心力衰竭能量代谢治疗学习教案

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1、会计学1第一页，共39页。第1页/共38页第二页，共39页。葡萄糖Glu游离(yul)脂肪酸FFA乳酸 lactate丙酮酸 pyruvate酮体 ketone bodies正常时心肌(xnj)供氧以有氧氧化为主第2页/共38页第三页，共39页。第3页/共38页第四页，共39页。第4页/共38页第五页，共39页。Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010第5页/共38页第六页，共39页。Sauer 2008Impact of short- and m

2、edium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed t

3、he strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/L0.2 5m mol/L脂肪酸代谢中间脂肪酸代谢中间(zhngjin)(zhngjin)产物抑制

4、葡产物抑制葡萄糖代谢萄糖代谢第6页/共38页第七页，共39页。Energy (ATP)Acetyl Acetyl coAcoAFatty acids Fatty acids AcylAcyl coAcoAFatty acid Fatty acid oxidationoxidationAnaerobicglycolysisGlucoseGlucosePyruvatePyruvateCell acidosisCalcium overloadIncrease need of ATP for homeostasis.Cell damageCell damageContractile dysfuncti

5、on第7页/共38页第八页，共39页。改善改善(gishn)(gishn)心肌能量代谢的措施：心肌能量代谢的措施：缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距增加增加(zngji)(zngji)氧气供给氧气供给: :降低降低(jingd)(jingd)氧气需求氧气需求: :硝酸盐，抗凝、抗血小板药硝酸盐，抗凝、抗血小板药受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，受体阻滞剂，钙离子拮抗剂，ACEI/ARBACEI/ARB第8页/共38页第九页，共39页。心肌能量代谢调节(tioji)药物 肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-抑制剂 L肉毒碱 哌克西林 乙莫克舍 增加(zngji)能量代谢底物 磷酸肌

6、酸钠第9页/共38页第十页，共39页。第10页/共38页第十一页，共39页。第11页/共38页第十二页，共39页。第12页/共38页第十三页，共39页。第13页/共38页第十四页，共39页。Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢保护保护(boh)(boh)心肌细胞心肌细胞第14页/共38页第十五页，共39页。慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Dalla-

7、Volta et al 1990Detry et al (TEMS) 1994Detry et al (TEMS) 1994Michaelides et al 1997Michaelides et al 1997TRIMPOL,1997TRIMPOL,1997胡大一等胡大一等 20002000Ciapponi et al 2006 Ciapponi et al 2006 左心功能不全 Lu et al 1998Lu et al 1998 Belardinelli et al 2001 Belardinelli et al 2001 Vitale 2004 Vitale 2004朱文玲等朱文玲等

8、20052005Fragasso et al 2006Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Kober et al 1993Birand et al 1997Birand et al 1997Steg et al 2001Steg et al 2001Polonski et al 2002Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Febiani et al 1992Vedrinne et al 1996Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Tunerir et al 1999Is

9、kesen et al 2006Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病Szwed et al Szwed et al (TRIMPOL I)(TRIMPOL I)19991999Fragasso et al 2003Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005Padial et al 2005老年冠心病Rosano et al 2003 Rosano et al 2003 Kolbel et al Kolbel et al (TIGER)(TIGER) 2003 2003Vitale e

10、t al 2004Vitale et al 2004缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005El-Kady et al 2005第15页/共38页第十六页，共39页。Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281Placebon = 284History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/dayN = 5657 we

11、eksPrimary efficacy variable:Angina frequency (weekly average)RandomizedDouble-blindEvaluation of Ranolazine In Chronic Angina*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defectStone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.第16页/共38页第十七页，共39页。PlaceboRanolazine 1000 mg bidNitroglyce

12、rin useAngina episodesP = 0.028P = 0.0140123456BaselineWeek 7BaselineWeek 7Mean number per week Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.第17页/共38页第十八页，共39页。RanolazineIV to PO Placebo Matched IV/PO Long-term Follow-upLong-term Follow-up(Median 348 Days)(Median 348 Days)N = 6560Morrow DA et a

13、l. JAMA 2007; 297: 1775-83雷诺嗪： 改善UA/NSTEMI患者(hunzh)预后的研究第18页/共38页第十九页，共39页。Fragakis N et al. Am J Cardiol. 2012 May 21. Epub ahead of print雷诺嗪：抗房颤作用(zuyng)与胺碘酮联用，增加与胺碘酮联用，增加(zngji)(zngji)房颤转复成房颤转复成功率功率第19页/共38页第二十页，共39页。心肌(xnj)代谢疗法底物的调节促进(cjn)脂肪酸氧化： L-卡尼丁肉毒碱缺乏 脂肪酸-氧化障碍 游离脂肪酸增多能量产生障碍脂肪酸代谢产物堆积第20页/共38

