多元统计学课件

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1、Coxs proportional hazard regression比例风险模型比例风险模型Cox回归回归 是一种允许资料有是一种允许资料有“截尾或终检截尾或终检”数据存在的，数据存在的，可以同时分析众多因素对生存时间影响的多变可以同时分析众多因素对生存时间影响的多变量生存分析方法。量生存分析方法。第一节第一节 生存时间生存时间一生存时间概念：的角度来讲的角度来讲，生存时间是患某种疾病的病，生存时间是患某种疾病的病人发病到死亡所经历的时间跨度。人发病到死亡所经历的时间跨度。的角度来讲的角度来讲，可以把生存时间定义为从某，可以把生存时间定义为从某种起始事件到达某种终点事件所经历的跨度种起始事件

2、到达某种终点事件所经历的跨度。例如：例如： 我们可以把下列事件作为起始事件和终点事件：我们可以把下列事件作为起始事件和终点事件：起始事件 终点事件疾病确诊疾病确诊 死亡死亡治疗开始治疗开始 治愈治愈症状缓解症状缓解 疾病恶化疾病恶化接触毒物接触毒物 出现毒性反应出现毒性反应接触危险因素接触危险因素 发病发病 二两类生存时间数据：（一）完全数据：（一）完全数据：在随访工作中，当观察到了某患者的明确结局时，该病在随访工作中，当观察到了某患者的明确结局时，该病人所提供的关于生存时间的信息是完整的。人所提供的关于生存时间的信息是完整的。我们把到达了明确结局的病人的生存时间数据称为完全我们把到达了明确结

3、局的病人的生存时间数据称为完全数据。用符号数据。用符号“t”表示。表示。1定义定义：在随访工作中，由于某种原因未能观察到病人：在随访工作中，由于某种原因未能观察到病人的明确结局，不知道病人的确切生存时间，随访资料不的明确结局，不知道病人的确切生存时间，随访资料不完整。这样的资料称为截尾数据。完整。这样的资料称为截尾数据。2价值价值：提供了观察期内的信息，生存时间不会短于观：提供了观察期内的信息，生存时间不会短于观察时间。用符号察时间。用符号“t+”表示。表示。3产生截尾现象的原因产生截尾现象的原因：（1）病人失访）病人失访（2）病人的生存期超过了研究的终止期。）病人的生存期超过了研究的终止期。

4、（3）在动物实验中，有时预先规定观察期限。）在动物实验中，有时预先规定观察期限。 （三）图示：（三）图示： 设总共观察了设总共观察了n n例病人的生存时间，记第例病人的生存时间，记第i i名病人的生存名病人的生存时间为时间为t ti i，则全部，则全部n n例病人的生存时间可以记为例病人的生存时间可以记为t t1 1,t,t2 2, ,t,tn n如图如图1.11.1中的生存时间（年）按病人号的顺序排列为中的生存时间（年）按病人号的顺序排列为2,42,4+ +,3,1,3,1+ +如果将这些生存时间按由小到大的顺序排列，则得到一如果将这些生存时间按由小到大的顺序排列，则得到一个有序的生存时间列

5、为个有序的生存时间列为t t(1)(1)tt(2)(2)tt(n)(n)图图1.11.1中的生存时间有序系列为：中的生存时间有序系列为：1 1+ +,2,3,4,2,3,4+ +。几种不同类型的生存时间的例子：几种不同类型的生存时间的例子： 例例1.1 1.1 2020名行输卵管结扎术的妇女经峡部名行输卵管结扎术的妇女经峡部- -峡部吻合术后的受孕峡部吻合术后的受孕时间（月）为：时间（月）为：1,1,2,3,3,4,4,4,6,6,8,9,9,10,11,12,13,15,17,181,1,2,3,3,4,4,4,6,6,8,9,9,10,11,12,13,15,17,18。此例中的生存时间均

6、为完全数据，并已按由小到大的顺此例中的生存时间均为完全数据，并已按由小到大的顺序排列整理。序排列整理。例1.22323名行输卵管结扎术的妇女经壶腹部名行输卵管结扎术的妇女经壶腹部- -壶腹部吻合术后的壶腹部吻合术后的受孕时间（月）为：受孕时间（月）为：1,3,5,5,5,6,6,6,7,8,10,10,141,3,5,5,5,6,6,6,7,8,10,10,14+ +,17,19,17,19+ +,20,20+ +,22,22+ +,26,26+ +,3,31 1+ +,34,34,34,34+ +,44,59,44,59。此例为有序生存时间资料，并包括有截尾数据。此例为有序生存时间资料，并包

