肝素的合理使用

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1、抗凝药物的种类及合理使用1.1 分类 （见表 1）肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。表 1肝素类抗凝药物的分类类别抗凝药物代表药物分子量（道尔顿）第一代普通肝素（ UFH ）肝素12000-15000第二代低分子肝素（ LMWH ）达肝素、依诺肝素、3000-8000那屈肝素、亭扎肝素第三代肝素戊糖（ HPS）磺达肝癸钠1728第一代普通肝素， 平均分子量较大； 第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，

2、分子量最小，仅1728道尔顿。1.2 肝素类药物抗凝作用机制（见表 2）1.2.1 激活抗凝血酶（ AT- )肝素类抗凝药物能和抗凝血酶（AT-）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（ a、 a等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT 灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和 AT 的赖氨酸部位结合，使AT 的精氨酸反应中心构象发生改变，AT 由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和 AT结合后可以脱落参和再利用。肝素-AT 复合物能够灭活多种凝血因子，其中

3、IIa 和 a最易受抑制，但机制有所不同。1.2.1.1灭活凝血因子 a肝素、 AT和凝血因子 a只有形成三联复合物，AT 才能发挥作用灭活a因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到 18个糖单位， 相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活a因子。1.2.1.2灭活凝血因子 a灭活凝血因子 a，肝素分子只需和 AT 结合不需要同时和a因子结合，不需要形成肝素、 AT 和 a因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活 a因子。1.2.2 激活肝素辅因子肝素能激活肝素辅

4、因子而直接灭活凝血因子a。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子介导的凝血因子 a的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少 24个糖单位（相对分子质量 7200以上）。在严重 AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。1.2.3 促进组织因子途经抑制物（TFPI ）释放TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进和内皮结合的TFPI 的释放， TFPI和凝血因子 a结合并灭活 a，形成 TFPI/ 凝血因子 a复合物，灭活和组织因子结合的凝血因子a。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。1.2.4 其它分子量较大的肝素还可和血小板结合， 既抑制血小

5、板表面凝血酶的形成， 又抑制血小板聚集和释放，和血小板 4 因子（ PF4 ）结合后可抑制 PF4 依赖性血小板功能，引起出血。还可增加血管壁的通透性， 抑制血管平滑肌细胞的增生， 抑制成骨细胞的合成， 激活破骨细胞促进骨质丢失。 此外，肝素还具有抗炎、 调节细胞增殖作用、 免疫调节、 调节多肽生长因子、抗肿瘤转移等多种生物学活性和药理作用。表 2 肝素类抗凝药物的作用特点比较项目普通肝素低分子肝素肝素戊糖平均分子量（道尔顿）1200045001728（分子量）抗凝特性抗 a和抗 a相似抗 a抗 a仅抗 a抗 a/抗 a1:12：1-4： 11:0抑制血小板聚集强弱无血小板 4因子结合力强弱无

6、骨细胞结合力强弱无普通肝素是一种分子量不均一的混合物， 相对分子质量范围 3000-30000 不等，绝大部分在5400 以上，既可以灭活凝血因子 a又可以灭活凝血因子 a，抑制凝血因子 a和凝血因子 a的作用相似， 且可抑制血小板聚集， 和血小板 4因子以及骨细胞结合力较强， 易引起出血及骨钙流失。LMWH 相对分子质量范围 4500-6500 ，平均 4500左右，大部分在5400以下，和肝素相比具以下作用特点：LMWH 的 25-50% 分子所含糖单位小于 18（分子量小于5400），其更倾向于失活 Xa而不是 IIa ，故其抗凝作用不以监测 APTT （部分凝血酶原时间）决定，而应监测

7、Xa 活性；和血小板因子 IV （ PF4）亲和力低，较少诱导血小板减少，其出血风险较普通肝素低；可促组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，能缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解；使骨骼钙丢失比肝素少。肝素戊糖是一种新的选择性凝血因子a抑制剂，但目前使用较少。同时，低分子肝素相对较弱，肝素戊糖则无该作用。1.3 常用药物我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙，速碧林）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明） 。肝素钠为普通肝素的钠盐，那屈肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表 3）表 3 我院现有的肝素类抗凝药物品种药物来

