第四章固体制剂1分析

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1、物内容摘要4第一节概 述期第二节散 剂物第三节颗粒剂地第四节片 剂物第五节片剂的包衣第一节概 述常用固体制剂：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等。期固体制剂的共同特点：物理化学稳定性好，生产制造成本较低，服用携带方便。期 制备过程的前处理经历相同的单元操作，剂型之间有着密切的联系。物 药物在体内溶解后才能透过生理膜，吸收进入血液循环。固体剂型主要制备工艺流程：含量均匀度 .固体制剂吸收途径：散剂下颗粒齐IL片剂崩解 ,妙，、-胶囊一(裂碎成小颗粒)药物从小颗粒中溶出一 ， - _ _ 一一 - 一 ! .一 一 _-/%f、,1“、.生物膜 吸收I口分布于各个器官1口发挥治疗作用二口服

2、制剂吸收的快慢顺序：溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂丸剂物Noyes Whitney方程一药物溶出规律 dCKS(Cs C) K DdtV式中：dC/dt :溶出速度； K:溶出速度常数;D:药物的扩散系数;8 :扩散边界层厚;V:溶出介质的量；S:溶出质点暴露于介质的表面积;溶解度Cs,成正比。改善难溶性药物的溶出速度的措施:4 增大药物的溶出面积：通过粉碎减小粒径，崩解等措施；4 增大溶解速度常数：加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数;J 提高药物的溶解度；提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。固体制剂提高溶出速度的有效方法:增大药物的溶出表面积或提高药物的溶解

3、度。1粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。第二节散剂菊一、概述Powders:散剂一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。分类：案 按组成药味多少：单散剂与复散剂；桌 按剂量：分剂量散与不分剂量散；架 按用途：溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。根据散剂的用途不同其粒径要求有所不同? 一般的散剂：能通过 6号筛（100目，154 d m）的细粉含量不少于 95%;? 难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散：能通过7号筛（120目，150 m）的细粉含量不少于 95%;? 眼用散：应全部通过 9号筛（200目，75m）等。特

4、 点：? 粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效，出? 外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；? 贮存、运输、携带比较方便；? 制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。缺点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性二、散剂的制备（一）散剂的制备工艺墨（二）粉 碎1. Crushing :粉碎固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。粉碎目的：减小粒径，增加比表面积。n：粉碎度或粉碎比DiD2di ：粉碎前的粒度D2:粉碎后的粒度粉碎操作对制剂过程的意义：有利于提高难溶性药物的溶出速度及其生物利用度;有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的

5、分散度; 有助于从天然药物中提取有效成分等。育性物质2.粉碎机理粉碎原理：依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服应力时物料发生塑性变形； 当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开 裂。冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力粗碎 细碎剪切弯曲3.粉碎的能量消耗粉碎操作的能量利用率非常低：0.1%1%三个能量学说：Rittinger 学说Bond学说Kick学说4.粉碎方法干法粉碎与湿法粉碎将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作至全部药物研磨完毕。适

6、用药物有些难溶于水的矿物药如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度时，常采用水飞法进行干法粉碎的定义将药物经过适当的干燥处理，使药物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法 湿法粉碎的定义将物料中加入适量的水或其他液体的粉碎方法，也称加液研磨法 水飞法属于湿法粉碎法。粉碎。趣单独粉碎和混合粉碎趣单独粉碎适用范围氧化性与还原性必须单独粉碎贵重药物与刺激性药物。混合粉碎的定义两种或两种以上的物料同时粉碎的操作。混合粉碎的特点? 避免粘性物料或热塑性物料的粘壁或粉粒间的聚集? 粉碎与混合同时进行低温粉碎定义利用物料在低温性脆的特点，在粉碎之前或粉碎过程中将物料进行冷却的粉碎方法适用范围多用于粉碎熔点低、常温

7、下有热可塑性、保留挥发性有效成分的物料5.粉碎机(特点及适用范围)(1)研钵瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜等制小剂量药物，实验室常用(2)球磨机(ball mill)工作原理：在不锈钢或陶瓷制成的圆柱简内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。圆筒转动时，带动钢球(瓷球)转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复 上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。圆盘特点：粉碎效率较低，粉碎时间较长适用范围：贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎粉碎效果与圆筒转速、球与物料的装量、球的大小与重量有关。临界转速：使球体在离心力的作用下开始随圆筒作旋转运动的速度。典型结构：捶击式