7、括有截尾数据。可在随访期内任何时点上发生截尾类型称为随机截尾可在随访期内任何时点上发生截尾类型称为随机截尾（random censoringrandom censoring）。本例中的截尾就是随机截尾。）。本例中的截尾就是随机截尾。例例1.31.3 1515只雌性大白鼠接触毒物只雌性大白鼠接触毒物DHGDHG后观察后观察1212周，其生存时间为：周，其生存时间为：4,6,8,9,9,10,10,10,11,12,12,12+,12+,12+,12+4,6,8,9,9,10,10,10,11,12,12,12+,12+,12+,12+。 此例是一个定时截尾数据的资料，所有到第此例是一个定时截尾数

8、据的资料，所有到第1212周未死周未死亡的动物的生存时间都属于截尾数据。亡的动物的生存时间都属于截尾数据。例例1.41.4 当观察单位较多时，可以按一定的时间区间分段整理。当观察单位较多时，可以按一定的时间区间分段整理。设在第设在第i i个时间内（个时间内（t ti i,t,ti+1i+1）开始时的病人数为）开始时的病人数为n ni i，在此区，在此区间内的死亡数为间内的死亡数为d di i，则在第，则在第i+1i+1个区间开始时的病人数为个区间开始时的病人数为n ni+1i+1=n=ni i-d-di i。分组资料情况见下表。分组资料情况见下表。 一般可以分为参数、非参数、半参数三类。一般可

9、以分为参数、非参数、半参数三类。 1 1、生存时间的分布符合某一特定类型，如对数正态分布、生存时间的分布符合某一特定类型，如对数正态分布、weibullweibull分布、指数分布等，则可以用特定的分布函数分析，这称之分布、指数分布等，则可以用特定的分布函数分析，这称之为参数法。为参数法。 2 2、若不知道生存时间的分布类型，而对分布或其某些特征作推、若不知道生存时间的分布类型，而对分布或其某些特征作推断，就只能用半参数或非参数法。断，就只能用半参数或非参数法。 如：用寿命表估计期望寿命；用如：用寿命表估计期望寿命；用Kaplan-meierKaplan-meier法求生存率，作生法求生存率，

10、作生存曲线；用存曲线；用logranklogrank检验等作不同组别生存过程差异的显著检验，均检验等作不同组别生存过程差异的显著检验，均属非参数法。属非参数法。 3 3、由于、由于Cox Cox 比例风险模型不是直接利用时间比例风险模型不是直接利用时间t t的全部信息，而只的全部信息，而只是利用了时间是利用了时间t t所提供的顺序统计量的信息，故有人称之为半参数方所提供的顺序统计量的信息，故有人称之为半参数方法。法。第二节第二节 Cox比例风险回归比例风险回归 设有设有n n名病人，第名病人，第i i名病人的生存时间为名病人的生存时间为t ti i，同时该病人具，同时该病人具有一组伴随变量有一

11、组伴随变量x xi1i1,x,xi2i2,x,xi3i3, ,x,xipip。该病人生存到时间。该病人生存到时间t ti i的的风险函数风险函数h hi i(t)(t)是其基础风险函数是其基础风险函数h h0 0(t)(t)与相应伴随变量的与相应伴随变量的函数的乘积，写成数学表达式为函数的乘积，写成数学表达式为 h hi i(t)=h(t)=h0 0(t)(t)exp(exp(1 1x xi1i1+ +p px xipip) ) CoxCox证实伴随变量的函数具有指数形式，故证实伴随变量的函数具有指数形式，故CoxCox的比例风的比例风险回归可写为险回归可写为 h hi i(t)=h(t)=h