8、源规格平均分子量抗 a/抗 a肝素钠 *猪肠粘膜或牛肺中提取精制2ml ： 12500U120001.0：1的硫酸氨基葡聚糖的钠盐低分子肝素钙经亚硝酸解聚法的肝素片段0.4ml ：4100IU（抗 Xa单位）3600-50003.2：1（速碧林）的钙盐依诺肝素钠经苄基化后进行碱解聚的肝0.4ml ：4000IU（抗 Xa单位）3500-55004.1：1（克赛）素片段的钠盐达肝素钠经亚硝酸解聚法的肝素片段0.2ml ：5000IU（抗 Xa单位）50002.4：1（法安明）的钠盐* 注：我院肝素钠尚有外用制剂，如肝素钠乳膏（海普林）、复方肝素钠尿囊素凝胶（康瑞保） ，因其具有抗凝、抗炎、抗过敏

9、、抗增生及促进组织水合的作用，能改善皮肤皮肤循环，促进新陈代谢，并能使胶原结构变疏松，外用治疗冻疮、皲裂、溃疡、浅表性静脉炎、软组织损伤、肥厚性瘢痕等皮肤病。在此主要介绍肝素钠的注射制剂。三种 LMWH 的抗 a/抗 IIa值有细微差别，其中伊诺肝素钠最高4.1：1，达肝素钠略低为2.4： 1。有研究表明，抗a/抗 IIa值越大，抗凝活性越强。但在临床使用低分子肝素基本无差别。1.4 药代动力学由于普通肝素和LMWH 相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的 LMWH 制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为 5元环，

10、而依诺肝素钠为 6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。 （见表 4）表 4肝素类药物药代动力学比较低分子肝素参数肝素钠低分子肝素钙依诺肝素钠达肝素钠（速碧林）（克赛）（法安明）蛋白、内皮细胞、巨噬细胞强弱弱弱结合力T1/2 （h）约 13.542-4（以抗 a计，单次给药）T max（ h）2-433-53-4生物利用度（ %）2030近 100近10090血浆蛋白结合率高（约 80%）低低低通过胎盘或血脑屏障不通过不通过不通过不通过清除机制血管内皮系统肾脏（少量代谢形40%肾脏（其中肾脏（部分经肾脏）式或原型）原型 10%）剂量依赖性消除是否否略相关由表 4可以看出，相对分子量

11、大的普通肝素其药代动力学具以下特点：在体内可和多种蛋白质结合，血浆蛋白结合率高，生物利用度下降，抗凝活性降低；和内皮细胞、巨噬细胞结合力很强， 结合后即被灭活， 另有相当大比例的普通肝素经和内皮细胞结合后由网状内皮系统清除（快速饱和机制） ，故血浆半衰期缩短；只有部分经肾脏清除（慢速非饱和清除机制），且消除半衰期随着剂量的增加而增大。这些特点使治疗剂量下的普通肝素抗凝反应为非线性，抗凝强度和持续时间和剂量增加不成比例。相对分子量小的 LMWH ，同普通肝素相比，其药动学特点为：和血浆蛋白结合力下降，生物利用度明显提高，达 90%以上，使其具有良好的剂效反应关系；和血管内皮细胞、巨噬细胞结合较少

12、，被细胞灭活少，半衰期是肝素的 2-4倍；主要通过肾脏途径清除，消除半衰期和给药剂量不相关或略相关。LMWH 中，低分子肝素钙和达肝素钠的T1/2相似，依诺肝素钠单一给药T1/2和前两者相似，但重复给药后 T1/2 可延长至 7h。低分子肝素钙和依诺肝素钠的消除不受剂量影响。达肝素钠的生物利用度较低分子肝素钙和依诺肝素钠略低，且消除半衰期和给药剂量略相关。普通肝素和低分子肝素均不能通过胎盘或血脑屏障。1.5 适应症、用法用量和禁忌症1.5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌适应症： 血栓形成或栓塞性疾病； 各种原因引起的 DIC ；血液透析、 体外循环、 导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本

13、或器械的抗凝。用 法 用 量 ： 深 部 ih ： 首 次 500010000U ， 以 后 每 8h 800010000U 或 每 12h 1500020000U ； 24h总量 3000040000U ； iv ：首次 500010000U 后，或每 4h100U/kg ， NS 稀释； ivgtt ： 2000040000U/d ，加至 NS1000ml 持续滴注；滴注前先 iv5000U 作为初始剂； 预防性治疗：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先 5000U 皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔812h 5000U ，共约 7日。禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、 血液凝固迟缓

