复发难治性急性髓系白血病临床高危因素分析及再诱导方案疗效评估

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1、自：堕丛：鲞里垣!Q!至!旦箜垫鲞箜!塑!业塑坐堕堡!坐垫鱼!塑P!塑墨堕!坚虫竺!Q!生!尘：垫：j! 677论著复发难治|!生急性髓系白血病临床高危因素分析及再诱导方案疗效评估吴思静杨时佳张恒 肖敏周剑峰李登举【摘要】 目的分析复发难治性急性髓系白血病(AML)患者的临床和遗传学高危因素，评估再诱 导方案疗效。方法 回忆性分析296例初诊AML患者临床资料，观察其中89例复发难治性AML患者的 临床特征，比照不同再诱导化疗方案的疗效。结果与同期收治AML患者相比，初诊时高龄、复杂核型和 Fms样酪氨酸激酶3内部串联重复(FLT3一ITD)基因突变是AML复发难治的高危因素(P005)。复发

2、 难治性AML患者再诱导有效率(完全缓解率+局部缓解率)为4490(3578)。其中使用原方案或 无交叉耐药的新药组成联合化疗方案(方案A)再诱导有效率为3512(1337)；含中、大剂量阿糖胞 苷(AraC)方案(方案B)再诱导有效率为6190(1321)；由阿柔比星或高三尖杉酯碱、小剂量Ara-C 联合粒细胞集落刺激因子(GCSF)组成的预激方案(方案C)再诱导有效率为45oo(920)。方案B 再诱导疗效优于方案A，差异具有统计学意义(P005)。结论初诊时高龄、复杂核型和FLT3ITD基 因突变是AML复发难治的重要原因。不同的再诱导方案疗效存在差异，对年轻患者选择含中、大剂量 Ara

3、C方案有助于提高再诱导缓解率。对耐受性差的患者，更适合选择预激方案以提高再诱导缓解率。【关键词】白血病，髓样，急性；复发；难治；化学治疗An analysis of clinical risk factors for relapsed or refractory acute myeloid leukemia and the evaluation of the efficacy of reinduction re咖aen 形u Siting，Yang Shijia，Zhang Heng，Xiao Min， Zhou Jianfeng,Li Den百uDepartment of Hematolog

4、y, Ton百i Hospital of Huazhong University of Science&Technology,Wuhan 430030,ChinaCorresponding author：Li Den西u，Emaib Liden百u163com【Abstract】 Objective To analyze clinical and genetic risk factors of refractory or relapsed acute myeloid leukemia(AML)patients，and evaluate the efficacy of reinduction o

5、f chemotherapyMethods 296 newly diagnosed AML patients， including 89 refractory or relapsed cases， were observed with clinical characteristicsAnd the efficiency of different reinduction chemotherapy regimens were compared ResultsCompared with the nonrefractory or relapsed AML，age，complex karyotype a

6、nd Fms like tyrosine kinase 3 internal tandem duplication(FLT3-ITD)gene mutations were risk factors of relapsed or refractory AML fPO05) Seventyeight refractory and relapsed AML patients received reinduction therapyThe overall response rate (the complete response rate and the partial response rate)w

7、as 4490(3078)All reinduction regimens were divided into three categories：using the initial induction scheme or using new induction scheme including some chemotherapeutics without crossresistance(regimen A)，using the induction regimen containing mediumor highdose cytarabine(regimen B)，and using primi

8、ng regimen containing of GCSF，cytarabine，aclacinomycin or homoharringtonine(regimen C)Their overall response rate were 3512(1337)，6190(1321)and4500(920)，respectively，in which the overall response rate of regimen B was statistically higher than regimen A(P005)Conclusions Age，complex karyotype and FLT

9、3一ITD mutation were important causes of relapsed or refractor)AMLThe overall response rates were different among three different reinduction regimens。 It is helpful to improve the overall response rate of reinduction therapy to use the regimencontaining mediumor highdose cytarabine，which was more su

10、itable for young patientsFor patients withpoor tolerance，the priming regimen suit Was more helpful to improve the overall response rate【Key words】Leukemia，myeloid，acute；Relapse；Refractory；ChemotherapyDOI：103760cmajissn10099921202111008 基金工程：湖北省自然科学基金(2021CFB075)；华中科技大学自主创新研究基金(重点专项工程)(2021ZHYX023) 作