8、、冲击柱式细碎等一万能粉碎机(3)冲击式粉碎机(impact mill)特点：对物料的作用力以冲击力为主适用范围：脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超 48 击式物理机I.斜斗2, 工锤兴4,5.未过师戳粒6.过储蛇筛板 加料器锤头 衬板1Vc(gr)2&V 4 *冷帝式物碑机1. M4 丸 1固建青4.冲击U 乐加 心跑科加料口抖动装置环状筛板入料口钢齿出粉口(4)流能磨(fluid-energy mills)工作原理：亦称气流粉碎机。压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物 料被带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲 击、研磨得以粉碎。粉碎程度：

9、与喷嘴的个数和角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。 特点及适用范围：可进行粒度要求为 320 dm超微粉碎，具有 微粉机”之称；高压空气从喷嘴喷出时产生冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎; 设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎； 和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎粒度的要求较高时还是值得的。(三)筛分sieving method :筛分法借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分目的：获得较均匀的粒子群。筛分设备：冲眼筛和编织筛。药筛的孔径大小用筛号表示。中国药典2005版标准筛规格依旦 勺筛孔内径（平均值）m目号T筛2000 701

10、0二号筛850 2924三号筛355 1350四号筛250 9.965五号筛180 7.680六号筛150 6.6100七号筛125 5.8120八号筛90 4.6150九号筛75 4.1200摆动筛筛网上部重锤弹簧电机下部重锤圆型振动筛粉机物(四)混合1 .Mixing :混合把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的。2 .混合程度的表示方法混合度是表示物料混合均匀程度的指标。地3.混合机理(1)对流?1 合(convective mixing):(2)剪切混合(shear mixing):地开始阶段期(3)扩散混合(diffusive mixing):塞

11、随后阶段(1)对流?1 合(convective mixing):固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。(2)剪切混合(shear mixing):由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混 合。(3)扩散混合(diffusive mixing):由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。Note :混合不同粒径自由流动的粉体时常伴随分离而影响混合程度。4 .混合的影响因素混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象，离析是与粒子混合相反的过程,降低混合程度。(1)物料粉体性质的影响：粒径、密度、色泽等(2)设备

12、类型的影响(3)操作条件的影响：物料填充量、混合机转动速度、混合时间。达到均匀的混合效果，需注意的问题及解决方法：(1) 各组分的混合比例问题：药物与辅料比例相差过大解决方法： 等量递加混合法(又称配研法)将量大的药物研细，以饱和乳钵的内壁，倒出，加入量小的药物研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过筛混合即成。倍散： 小剂量的剧毒药物 中添加一定量的 填充剂 制成的 稀释散? 倍散的稀释剂：乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖；沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、白陶；倍散的稀释倍数：由 药物剂量 而定。剂量0.010.1g: 10倍散；剂量0.0010.01g: 100倍散；剂量 0.

13、001 g 以下： 1000 倍散。(2) 各组分的密度与粒度问题：各组分密度及粒度差异较大解决： 先装密度小的或粒径大的物料后装密度大的或粒径小的物料(3) 各组分的粘附性与带电性问题1：药物对混合器械有粘附性解决： 量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入问题2：混合时会摩擦起电的药物解决：加少量表面活性剂或润滑剂(4) 含液体或易吸湿成分的混合问题1：处方中含液体组分解决：先用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体组分至不润湿。问题2：含吸湿组分解决：结晶水物用 无水物 代替低于临界相对湿度条件下操作混合引起吸湿， 分开包装(5) 形成低共熔混合物：问题：药物按一定比例混合形成

14、低共熔混合物或按一定比例混合研磨时极易润湿、液化解决： 避免使用形成低共熔混合物的比例(6) 药物色泽问题：药物色泽相差较大解决：先加颜色深的再加颜色浅的药物“套色法”5. 混合方式与设备混合方法： 搅拌混合 、 研磨混合 、 过筛混合 。固体的混合设备：容器旋转型和容器固定型。k 1）水平圆筒型混合机（1）容器旋转型混合机2 2） V型混合机二3）双锥型混合机（五）分剂量常用方法有：泰 目测法，重量法，容量法三种。泰机械化生产多用容量法分剂量。（六）包装与贮存目的：延缓散剂 吸湿。玻璃管和玻璃瓶等。包装材料：包装用纸有包装纸、蜡纸和玻璃纸，塑料袋、包装方法：单剂量包装、可多剂量包（分）装，多