14、、 活动性出血及严重肝功能不全者禁用。1.5.2 低分子肝素药物的适应症、用法用量、禁忌症（见表 5）表 5 低分子肝素类抗凝药物的适应症、用法用量和禁忌症适应症中度血栓形成危险手术（腹部等手术）髋、膝关高度节置换血栓等矫形形成外科术）危险预手术防其他内科：有血栓栓塞疾病史等患者血液透析深静脉血栓形成治疗性不稳定心绞痛和非 Q波性心梗低分子素钙（速碧林）2850IU（ 0.3ml）/d ih，首次约术前 2h给药。平均时间使用 10日。38IU/kg/d 。术前 12h、术后12h各一次。后每天 1次用3日，第4日起57IU/kg/d ；可持续使用或随后口服抗凝。2850IU （ 0.3ml）

15、， ih qd，使用时间小于 10日2850IU （ 0.3ml）， ih qd血管注射。无出血危险或血透持续 4h者，透析开始动脉端单次注射65IU/kg0.1ml/10kg ih q12h ，不应超过 10日。联合阿司匹林(推荐725-325mg），86IU/kgIh或iv ，q12h，尽早使用， 6日达稳定。依诺肝素钠（克赛）0.2ml 或 0.4ml ， ihqd（术前 2h第 1次给药）一般持续7-10天0.4ml ih qd （术前12h第 1次给药），可持续连续 3周0.4ml ih qd ，持续6-14日（至患者不需卧床为止） 100IU/kg ；高度出血倾向，双侧 50IU/

16、kg 或 单 侧 75IU/kg ；出 现纤维蛋白环，再给 50-100IU/kg 。150AxaIU/kg ih qd 或100AxaIU/kg ihbid，持续 10日100AxaIU/kgihq12h，和阿司匹林同用。一般疗程2-8日。达肝素钠（法安明）术前 1-2h 2500IUih ，术后每日晨2500IU ih ，直到可以活动（一般 5-7 日或更长），后 5000IU ih， qd，持续12-14 日。术前晚间 5000IU ih ，术后每晚 5000IUih ，直到可以活动（一般5-7日），也可术前 1-2h 2500IUih ，术后 8-12h2500IU ih ，后每日晨

17、5000IU ih ，最多持续 5周。慢性肾衰：血透不超过 4h，30-40IU/kg或快速 iv5000IU ；血透超过 4h，快速iv 30-40IU/kg ， 继 以 10-15IU/kg/h ivgtt ；急性肾衰：快速 iv 5-10IU/kg ，继以每小时 4-5IU/kg ivgtt 。Ih qd: 200IU/kg 18000IU/d ；ih bid : 100IU/kg（出血风险较高者）ivgtt : 100IU/kg ，q12h；用本品的同时可立即口服VitK ，联合治疗至少 5天。5000IU ih q12h （体重 80kg女性和体重 70kg男性）； 7500IU i

18、h q12h （体重 80kg 女性和体重 70kg 男性）。最大 10000IU/12h 。至少持续6日。若需延长，推荐使用固定剂量作为延长期治疗， 直至进行血管重建操作。总周期 45日。禁忌：对低分子肝素或其其中任何赋形剂过敏者禁用；有使用低分子肝素发生血小板减少的病史者、和止血异常有关的活动性出血或出血风险增加者、可能引起出血的器质性损伤、出血性脑血管意外、严重肾功能损害、未控制的高血压者禁用。1.6 不良反应和注意事项1.6.1 不良反应和注意事项（见表 6）表 6 肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项药物常见不良反应自发性出血；骨质疏注意事项过量处理特殊人群松和自发性骨折；肝肝素钠功能

19、不良者长期使用可有 AT-耗竭而血栓形成倾向。低分子肝素不同部位出血，一过钙性转氨酶升高，注射（速碧林）部位小血肿、反应。出血；部分注射部位依诺肝素钠瘀点、瘀斑；治疗几（克赛）个月后有骨质疏松倾向，转氨酶升高。大剂量引起出血；注达肝素钠射部位皮下血肿和暂（法安明）时性轻微的血小板减少症（型） 用药前及用药期间定时测定凝血时间。 开始治疗 1个月内定期监测血小板计数治疗前测定血小板计数，用药后biw 监测，持续 21日，此后需延长者，每周测定。如第 5-21日血小板数量下降至基础值30-50% 、出现血栓或原血栓恶化、 DIC 须停用；有肝素引起血小板减少病史， 需 qd进行临床监测和血小板计数

