗生素如青霉素、头孢霉素、万古霉素、环丝氨酸（恶唑霉素）和杆菌霉素、头孢霉素、万古霉素、环丝氨酸（恶唑霉素）和杆菌肽等呈现其选择毒力（肽等呈现其选择毒力（selective toxicity）的物质基础。是在）的物质基础。是在抗生素治疗上有特别意义的物质。抗生素治疗上有特别意义的物质。三、肽聚糖的合成三、肽聚糖的合成合成特点合成特点：合成机制复杂，步骤多，且合成部位几经转移；合成机制复杂，步骤多，且合成部位几经转移；合成过程中须要有能够转运与控制肽聚糖结构元件的载体合成过程中须要有能够转运与控制肽聚糖结构元件的载体（UDP和细菌萜醇）参与。和细菌萜醇）参与。合成过程合成过程：依

3、发生部位分成三个阶段：依发生部位分成三个阶段：细胞质阶段：合成派克（细胞质阶段：合成派克（Park）核苷酸）核苷酸细胞膜阶段：合成肽聚糖单体细胞膜阶段：合成肽聚糖单体细胞膜外阶段：交联作用形成肽聚糖细胞膜外阶段：交联作用形成肽聚糖第一阶段：第一阶段：在细胞质中合成在细胞质中合成N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽（“Park”核苷核苷酸）酸）。 这一阶段起始于这一阶段起始于N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺-1-磷酸磷酸，它是，它是由葡萄糖经一系列反应生成的；由葡萄糖经一系列反应生成的；自自N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺-1-磷酸开始，以后的磷酸开始，以后的N-乙酰乙酰葡萄糖胺、葡萄糖胺、 N-乙酰胞壁酸

4、，以及胞壁酸五肽，都乙酰胞壁酸，以及胞壁酸五肽，都是与糖载体是与糖载体UDP结合的；结合的；葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸果糖果糖-6-磷酸磷酸ATPADPGlnGlu葡糖胺葡糖胺-6-磷酸磷酸 N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-6-磷酸磷酸乙酰乙酰CoA CoAN-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸-UDP磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸 PiNADPH NADPN-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-1-磷酸磷酸 N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-UDPUTP PPi由葡萄糖合成由葡萄糖合成N-乙酰葡糖胺和乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸“Park”核苷酸的合成核苷酸的合成 在细胞膜上由在细胞膜上由N-乙酰胞壁酸五肽与乙

5、酰胞壁酸五肽与N-乙酰葡萄糖胺合乙酰葡萄糖胺合成肽聚糖单体成肽聚糖单体双糖肽亚单位。双糖肽亚单位。这一阶段中有一种称为细菌萜醇这一阶段中有一种称为细菌萜醇(bactoprenol,Bcp)脂质脂质载体参与，这是一种由载体参与，这是一种由11个类异戊烯单位组成的个类异戊烯单位组成的C35 类异戊类异戊烯醇，烯醇，它它 通过两个磷酸基与通过两个磷酸基与N-乙酰胞壁酸相连，载着乙酰胞壁酸相连，载着在细胞质中形成的胞壁酸到细胞膜上，在那里与在细胞质中形成的胞壁酸到细胞膜上，在那里与N-乙酰葡乙酰葡萄糖胺结合，并在萄糖胺结合，并在L-Lys上接上五肽上接上五肽(Gly)5 ,形成双糖亚单位。形成双糖亚单

6、位。这一阶段的详细步骤如图所示。其中的反应这一阶段的详细步骤如图所示。其中的反应与与分别分别为万古霉素和杆菌肽所阻断。为万古霉素和杆菌肽所阻断。第二阶段：第二阶段：肽聚糖单体的合成肽聚糖单体的合成G - M - P - P -类脂 M - P - P -类脂UDPUDP- G UDPUDP - M P -类脂Pi P - P -类脂杆菌肽万古霉素5 甘氨酰-tRNA 5 tRNA插入至膜外肽 聚糖合成处G - M - P - P -类脂肽聚糖单体的合成肽聚糖单体的合成细菌萜醇细菌萜醇细菌萜醇（bactoprenol）：又称类脂载体；运载“Park”核苷酸进入细胞膜，连接N-乙酰葡糖胺和甘氨酸五