15、剂量包装者应附分剂量用具。贮存：密闭。含挥发性及吸湿性药物的散剂，应密封（七）散剂的质量检查除另有规定外，散剂应进行以下相应检查：1 .外观均匀度2 .粒度3 .干燥失重4 .装量差异5 .无菌6 .微生物限度四、散剂举例例1:冰硼散处方：冰片50 g硼砂500 g朱砂60 g玄明粉500 g例2:脚气粉处方：硼酸140 g枯矶30 g氧化锌60 g水杨酸60 g樟脑10 g加滑石粉1000 g期第三节颗粒剂Granules : 颗粒剂将药物与适宜的辅料混合而制成的颗粒状制剂。中国药典规定的粒度范围不能通过1号筛（2000科m）的粗粒和 通过5号筛（180科m）的细粒的总合不能超过15%。日本

16、药局方还收载细粒剂，其粒度范围是105500 m。颗粒剂与散剂相比具有以下特点：寸飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；看服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；电必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶 性等；鹏注意多种颗粒的混合物易产生离析现象，从而导致剂量不准确。品颗粒剂的制备工艺1 .制软材药物与适当的稀释剂、必要时还加入崩解剂充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂制软制软材是传统湿法制粒的关键技术，粘合剂的加入量可根据经验手握成团，轻压即散为准。2 .制湿颗粒颗粒的制备常采用 挤出制粒法。流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此称为步制粒

17、法3 .颗粒的干燥常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。4 .整粒与分级对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒的目的。一般采用过筛的办法整粒和分级。5 .质量检查与分剂量将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。颗粒剂的质量检查1 .外观：干燥、均匀、色泽一致、无吸潮、结块等2 .粒度：不能通过1号筛（2000科m）的粗粒和 通过5号筛（180 m）的细粒的总合不能超过 15%。3 .干燥失重：减失重量w供试品量的2.0%4 .溶化性：取颗粒剂 10 g,加热水200 m1 ,搅拌5 min,可溶性颗粒剂应全部溶化或轻微

18、浑浊，不得有异物。可溶性颗粒检查法泡腾颗粒检查法5 .装量差异6 .卫生学检查物第四节 片 剂一、概述二、片剂常用的辅料三、片剂的制备方法与分类四、湿法制粒技术五、固体的干燥六、整粒与混合七、压片八、片剂的质量检查九、片剂的包装十、片剂举例一、概述Tablets :片剂指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。其外观有圆形的，也有异形的(如椭圆形、三角形、菱形等)。片剂的优点：剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好；携带、运输、服用均较方便；生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，如分散(速效)片、控释(长效)片、肠溶包衣片、咀嚼片和口

19、含片口腔崩解片(flashtab)等片剂的不足之处：幼儿及昏迷病人不易吞服；压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；如含有挥发性成分，久贮含量有所下降(3-CD包合物)。片剂的分类1 .口服用片剂? 普通压制片(compressed tablets)?包衣片(coated tablets)?多层片(multilayer tablets)?咀嚼片(chewable tablets)? 2.口腔用片剂? 口含片(buccal tablets)?舌下片(sublingual3 .外用片剂?溶液片(solution tablets)?阴道片(vaginal tablets)4 .其 它?泡腾

20、片(effervescenttablets)?植入片(implant tablets)?多层片(multilayer tablets)? 注射用片 (hyperdemictablets)二、片剂常用的辅料(一) 稀释剂： diluent ，填充剂 (fillers)(二) 润湿剂与粘合剂： moistening agent & adhesive(三) 崩解剂：disintegrants( 四 ) 润滑剂：lubricants(五) 色、香、味及其调节(一) 稀 释 剂主要作用：用来增加片剂的重量或体积? 片剂的直径一般不小于6 mm ， 片重多在 100 mg 以上， 加入稀释剂保证一定的体积