11、者单位：430030武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科通信 李登举，Email：lidengju163COIll万方数据678自堕疸：鲞里瘗垫!堡生!旦箜垫鲞笠!塑!塑翌坐堕堡!迦!鱼垦翌唑!望堡盥竺!堂!Q!兰!：丝!盟!：!近年来，急性髓系白血病(AML)的治疗效果有准?(第3版)【3，分为CR、局部缓解(PR)、未缓解 了极大提高，这主要取决于以下几方面：依据遗传学 (NR)。 预后分层进行的个体化治疗策略的制定，含中、大剂 总有效率=(CR例数+PR例数)总例数100量阿糖胞苷(AraC)的诱导及稳固方案的应用，异14统计学方法基因或自体造血干细胞移植的选择等。然而仍有应用

12、SPSS 200软件进行统计分析，直接观察指2030的年轻患者、4050的老年患者会标采用描述性分析；计量资料比拟采用方差齐性检验 再次复发，2040患者经标准诱导方案治疗后 和t检验，分类资料比拟采用x 2检验，样本量40时 难以缓解，即复发难治性AML。复发难治性AML再采用确切概率法；以P005)。但 依据201 1年NCCN指南复发难治眭AML定义12，观察组高龄患者比例明显高于对照组(P005)，平 从我中心2021年1月至2021年12月收治的296例 均年龄也比对照组高(P005)，Fms样酪氨酸激酶 初诊AML患者中，筛选出89例复发难治患者。其中3内部串联重复(FLT3一IT

13、D)突变和预后不良的比例 复发AML诊断标准：(1)完全缓解(CR)后外周血更高(P005)。两组初次化疗疗效之间差异有统计中重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞大于5或学意义(P篇芦c嚣臀。平蒜鳓哟器勘艄器鳓。嚣，非复发难治 10510213 3007 294819(o665141)7473(171135) 5769(1485)64439207f：o155ii石j再F=了ii：二二统计量值 x 2=0256x 2=7612 t：2884Y 2：o324f0999P值06130006 0004 0569 0318 0877 0153 0818绷4馓薏Ixm雌olL)呼均警圃1()i、磊i丽磊减菡C

14、R良好中等不良数据缺失。7P二R娴呈II，兰慧、骨冀曩黧慧例遗传学预后因素分组(例)Fmm阳性初次化疗效果(例)NR注：WBC为外周血白细胞计数；高WBC为WBC100109L；Hb为血红蛋白；Pit为血小板计数；LDH为乳酸脱氢酶；CR为完全缓解；PR为 局部缓解；NR为未缓解；预后良好核型包括inv(16)、t(8；21)、t(16；16)；预后中等核型包括正常核型、孤立的+8、孤立的t(9；11)、其他非预后不 良核型异常；预后不良核型包括复杂核型(3种)、一5,-7、5q一、7q一、inv(3)、t(3；3)、t(6；9)、t(9；22)、11q23异常，除外t(9；11)；FLT3一

15、ITD为Fms样酪氨酸激酶3内部串联重复期有关61。本研究也发现复发难治病例高龄患者比例 性AML的挽救性治疗的疗效陆续有肯定的报道1131。 增加，平均年龄也明显高于对照组。初诊时WBC、原 本研究中复发难治性AML病例应用含大剂量AraC 始细胞百分比、乳酸脱氢酶、尿酸水平均可作为判断 方案再诱导CR率达4762，明显高于标准剂量 AML肿瘤负荷的指标71。多数报道认为：WBC100 AraC组的2433。亚洲学者近年来选用CAG、109L、高的骨髓原始细胞百分比提示较大的肿瘤负 CHG、TAG等低剂量预激方案治疗复发难治性AML， 荷、较多的并发症及较差的预后【8】。本研究发现乳酸脱 也

16、取得了较好的缓解率衅-63。方案中的GCSF可刺激 氢酶和尿酸水平虽然在复发难治性AML组中稍高， 处于G0期的休眠AML细胞进入增殖周期，使化疗 但与对照组差异无统计学意义，是样本量少还是这两 药物产生更大的杀伤力，起到化疗增强效应。同时 个指标的非特异性缺乏以反映肿瘤的负荷值得进一 GCSF可以加速化疗后的骨髓恢复，增强了化疗的耐 步探讨。 受性，比拟适合用于老年患者以及体能状态差、骨髓 染色体核型异常目前被认为是AML重要的独立 增生低下的患者。一项多中心的随机对照试验证实， 预后因素41。本研究发现，复发难治组预后不良病例所 对于复发难治性AML，CAG方案的CR率亦可到达 占的比例更