7、肽“桥”，最后将肽聚糖单体送入细胞膜外的细胞壁生长点处。结构式： CH3CH3 CH3CH3C=CHCH2(CH2C=CHCH2)9CH2C=CHCH2OH功能：除肽聚糖合成外还参与微生物多种细胞外多糖和脂多糖的生物合成，如：细菌的磷壁酸、脂多糖， 细菌和真菌的纤维素， 真菌的几丁质和甘露聚糖等。已合成的双糖肽插在细胞膜外的细胞壁生长点中，并交联形已合成的双糖肽插在细胞膜外的细胞壁生长点中，并交联形成肽聚糖。成肽聚糖。这一阶段分两步：这一阶段分两步：第一步：是多糖链的伸长第一步：是多糖链的伸长双糖肽先是插入细胞壁生长点双糖肽先是插入细胞壁生长点上作为引物的肽聚糖骨架（至少含上作为引物的肽聚糖骨

8、架（至少含68个肽聚糖单体分子）个肽聚糖单体分子）中，通过转糖基作用（中，通过转糖基作用（transglycosylation)使多糖链延伸一使多糖链延伸一个双糖单位；个双糖单位；第二步：通过转肽酶的转肽作用（第二步：通过转肽酶的转肽作用（transpeptitidation)使相邻使相邻多糖链交联多糖链交联转肽时先是转肽时先是D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸间的肽链断丙氨酸间的肽链断裂，释放出一个裂，释放出一个D-丙氨酰残基，然后倒数第二个丙氨酰残基，然后倒数第二个D-丙氨酸丙氨酸的游离羧基与相邻甘氨酸五肽的游离氨基间形成肽键而实现的游离羧基与相邻甘氨酸五肽的游离氨基间形成肽键而实现交联。交联。

9、第三阶段：第三阶段：肽聚糖的生物合成与某些抗生素的作用机制肽聚糖的生物合成与某些抗生素的作用机制 一些抗生素能抑制细菌细胞壁的合成，但是它们的作用一些抗生素能抑制细菌细胞壁的合成，但是它们的作用位点和作用机制是不同的。位点和作用机制是不同的。 -内酰胺类抗生素（青霉素、头孢霉素）：内酰胺类抗生素（青霉素、头孢霉素）：是是D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸的结构类似物，两者相互竞争转肽酶的丙氨酸的结构类似物，两者相互竞争转肽酶的活性中心。当转肽酶与青霉素结合后，双糖肽间的肽桥无法活性中心。当转肽酶与青霉素结合后，双糖肽间的肽桥无法交联，这样的肽聚糖就缺乏应有的强度，结果形成细胞壁缺交联，这样的肽聚糖就

10、缺乏应有的强度，结果形成细胞壁缺损的细胞，在不利的渗透压环境中极易破裂而死亡。损的细胞，在不利的渗透压环境中极易破裂而死亡。杆菌肽：杆菌肽：能与十一异戊烯焦磷酸络合，因此抑制焦磷酸酶的作用，这能与十一异戊烯焦磷酸络合，因此抑制焦磷酸酶的作用，这样也就阻止了十一异戊烯磷酸糖基载体的再生，从而使细胞样也就阻止了十一异戊烯磷酸糖基载体的再生，从而使细胞壁（肽聚糖）的合成受阻。壁（肽聚糖）的合成受阻。 微生物次生代谢物是指某些微生物生长到稳定期前后，微生物次生代谢物是指某些微生物生长到稳定期前后，以结构简单、代谢途径明确、产量较大的初生代谢物作前体，以结构简单、代谢途径明确、产量较大的初生代谢物作前体