21、大小；? 减少主药成分的剂量偏差；? 改善药物的流动性、压缩成形性等。常用稀释剂：1 .淀粉 (starch) ：玉米、马铃薯及小麦淀粉? 优点：性质稳定、吸湿性小；? 缺点：可压性差，一般不单独使用。2 糖粉(sugar) ：? 优点：粘合力强，可增加片剂的硬度；? 缺点： 吸湿性强 ，长期贮存使片剂硬度过大，一般不单独使用。3 .糊精 (dextrin)? 溶解性：冷水中溶解较慢，易溶于热水，不溶于乙醇；? 特点：有较强的粘合性，会出现麻点、水印、造成片剂崩解或溶出迟缓。4 .乳糖 (lactose)? 易溶于水? 无吸湿性、可压性好? 喷雾干燥法制得的乳糖可供 粉末直接压 片5 .可压性

22、淀粉 (预胶化淀粉，熟淀粉)? 四大性质：有 良好的流动性、 可压性 、 自身润滑性、 干粘合性 、 较好的崩解能力? 常用于粉末直接压片6 .微晶纤维素 (microcrystalline cellulose ， MCC)? 有 较强的粘合力和可压性 干粘合剂；? 可用于 直接粉末压片 。7 .无机盐类? 硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；? 二水硫酸钙较常用；? 注意硫酸钙对某些主药含量测定有干扰。8 .糖醇类? 甘露醇、山梨醇、 赤薛糖；?有甜味，口中溶解时吸热，制备口腔速溶片的最佳辅料。(二)润湿剂与粘合剂moistening agent :润湿齐U系指本身没有粘性，但能诱发待制粒物料的粘性

23、，以利于制粒的液体。adhesives：粘合剂指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。常用的润湿剂：1 .蒸储水(distilled water)制粒中最常用的润湿剂缺点：干燥温度高、时间长，水敏感药物不适处方中水溶性成分多时，会出现发粘、结 块、润湿不均匀、干燥后颗粒发硬现象2 .乙酉I (ethanol)? 适用于遇水易分解的药物或遇水粘性太大的药物? 通常使用适当浓度的乙醇-水溶液，乙醇浓度增大，润湿后产生的粘性降低。? 常用浓度：30 70%。常用粘合剂如下：1 .淀粉浆2 .纤维素衍生物甲基纤维素：MC羟丙纤维素：HPC羟丙甲纤维素：HPMC竣甲基纤维素钠：CM

24、C-Na乙基纤维素：EC3 .聚维酮(PVP)4 .明胶5 .聚乙二醇(PEG)期 PEG4000、PEG60006 .其他粘合剂1 .淀粉浆? 淀粉在水中受热糊化而得，玉米淀粉完全糊化温度为77 C;? 常用浓度：815%,物料可压性差时可高至20%;? 制法：煮浆法和冲浆法2 .纤维素衍生物(1)甲基纤维素：MC? 易溶于冷水，压缩成形性好，不随时间变硬。(2)羟丙纤维素：HPC? 易溶于冷水，可溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇?可做粉末直接压片的粘合剂(3)羟丙甲纤维素：HPMC? 易溶于冷水，不溶于热水? 制备水溶液时，可先在少量热水中分散、水化，再降温搅拌溶解(4)竣甲基纤维素钠：CM

25、C-Na? 溶于水，不溶于乙醇? 片剂崩解时间长，且随时间变硬? 常用于可压性差的药物(5)乙基纤维素：EC? 不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂中? 可用作对水敏感药物的粘合剂? 粘性较强，在胃肠液中不溶解，对崩解有阻滞作用3 .聚维酮：PVP? 既溶于水，又溶于乙醇；? 可用作水溶性或水不溶性物料及对水敏感性药物的制粒；?可用作直接压片的干粘合剂；? 缺点：吸湿性强。4 .明胶? 粘性较大，制粒时保持较高温度 防止胶凝；? 缺点：制粒物随放置时间变硬；? 适用于松散、不易制粒的药物 及在水中不需崩解或延长作用时间 的口含片。5 .聚乙二醇：PEG? 溶于水和乙醇? 制得颗粒可压性好，片剂不变硬6

26、 .其他粘合剂? 50 70%的蔗糖溶液、海藻酸钠溶液等(三)崩解齐U： disintegrants? 促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料? 除了缓控释片、口含片、咀嚼片、舌下片、植入片等有特殊要求外，一般均需加入 崩解剂。崩解时限是检查片剂质量的主要内容之一片剂的崩解过程：经历 润湿、虹吸、破碎。崩解剂的作用机理：(1)毛细管作用：崩解剂在片剂中形成易于润湿的毛细管通道，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而瓦解。(2)膨胀作用：自身具有很强的吸水膨胀性，从而瓦解片剂的结合力。心此石膨胀后体积膨胀前体积 膨胀率也m/-工口 100%膨胀刖体积(3) 润湿热 ：有些 药物在水