17、高，且差异具有统计学意义，与之前的研 509 0殇114-15。本组复发难治性AML病例选择CAG等 究相符。FLT3一ITD是AML患者最常见分子突变类 预激方案再诱导的CR率也到达了3500，总有效 型，是AML重要的独立预后因子，伴有FLT3ITD基 率到达4500。此外造血干细胞移植在复发难治性 因突变的患者常和更低的CR率和较短的无病生存 AML的治疗中具有肯定作用，并且已经被确定为治 期有关，是复发难治的高危因素，有供者的患者适合 愈的强制手段，能降低复发概率，从而获得疾病的长 早期接受异基因造血干细胞移植Ig-nl。 期缓解。然而，国内多数复发难治患者常因经济问 复发难治性AML

18、的治疗一直都是临床医师面l临 题和造血干细胞供者缺乏等原因而未选择造血干细 的棘手问题，对于接受规律化疗后复发的患者，至今 胞移植，特别是再诱导治疗未缓解的患者选择造血干 尚无公认的标准方案，选择再诱导化疗方案时需要结 细胞移植作为挽救性治疗措施的比例更低。本研究未 合患者的年龄、全身情况以及复发的时间等综合因素 对复发难治患者再诱导缓解后进行造血干细胞移植而定。目前主要策略包括使用无交叉耐药的新药组成 的病例进行分析。 联合化疗方案，含中、大剂量AmC的方案以及预激总之，分析初诊AML患者的临床高危因素，对于方案【11。以大剂量Arac为根底的方案是复发难治性 临床方案的选择有较大的意义。比

19、照分析复发难治患AML挽救性治疗的基石，其再诱导缓解率约30【121。者高危因素以及再诱导方案的疗效，也有助于指导临 其中以含大剂量AraC的FLAG方案作为复发难治床医师更加标准化和个体化治疗AML，为减少复发、万方数据680自堕疸：鲞里堕!Q!兰生!旦笙垫鲞笙!塑些璺堂堕堡!蔓!墅!壁!竺仑!竺!堕竺!些塑!Q!兰!：垫：堕!：!延长AML患者无病生存期提供帮助。随着分子遗传resistance to chemotherapy and inferior outcomeJBlood，2021，1 14：2386-2392学研究的进展，许多靶向药物不断被开发和利用，这【11Zhang WP，D

20、an Y，Song XM，et a1Allogeneic peripheral blood stem些靶向药物可能会成为今后改善难治复发患者预后cell transplantation is a promising and safe choiee for the treatment of的重要选择【181。refractoryrelapsed acute myelogenous leukemia,even with a higher参考文献leukemia burdenJBiol Blood Marrow Transplant，2021，19：653-660Ofran Y，Rowe JMTre

21、atment for relapsed acute myeloid leukemia：【12Schnetzke U，Fix P，SpiesWeisshart B，et a1Efficacy and feasibilitywhat is new?JCurr Opin Hematol，2021，19：8994of eyclophosphamide combined with intermediatedose or highdose2 ODonnell MR，Abboud CN，Ahman J，et a1Acute myeloid leukemiacytarabine for relapsed an

22、d refractory acute myeloid leukemia(AML)【JJ Natl Compr Canc Netw，201 1，9：280317 叨J Cancer Res ClinOncol，2021，140：13911397，3】张之南，沈悌血液病诊断及疗效标准【M】3版北京：科学出版 13】朱雄鹏，马跃华急性髓细胞白血病治疗新进展：第5l届美国血 社，2007：101121液学年会热点【J】白血病淋巴瘤，2021，19：971024 Estey EHAcute myeloid leukemia：2021 update on riskstratification 14X，Li

23、Y，et combination lowdoseZhang Y，Zhanga1Etoposide inwithand managementJAm J Hemat01202188：318-327CAG(eytarabine，aclarubiein，G-CSF)for the treatment ofrelapsed or5 Appelbaum FR，Gundacker H，Head DR，et a1Age and acute myeloidrefractory acute myeloid leukemia：a multicenten，randomized controlleukemiaJBloo