11、，通过复杂的次生代谢途径所合成的各种结构复杂的化学物。通过复杂的次生代谢途径所合成的各种结构复杂的化学物。 与初生代谢物不同的是，次生代谢物往往具有分子结与初生代谢物不同的是，次生代谢物往往具有分子结构复杂、代谢途径独特、在生长后期合成、产量较低、生理构复杂、代谢途径独特、在生长后期合成、产量较低、生理功能不很明确功能不很明确(尤其是抗生素尤其是抗生素)以及其合成一般受质粒控制等特以及其合成一般受质粒控制等特点。一般地说，形态构造和生活史越复杂的微生物点。一般地说，形态构造和生活史越复杂的微生物(如放线菌如放线菌和丝状真菌和丝状真菌)，其次生代谢物的种类也就越多。，其次生代谢物的种类也就越多。

12、四、微生物次生代谢物的合成四、微生物次生代谢物的合成次生代谢物的种类极多，与人类的医药生产和保健工作关次生代谢物的种类极多，与人类的医药生产和保健工作关系密切，如抗生素，色素，毒素，生物碱，信息素系密切，如抗生素，色素，毒素，生物碱，信息素(pheromone)，动、植物生长促进剂以及生物药物素，动、植物生长促进剂以及生物药物素(biophamaceutins，指一些非抗生素类的、有治疗作用的生，指一些非抗生素类的、有治疗作用的生理活性物质理活性物质)等。等。次生代谢物的种类繁多、化学结构复杂，分属多种类型如次生代谢物的种类繁多、化学结构复杂，分属多种类型如内酯、大环内酯、多炔类、多肽类、四环

13、类和氨基糖类等，内酯、大环内酯、多炔类、多肽类、四环类和氨基糖类等，其合成途径也十分复杂，但各种初生代谢途径，如糖代谢、其合成途径也十分复杂，但各种初生代谢途径，如糖代谢、TCA循环、脂肪代谢、氨基酸代谢以及萜烯、甾体化合物循环、脂肪代谢、氨基酸代谢以及萜烯、甾体化合物代谢等仍是次生代谢途径的基础。现将次生代谢与初生代代谢等仍是次生代谢途径的基础。现将次生代谢与初生代谢途径的联系列在下图中。谢途径的联系列在下图中。微生物次生代谢物合成微生物次生代谢物合成途径主要有途径主要有4条：条：糖代谢延伸途径，由糖代谢延伸途径，由糖类转化、聚合产生的糖类转化、聚合产生的多糖类、糖苷类和核酸多糖类、糖苷类和

14、核酸类化合物进一步转化而类化合物进一步转化而形成核苷类、糖苷类和形成核苷类、糖苷类和糖衍生物类抗生素；糖衍生物类抗生素；莽草酸延伸途径，由莽草酸延伸途径，由莽草酸分支途径产生氯莽草酸分支途径产生氯霉素等；霉素等；氨基酸延伸途径，由各种氨基酸衍生、聚合形成多种含氨基酸延伸途径，由各种氨基酸衍生、聚合形成多种含氨基酸的抗生素，如多肽类抗生素、氨基酸的抗生素，如多肽类抗生素、-内酰胺类抗生素、内酰胺类抗生素、D-环丝氨酸和杀腺癌菌素等；环丝氨酸和杀腺癌菌素等；乙酸延伸途径，又可分乙酸延伸途径，又可分2条支路，其一是乙酸经缩合后形条支路，其一是乙酸经缩合后形成聚酮酐，进而合成大环内酯类、四环素类、灰黄霉素类成聚酮酐，进而合成大环内酯类、四环素类、灰黄霉素类抗生素和黄曲霉毒素；另一分支是经甲羟戊酸而合成异戊抗生素和黄曲霉毒素；另一分支是经甲羟戊酸而合成异戊二烯类，进一步合成重要的植物生长刺激素二烯类，进一步合成重要的植物生长刺激素赤霉素或赤霉素或真菌毒素真菌毒素隐杯伞素等。隐杯伞素等。请 提 宝 贵 意 见谢 谢