20、评估肝功能不全、 严重动脉性高血压、可能引起出血器质性损伤史、绒毛膜 - 视网膜血管疾病、脑部 /脊髓或眼外科术后须注意有高血钾风险者监测血钾和腰穿、脊髓麻醉或硬膜外麻醉有足够的使用间隙低体重者（女性 45kg ，男性57kg），严密监测。1%鱼精蛋白溶液缓慢滴注。1mg可中和 100U 肝素钠。只有情况严重时考虑使用硫酸鱼精蛋白。0.6ml 中和 约 950IU 抗 a活性。缓慢静脉注射鱼精蛋白。 1mg中和 1mg抗凝作用，中和抗 a活性最大 60%。凝血时间延长可被完全中和，抗 a活性只被中和约 25-50%。1mg抑制 100IU 抗Xa 活性。妊娠后期和产后妇女慎用 60岁以上，尤其

21、是老年妇女，减量并加强用药随访。 不建议妊娠期和哺乳期妇女使用肾功能轻度损害者不需减量； 30 ml/min ccr 50ml/min 时，剂量减少 25-33%。老年人如肾功能正常，预防量无需调整孕妇权衡利弊，哺乳期停止哺乳儿童禁用肾功能不全， qd，预防 2000IU ，治疗 1000IU ，轻中度严密监测肝功能不全须注意。不推荐孕妇使用。1.6.2 不良反应和注意事项比较（见表 7）表 7 肝素类抗凝药物的不良反应和注意事项比较低分子肝素项目肝素钠那屈肝素钙依诺肝素钠达肝素钠（速碧林）（克赛）（法安明）血小板减少症1-3%0.1%0.1%0.1%骨质疏松症高低低低监测抗凝活性常规非常规非

22、常规非常规监测血小板计数开始治疗 1个月内治疗前，治疗中一治疗前，治疗中治疗前，治疗中定定期周 2次，共 21日期，特别是第一周鱼精蛋白中和完全部分60%25-50%（抗 a活性）低分子肝素的不良反应较普通肝素少，血小板减少和骨质疏松发生率较普通肝素低，其不需要常规监测抗凝活性， 但必须在治疗前和治疗中监测血小板计数，而普通肝素用药期间均应定时测定凝血时间和定期监测血小板计数。那屈肝素钙的血小板减少发生较其它两种低分子肝素少。由于低分子肝素和蛋白的结合力弱，因此抗Xa活性不能被鱼精蛋白完全中和，药物过量的解毒一般在紧急情况下考虑。1.6.3 “钙盐”和“钠盐”的区别“钙盐”和“钠盐”在体内代谢

23、过程基本相似，抗凝作用相似，不良反应基本相似，但“钙盐”不会减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，可减少“钠盐”易致出血的副作用，较少出现皮肤瘀斑。 “钙盐”的注射局部疼痛刺激也较“钠盐”轻。1.7 药物相互作用1.7.1 加重出血危险而不宜合用的药物解热镇痛剂量的乙酰水杨酸类药物及其他非甾体类消炎镇痛药（全身性），能抑制血小板功能和对胃十二指肠粘膜有侵蚀作用。右旋糖酐 40（胃肠外途径） 、噻氯吡啶能抑制血小板功能，不建议合用。皮质类固醇（糖皮质激素，全身性运用），能增加肝素使用后的出血危险（胃肠道粘膜，血管脆性） ，尤其是在大剂量或治疗时间超过10日以上。联合使用时必须调整用量并加强监测。华法令等香豆素类药物可导致严重的凝血因子缺乏而致出血。抗血小板凝集剂量的乙酰水杨酸（治疗不稳定性心绞痛，非Q波心肌梗塞），潜在出血危险，常规临床监测。其它尚有依他尼酸、组织纤溶酶原激活物（t-PA ）、尿激酶、链激酶等。1.7.2 肝素的配伍禁忌阿米卡星、柔红霉素、乳糖酸红霉素、硫酸庆大霉素、氢化可的松琥珀酸钠万古霉素、头孢哌酮、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等。1.7.3 其它肝素合用碳酸氢钠、乳酸钠等纠正酸中毒的药物可促进肝素的抗凝作用。肝素可和胰岛素受体作用，从而改变胰岛素的结合和作用，已有肝素致低血糖的报道。甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶和肝素有协同作用。