27、中溶解时产生热 ，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。(4) 产气作用 ：由于化学反应产生气体的崩解剂。如在泡腾片中加入的 枸橼酸或酒石酸与碳酸钠或碳酸氢钠遇水产生二氧化碳气体 ，借助气体的膨胀而使片剂崩解。常用崩解剂：1 .干 淀 粉? 经典崩解剂? 吸水性强? 适用于水不溶性或微溶性药物的片剂2 .羧甲基淀粉钠? 吸水膨胀作用显著? 吸水膨胀率高达300%?3.低取代羟丙基纤维素(L-HPC)? 吸水膨胀作用显著? 吸水膨胀率500 700%? 用量少，不超过 8%?4.交联羧甲基纤维素钠(CCNa)? 不溶于水? 与 CMS-Na 合用效果好? 与干淀粉合用效果差5 .交联聚维酮(称

28、交联PVPP)? 水、有机溶剂、强酸强碱均不溶解? 水中迅速溶胀、无粘性6 .泡腾崩解剂 (effervescent disintegrants)储存时注意防潮崩解剂的加入方法：外加法、内加法和内外加法?外加法：将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间；?内加法：将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部；? 内外加法 ：内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。内加崩解剂量占崩解剂总量的50%75%,外加崩解剂量占崩解剂总量的25%50%。? 崩解剂总量一般为片重的 5%20 %( 四 ) 润滑剂1. 广义润

29、滑剂： 助流剂 、 抗粘剂 和 润滑剂 (狭义 )。(1) 助流剂(glidants) ：降低颗粒之间摩擦力，从而 改善粉体流动性，减少重量差异；(2) 抗粘剂(antiadherent) ：防止压片时物料粘着于冲头与冲模表面，以保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。(3) 润滑剂 (llbricants) ： 降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力， 以保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。润滑性的好坏可用 压力传递率(上冲压力与下冲压力的比值)评价。2. 润滑剂的作用机制 改善粒子表面的静电分布；改善粒子表面的粗糙度；气体的选择性吸附； 减弱粒子间的范德华力；附着于粒子表面，减少摩擦力

30、等。常用的润滑剂：1 .硬脂酸镁2 .微粉硅胶（aerosil）3 .滑石粉（talc）4 .氢化植物油5 .聚乙二醇类6 .月桂醇硫酸钠（镁）1 .硬脂酸镁? 润滑剂? 用量0.11%;过大会崩解迟缓?注意镁离子可能会影响某些药物稳定性2 .微粉硅胶? 助流剂，可用作粉末直接压片的助流剂? 比表面积大，用量 0.10.3%3 .滑石粉：助流剂，用量 0.13%4 .氢化植物油：润滑剂，饱和的植物油PEG60005 .聚乙二醇类：良好润滑效果，崩解和溶出不受限PEG4000、6 .月桂醇硫酸钠（镁）：良好润滑效果，促进崩解和溶出（五）色、香、味及其调节加入一些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外

31、观，应符合药用规格。注意色素与药物的反应以及干燥中颜色的迁移等。三、片剂的制备方法与分类压片过程的三大要素：流动性、压缩成形性（可压性）和润滑性。减流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减小片重差异；基压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象；索润滑性好：片剂不粘冲，片剂完整、光洁。片剂的制备方法按制备工艺分类：湿法制粒压片法制粒压片法Y干法制粒压片法直接粉末（结晶）压片法直接压片法半干式颗粒（空白颗粒）压片法对湿、热稳定I湿法制粒压片一/对水、热不稳定，有吸湿性，药/或采用直接压片法流动性差”干法制粒压片物 对湿、热不稳定_ J空白颗粒压片 且剂量小（V-25t粉末直接压片mg）结晶性

