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1、干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识（2021）要点 肝硬化失代偿期是指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征，患者常因并发腹水、原发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及脓毒症等导致多脏器功能衰竭而死亡。引起肝硬化的常见病因包括慢性病毒性肝炎 乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精性肝病（ALD）、代谢相关脂肪性肝病 MAFLD，（曾用名为非酒精性脂肪性肝病，NAFLD）、自身免疫性肝病（原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎）以及遗传和代谢性疾病等。肝硬化代偿期患者多无临床症状，肝生化检测也在正常范围内。但每年约有
2、412的肝硬化患者因出现腹水、静脉曲张出血、黄疸和肝性脑病等进展为失代偿期肝硬化。失代偿期肝硬化患者死亡率明显升高。对于肝硬化失代偿期患者的治疗，主要是针对病因的药物、抗肝纤维化药物及补充白蛋白、利尿、内镜硬化或套扎、血液净化（人工肝）和血管介入等对症治疗。这些治疗虽然可以有效延缓患者疾病的进展，但无法完全逆转所有患者的肝脏功能减退。目前，肝移植仍然是治疗失代偿肝硬化最有效的手段。但由于供体肝脏来源缺乏，只有少数患者能得到移植治疗。我国2018年共完成肝移植手术6 272例，远不能满足失代偿期肝硬化治疗的临床需求。干细胞是一类具备自我更新能力和多向分化潜能的细胞。2005年，德国学者首次将干细
3、胞用于肝病治疗，证实干细胞可以促进肝脏再生。随后，国内外学者进行了大量干细胞移植治疗肝脏疾病的临床探索研究。本共识所述干细胞是指人源性干细胞，包括人胚干细胞、成体干细胞和诱导形成的干细胞。干细胞移植是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作形成产品制剂后输入（或植入）人体的临床操作。一、干细胞移植治疗肝硬化失代偿临床应用的总体要求干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床研究，应在2015 年国家卫生和计划生育委员会（现国家卫生健康委员会）和国家食品药品监督管理总局（现国家药品监督管理局）发布的干细胞临床研究管理办法（试行）、干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）和关于开展干细胞临床研究机构备
4、案工作的通知的政策指导下进行，临床机构、干细胞产品制备机构及干细胞产品、临床治疗方案都应满足以上政策的条件要求。二、干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床应用规范（一）临床方案干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床方案应尽可能采用随机对照试（RCT）。（二）适应症目前为止，干细胞移植已被用于治疗各种原因导致的肝硬化患者，大部分研究结果显示干细胞可以改善患者的肝脏生化指标。根据以往研究，干细胞移植治疗肝硬化常见的适应症包括： （1）慢性病毒性肝炎（HBV、HCV 和丁型肝炎病毒等）；（2）ALD；（3）免疫性肝病：包括原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等；（4）MAFLD；（5）遗传
5、代谢性肝病：如Wilson病、1-抗胰蛋白酶缺陷症等；（6）其他原因所致肝硬化：如系统性疾病所致肝硬化和隐源性肝硬化等。为避免不同病因导致的疗效差异，应尽量选择同一病因的患者，从而更准确客观评价干细胞移植的疗效。（三）纳入/排除标准1. 纳入标准：患者应有明确的肝硬化失代偿期诊断依据。肝硬化诊断可参考以下标准：（1）明确的肝硬化组织学、内镜或影像学依据；（2）无组织学、内镜或影像学检查者需符合以下4条中2条：血小板计数100109/L，无其他原因可解释；白蛋白1.3或凝血酶原时间延长（停用溶栓或抗凝药7d以上）；天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数2；在此基础上出现门静脉高压相关并发症：如腹水
6、、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征和脓毒症等可诊断为肝硬化失代偿期。患者年龄方面，推荐以1875岁为宜，除非肝硬化失代偿期的病因为代谢或遗传性疾病，且无法进行肝移植。进行干细胞移植之前，患者原发性肝病应得到基本控制。应根据患者自身条件和状态确定所用干细胞类型及移植途径。2. 排除标准：根据既往的临床研究，建议排除标准中包含以下内容： （1）合并肝脏或其他脏器的恶性肿瘤；（2）未控制的消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合症以及急性感染；（3）有严重的心、肺、肾和血液等系统疾病；（4）怀孕或哺乳期妇女；（5）药物成瘾或酒精滥用者；（6）一般身体状况较差不能耐受干细胞移植术者；（
7、7）不能提供知情同意者。（四）干细胞类型的选择1. 自体骨髓干细胞：自体骨髓干细胞是来源于自体骨髓组织的干细胞的总称。2. 自体外周血干细胞：正常情况下，外周血干细胞比例非常低。3. 自体脂肪间充质干细胞：自体脂肪间充质干细胞来自患者自身的脂肪组织。4. 异基因脐带血干细胞：脐带血干细胞是从胎儿脐带血液中分离获取的干细胞。5. 异基因间充质干细胞：由于间充质干细胞不表达或仅表达非常低水平的主要组织相容性复合物和T细胞共刺激因子B7，免疫源性低，安全性高。6. 胚胎干细胞：胚胎干细胞来源于胚囊内层细胞团，可在体外非分化状态下“无限制地”自我更新，并且具有向3个胚层所有细胞分化的潜力，是一种具有全
8、能分化能力的细胞。（五）干细胞移植的术前准备1. 知情同意：2. 术前化验检查：3. 患者准备：4. 其他术前准备：（六）干细胞移植的方法1. 经肝动脉途径：2. 经门静脉途径：3. 外周静脉途径：4. 肝脏或脾脏内注射：（七）干细胞移植的剂量和次数根据以往研究，干细胞移植每次使用的干细胞数量为1105/kg1107/kg，可根据干细胞的类型和移植途径进行调整。干细胞移植的剂量是在进行干细胞移植时需要考虑的重要问题。经有创途径（肝动脉、门静脉和肝内注射等）进行干细胞移植一般只进行12次移植，若移植2次，一般中间间隔1个月；而经外周静脉移植可多次移植。（八）观察指标1. 疗效指标：干细胞移植治疗
9、肝硬化失代偿期的临床疗效终点是临床评价的基础，应当是直接反映临床获益的指标。2. 安全性指标：应密切观察与干细胞及移植操作相关的不良事件。严重不良事件应按照临床试验要求进行报告，并积极处理。（九）干细胞移植的术后处理（1）术后24h内密切观察患者生命体征，必要时进行心电和血压检测；（2）经有创途径进行干细胞移植者应卧床、制动，密切观察穿刺部位有无出血和血肿，并关注患者有无并发症及血流动力学改变；（3）密切监测患者血常规、凝血和肝生化指标等变化情况。（十）术后随访可在患者干细胞移植后 1、3、6、12个月进行随访，之后每一年随访1次。三、干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的研究重点（一）加强干细胞移植治疗肝硬化失代偿期系统性研究（二）继续探索新的干细胞类型（三）继续优化干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的方案（四）继续深化细胞移植治疗肝硬化的机制研究总之，干细胞移植治疗失代偿期肝硬化虽然处于起步阶段，但是已经显现出了光明前景。既往临床探索研究之间的巨大差异，使得获取准确可靠的数据分析相当困难。只有在国家相关政策指导下，进一步规范干细胞产品的制备和质控，设计并开展高质量的临床试验，以生存期或肝脏组织学变化等临床终点为观测指标，并且密切关注干细胞移植的短期及长期安全性，才能推动干细胞移植成为规范治疗肝硬化失代偿期的有效措施。（完结）
《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识（2021）》要点汇总