14、页第二十一页，共39页。Broderick 1995有氧氧化(ynghu)缺血再灌注(gunzh)左卡尼汀：缺血再灌注损伤左卡尼汀：缺血再灌注损伤(snshng)(snshng)时增加葡萄糖氧化的作用时增加葡萄糖氧化的作用第21页/共38页第二十二页，共39页。Lupaschuk 1994灌注物质灌注物质糖酵解糖酵解 (nmol 3H- glucose/g dry wt- min)有氧氧化有氧氧化(nmol 14C- glucose/g dry wt- min)No addition (n=9)291 0.23158.4 21.4Carnitine loaded4.63 0.46*454.1

15、85.3* Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fatData are the mean S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfu

16、sing hearts with 11 mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.左卡尼汀：改善左卡尼汀：改善(gishn)(gishn)心肌缺血时糖代谢心肌缺血时糖代谢第22页/共38页第二十三页，共39页。 糖 脂肪 蛋白质 （某些氨基酸）FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生(chnshng)ATP供能30分钟后，需氧PCr+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效，不须氧

17、CPKCO2+H2O+ATP三羧酸(su sun)循环氧化磷酸化曲美他嗪PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能第23页/共38页第二十四页，共39页。第24页/共38页第二十五页，共39页。第25页/共38页第二十六页，共39页。第26页/共38页第二十七页，共39页。磷酸肌酸：维持细胞内高能(gonng)磷酸盐水平第27页/共38页第二十八页，共39页。在ADP（0.2mM）存在(cnzi)时PCr增加PRPP合成酶活性10mM的PCr可抑制5- 核苷酸酶活性（依赖于PH） 抑制(yzh)腺苷酸分解第28页/共38页第二十九页，共39页。第29页/共38页第三十页，共39页。磷脂酶 溶血(rn x

18、u)磷脂 PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制(yzh)无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制(yzh)膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧(qu yn)Ca2+积蓄 无氧酵解供能 氧供应不足 H+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解第30页/共38页第三十一页，共39页。第31页/共38页第三十二页，共39页。第32页/共38页第三十三页，共39页。磷酸肌酸钠磷酸肌酸钠1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（FDPFDP）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成ATPATP可以，间接生成可以，间接生成ATPATP供能效力供能效

19、力1200012000卡卡/ /摩尔摩尔38003800卡卡/ /摩尔摩尔起效时间起效时间5-10min5-10min30min30min以上以上安全性安全性不良反应不良反应高，不良反应极少见高，不良反应极少见皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，皮疹、口唇麻木、偶见头晕、胸闷及过敏反应，肝肾功能不全慎用肝肾功能不全慎用刺激性刺激性没有刺激性没有刺激性滴注部位疼痛滴注部位疼痛 ，小儿不易耐受，小儿不易耐受配配 伍伍无禁忌无禁忌不能与其它药物相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用不能与其它药物相溶，尤忌酸、碱，钙盐混用第33页/共38页第三十四页，共39页。用法(yn f)：以静滴为主，紧急时静注。静滴

20、：每1g PCr可溶于50-100ml注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以30-60min滴完。静推：每1g PCr可溶于6ml溶剂，每克推注时间要超过2分钟。无配伍禁忌用量：重症抢救：5g/次，12次/d，一天总量不超过10g，连用1-3d；病情缓解后每天2g，连用7-10d普通心血管疾病：2g/d，连用7-10d第34页/共38页第三十五页，共39页。糖原糖原(tn (tn yun)yun)葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸乳酸乳酸(r (r sun)sun)游离游离(yul)(yul)脂肪脂肪酸酸脂酰脂酰CoACoACPT-I脂酰脂酰CoACoA乙

21、酰乙酰CoACoA氧化氧化三羧酸循环三羧酸循环ATP+ATP+肌酸（肌酸（CrCr）ADP+ADP+磷酸肌酸（磷酸肌酸（PCrPCr）肌酸激酶肌酸激酶线粒体内线粒体内线粒体外线粒体外ADPADP+ +肌酸激酶肌酸激酶ATP+ATP+肌酸（肌酸（CrCr）FDP曲美他嗪/雷诺嗪左卡尼汀磷酸肌酸磷酸肌酸1 1步到位第35页/共38页第三十六页，共39页。(fngf)成为一线的选择第36页/共38页第三十七页，共39页。第37页/共38页第三十八页，共39页。NoImage内容(nirng)总结会计学。心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，增加冠脉血流量。第3页/共38页。缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距。第8页/共38页。RANDOMIZE (1:1)。FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后，需氧。* PRPP：5磷酸核糖焦磷酸。曲美他嗪/雷诺嗪。目前(mqin)证据都不足以让这种治疗方法成为一线的选择。第37页/共38页第三十九页，共39页。