32、或颗粒性药物，流动性、可压性好结晶直接压片（一）湿法制粒压片法湿法制粒压片法是将湿法制粒的颗粒经干燥后压片的工艺。wet granulation :湿法制粒将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。是最为广泛的方法。该法靠粘合剂作用使粉末粒子间产生结合力。主药、辅料的处理粉碎一一过筛一一混合一一干燥整混混压况令讨端制软材（二）干法制粒压片法干法制粒压片法是将干法制粒的颗粒进行压片的方法。dry granulation :干法制粒将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，破碎成所需大小颗粒的方 法。该法靠压缩力使粒子间产生结合力，其制备方法有压片法和滚压法。干法制粒压片工

33、艺流程。压片法：利用重型压片机将物料粉末压制成直径约为 颗粒的方法。2025 mm的胚片，然后破碎成一定大小滚压法:系利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将药物粉末液压成板状物，然后破碎成一 定大小颗粒的方法。函4-20策压制粒示塞图（三）直接粉末压片法不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法;粉末流动性差、片重差异大；操作简便、省时，适用于湿热不稳定的药物。直接粉末压片法工艺流程图（四）半干式颗粒压片法（空白颗粒法）（空白颗粒）混合进行压片的方法。将药物粉末和预先制好的辅料颗粒适合于对湿热敏感不宜制粒，而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。四、颗粒的干燥（一）干燥的基本

34、理论干燥：利用热能使湿物料中的湿分 （水分或其他溶剂）气化，并利用气流或真空带走 气化了的湿分，从而获得干燥固体产品的操作。干燥过程得以进行的必要条件：被干燥物料表面所产生的水蒸气分压 干燥介质中水蒸气分压。平衡水分与自由水分：根据物料中所含水分能否干燥来划分。平衡水分（equilibrium water）:在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压一不能干燥除去自由水分（free water）:物料中所含的水分中多于平衡水分的部分一能够干燥除去（二）干燥器的物料衡算（三）干燥速度（四）水分含量的测定方法：干燥失重法（五）干燥方法与设备：厢式干燥器、流化床干燥器、喷雾干燥器

35、、红外干燥器、微波干燥器五、整粒与混合整粒的目的：使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。一般采用过筛的方法进行整粒，所用筛孔要比制粒时的筛孔稍小一些。总混：整粒后，向颗粒中加入 润滑剂和外加的崩解剂，进行 总混”。如果处方中有挥发油类物质或处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可将药物溶解于乙醇后喷洒在干燥颗粒中，密封贮放数小时后室温干燥。（3 -CD包合物）六、压片 （一）片重的计算 （二）压片机（三）压缩成形性的评价方法 （四）片剂成形的影响因素（五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析（一）片重的计算片重 每片含主药量（标示量）颗粒中主要的百分含量一（实测值）（1）

36、按主药含量计算片重：实际投料量与预定片（2）按干颗粒总重计算片重：在中药的片剂生产中成分复杂，没有准确的含量测定方法时，根据1击干颗粒重压片前加入的辅料量 预定的应压片数剂个数计算。（二）压片机按结构：单冲压片机和旋转压片机；按压制片形：圆形片压片机和异形片压片机； 按压缩次数：一次压制压片机和二次压制压片机; 按片层：双层压片机、有芯片压片机等。1 .压片机2 .旋转压片机压片机主要组成：加料器：加料斗、饲粉器；压缩部件：一副上、下冲和模圈；各种调节器：压力调节器、片重调节器、推片调节器。BB 4 42 单冲压片机 主聂构通示国不同弧度的冲头与不同形状的片剂平面愚长或n示平面翱菊 即/ 口

37、自翌匚二二台 D片重及片径与筛目的关系片 垂筛H数抻直径(mg)湿粒于就(mm)501G202E.510。JG247150121G8200216D.5300101Z10,55001011210008816料4Qj小出戟e爸1 接电机上压轮 .-_n_ :林君一把理酬W ；控制用凸十-函4g 崎构国舞机的罐梅卜旋转压片机的主要，作部分有：机台、压轮、片重调节器、压力调节器、 机台：分三层，机台上层装用H 置装着卜冲。旋转压片机的压片过程如下：啊一 七it弟;:t.牌节必资K下&轮整 目-卷*上行轨道翥下押上打锚1一屏+道什理节粗下信轮3工作*瑕示意附加料斗、饲粉器、吸尘器、保护装置等。二上冲，中