24、d，2006，107：34813485trial in southwest ChinajLeuk Res，2021，37：6576646】 Juliusson G，Antunovie P，Deroff A，et al，Age and acute myeloid15】 Gu LF，Zhang WG，Wang FX，et al，Low dose of homoharringtonine leukemia：real world data on decision to treat and outcomes from theand withcytatabine combinedgranulocyte c

25、olonystimulating factorSwedish Acute Leukemia RegistryJBlood，2021，1 13：41794187printing on the outcome of relapsed or refractory acute myeloid【7Yamauchi T，Negoro E，Lee S，et a1A hi【gh serum uric acid level isleukimiaJJ Cancer Res Clin Onc01201 1137：9971003associated with poor prognosis in patients wi

26、th acute myeloid leukemia16陆迸，王灵犀，周广政，等TAG预激方案治疗成年人难治性复发 J】Anticancer Res，2021，33：39473951性急性髓系白血病18例【J白血病淋巴瘤，2021，19：1141158】Marbello L，Ricci F，Nosari AM，et a1Outcome of hyperleukocytie17】 Kanate AS，Pasquini MC，Haft PN，et a1Allogeneic hematopoietic cell adult acute myeloid leukaemia：a singlecenter

27、retrospective study andtransplant for acute myeMd leukemia：Current state in 2021 andreview ofliteratureJIellk Res2021，32：12211227future directionsjWorld J Stem Cells2021，6：69819 Patel JP，Gonen M，Figueroa ME，et a1Prognostic relevance of18Walker AR，Klisovic RB，Garzon R，et a1Phase I studv of azaeitidin

28、e integrated genetic profiling in acute myeloid leukemiaJN Engl J and bortezomib in adults with relapsed or acuterefractory myeloldMed，2021，366：10791089 leukemiaJ】Leuk Lymphoma,2021，55：1304-1308【10】Kayser S，Sehlenk RF，Londono MC，et a1Insertion of Ht3 intemal(收稿13期：20210629)tandem duplication in the

29、tyrosine kinase domain一1 is associated witll(本文编辑：吕晶丽校对：吕晶丽)(上接第676页)参考文献6】MacDonald KP,Kuns RD，Rowe V，et a1Effeetor and T- regulatorycell function is differentially regulated by RelB within1】Ruggeri L，Mancusi A，Burchielli Eet a1NK cell alloreaetivitv and antigencellsallogeneic hematopoietic stem ce

30、ll transplantationJBlood Cells Mol presentingduring GVHDJBlood，2007，109：504950577】王韵，曹详山经抗CDl58单克隆抗体修饰的供者自然杀伤细Dis，2021，40：84902】Sivori S，Carlomagno S，Faleo M，et a1Natural killer eens expressing 胞对受者树突状细胞的杀伤作用J】中华器官移植杂志，201l，10：618621the KIR2DSl一activating receptor efficiently kill T-cell blasts and8

31、】 Symons HJ，Leffell MS，Rossiter ND，et a1Improved survival with dendritic cells：implications in haploidentieal HSCTJBlood，201 1，inhibitory killer immunoglobulin receptor fKIR)gene mismatches and117：4284-4292KIR haplotype B donors after nonmyeloablative，HLAhaploidentical3Marcenaro E，Pesce S，Carlomagno

32、 S，et a1KIR2DSl一dependentbone marrow transplantationJBiol Blood Marrow Transplant，2021acquisition of CCR7 and migratory properties by human NK cells16：533542interacting with allogeneic HLAc2+DC or T cell blastsJBlood，9】Venstmm JM，Pittari G，Cooley TA，et a1HLACdependent2021121：3396-3401prevention of l

33、eukemia relapse by donor activating KIR2DSl阴N4Biassoni R，Ugolotti E，De Maria AComparative analysis of NK cellEngl J Med，2021367：805816receptor expression and function acFoss primate species：perspective10Marcenaro E，Cantoni C，Pesee S，et a1Uptake of CCR7 andon antiviral defensesJSerfNonself,2021，1：103

34、113acquisition of migratory propeflies by human KIR+NK cells5】Langenkamp U，Siegler U，Jorger S，et a1Human acute myeloidinteracting withmonocytederived DC or EBV cell lines：rcgulation bvleukemia CD34+CD38一stem cells are susceptible to allorecognition and l(I刚HLAclass I interactionJBlood20211 14：410841 16lysis by single KIRexpressing natural killer cellsJHaematologica, (收稿日期：20210305)202194：15901594(本文编辑：吕晶丽校对：吕晶丽)万方数据