12、0 0(t)(t)exp(exp(1 1x xi1i1+ +p px xipip) 2-1) 2-1：表示一个生存到时间：表示一个生存到时间t t的病人，从的病人，从t t到到t+tt+t这一非常小的区间内死亡的概率极限。这一非常小的区间内死亡的概率极限。实际工作中，实际工作中，h(t)h(t)可用在时间区间（可用在时间区间（t ti i,t,ti+1i+1）内的死亡）内的死亡人数对该区间开始时的病人数之比来估计。如：表人数对该区间开始时的病人数之比来估计。如：表1-11-1所示。所示。InhInhi i(t)/ h(t)/ h0 0(t)=(t)=1 1x xi1i1+ +p px xipi

13、p 2-2 2-2 相对风险度的自然对数值 的意义 危险集（危险集（risk setrisk set）的意义：是这群病人虽然恰在）的意义：是这群病人虽然恰在t ti i之前尚生之前尚生存，但处于危险之中，将在存，但处于危险之中，将在t ti i及以后陆续死亡（或失访）而退出。及以后陆续死亡（或失访）而退出。 CoxCox提出第提出第i i例病人在时间例病人在时间t ti i上死亡的条件似然函数（或称偏似上死亡的条件似然函数（或称偏似然函数）然函数）l li i为：为：SR SR i i 表示所有属于危险集表示所有属于危险集R R i i中的病人。当有截尾中的病人。当有截尾数据数据t ti i+

14、 +时，由于该病人只提供了在时，由于该病人只提供了在t ti i尚生存的信息，尚生存的信息，而不知道他以后的确切死亡时间。因此，其只能包含而不知道他以后的确切死亡时间。因此，其只能包含在在R Ri i中，而不能直接构成其似然函数。中，而不能直接构成其似然函数。为方便构成整体似然函数，用指示变量来定义为方便构成整体似然函数，用指示变量来定义R Ri i是否是否为完全数据，其赋值规则为：为完全数据，其赋值规则为：对全部对全部n n例病人的资料所构成的条件似然函数为：例病人的资料所构成的条件似然函数为：当同一时点当同一时点t ti i上有上有mimi（1 1）例重复死亡例数时，）例重复死亡例数时，B

15、reslowBreslow建议采用下面的条件似然函数：建议采用下面的条件似然函数：三实例：一名有巩固治疗的病人（一名有巩固治疗的病人（x x3 3=1=1）和一名无巩固治疗的病人（）和一名无巩固治疗的病人（x x3 3=0=0）相比，）相比，其相对危险度的计算是：其相对危险度的计算是：h hi i(t)/ h(t)/ h0 0(t)=expb(t)=expb3 3(1-0)=exp(-1.8870)=0.15(1-0)=exp(-1.8870)=0.15(倍倍) )x x2 2（淋巴结浸润）每增加一个等级，其相对危险度变为：（淋巴结浸润）每增加一个等级，其相对危险度变为：h hi i(t)/

16、h(t)/ h0 0(t)=exp(t)=exp（b b2 2）=exp(0.4998)=1.65(=exp(0.4998)=1.65(倍倍) )对于对于“5050例急性淋巴细胞白血病人的资料例急性淋巴细胞白血病人的资料”如将生存时间的赋值划为如将生存时间的赋值划为二分类变量，即二分类变量，即: : Y=1Y=1（生存一年以内）（生存一年以内） 0 0（生存一年以上）（生存一年以上） 采用采用LogisticLogistic回归分析，结果如下：回归分析，结果如下：第三节第三节 应用比例风险模型的注意事项应用比例风险模型的注意事项1 1在应用风险比例模型时，允许有在应用风险比例模型时，允许有“失

17、访失访”或或“终检终检”现象，影响因素现象，影响因素x x可以是计量资料、计数资料或等级资料。可以是计量资料、计数资料或等级资料。该模型可对多个因素及其交互项同时作分析。该模型可对多个因素及其交互项同时作分析。2 2比例风险模型中的比例风险模型中的h hi i(t)(t)及及h h0 0(t)(t)称之为风险率或死亡称之为风险率或死亡率，该指标可以是多种，如发病率、转化率等相对指标。率，该指标可以是多种，如发病率、转化率等相对指标。在数理统计上可统称为风险率或风险函数。在数理统计上可统称为风险率或风险函数。3 3以比例风险模型作分析时，也可以估计相对危险度。以比例风险模型作分析时，也可以估计相对危险度。某因素的相对危险度就是某因素的相对危险度就是e ei。谢谢！谢谢！