38、层的对应位置装着模圈，下层的对应位物旋转压片机结构示意图与工作原理填充：上冲1压片区J饲粉器f 片重调节器 f 压轮 下冲推片：旋转压片机有多种型号：4 按冲数分：16、19、27、33、55和75冲等。4按流程分单流程和双流程两种。单流程仅有一套上、下压轮，旋转一周每个模孔仅压出一个药片；双流程有两套压轮、饲粉器、刮粉器、片重调节器和压力调节器等，均装于对称位置， 中盘转动一周。每副冲压制两个药片。(三)压缩成形性的评价方法1 .硬度与抗张强度Ts2 .脆碎度(breakage , BK)3 .弹性复原率(ER)1.硬度与抗张强度Ts硬度(hardness):片剂的径向破碎力 (kN)。常用

39、孟山都硬度计、硬度测定仪等测定。在一定压力下压制的片剂，其硬度越大压缩成形越好，但是片剂的直径或厚度不相 同时，不能简单地用硬度来比较压缩成形性。和叱洌定洛分站为I.电曲机2.主构3.明轮崛朴珀里 6.交 令器0.加轮由 J 粘.手1E釉职 J 1L惘 舞舞 KL欢度埴杆 H. 劫井匏IJ餐迪工 子14.题片口儿孟山都渊度计抗张强度(tensile strength)：表示单位面积的破碎力TS 2F/( ?D?L)F：将片剂径向破碎所需的力，kN;D:片剂的直径，m；L :片剂的厚度，m。抗张强度的大小反映物料的结合力和压缩成形性的好坏。抗张强度不仅可以评价片剂质量 而且广泛应用于处方设计中。

40、2. Breakage :脆碎度(BK)脆碎度反映片剂的抗磨损震动能力，也是片剂质量标准检查的重要项目。试验前片重试验后片重Bk试验前片重100%档板Roche脆碎测定仪3. Elasticrecovery :弹性复原率（ER）将片剂从模中推出后，弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比二VV。ERV。一H-0-100 %H oV, H:分别表示膨胀后片剂的体积和高度；V0 , H0 :分别表示最大压力下（膨胀前）片剂的体积和高度。一般普通片剂的弹性复原率在2%10%,如果药物的弹性复原率较大，片剂的硬度低，甚至易于裂片，此时可加入塑性好的辅料以改善压缩成形性、防止裂片等现象。（四

41、）片剂成形的影响因素1 .压缩成形性2 .药物的熔点及结晶形态3 .粘合剂和润滑剂4 .水分5 .压力1 .压缩成形性物料被压缩后形成一定形状的能力。塑性变形产生结合力，易于成形；弹性变形不产生结合力，趋向于恢复到原来的形状，从而减弱或瓦解片剂的结合力，甚至发生裂片和松片等现象。2 .药物的熔点及结晶形态熔点：低，有利于 固体桥”的形成，但熔点过低，压片时容易粘冲；结晶形态? 立方晶系：结晶对称性好、表面积大，易成形；? 鳞片状或针状结晶：容易形成层状排列，压缩后的药片容易裂片；? 树枝状结晶：易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成形，但缺点是流动性极差。3 .粘合剂和润滑剂? 粘合剂增强

42、颗粒间的结合力，易于压缩成形，但用量过多时易于粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响? 常用润滑剂为疏水性物质（如硬脂酸镁），减弱颗粒间的结合力，但在其常用的浓度 范围内，对片剂的成形影响不大。4 .水分? 适量的水分在压缩时被挤到颗粒的表面形成薄膜，使颗粒易于互相靠近，易于成形,? 过量的水分易造成粘冲；? 另外，含水分可使颗粒表面的可溶性成分溶解，当药片失水时发生重结晶而在相邻 颗粒间架起固体桥”，从而使片剂伪硬度增大。5 .压力? 压力愈大，颗粒间的距离愈近，结合力愈强，压成的片剂硬度也愈大。? 压力超过一定范围后，压力对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。 （五）片剂制备中可能发生的问题及

43、原因分析1 .裂片2 .松片3 .粘冲4 .片重差异超限5 .崩解迟缓6 .溶出超限7 .片剂中的药物含量不均匀裂片片剂发生裂开的现象叫做裂片。应为4鼠血片舄内部力升,岛产生裂片的因素：处方及工艺因素。口邮同 445 *的不国St VM 总 hi 14） MV? 处方因素：? 物料中细粉太多，压缩时空气不能排出；解除压力后，空气体积膨胀而导致裂片? 易脆碎的物料和易弹性变形的物料 塑性差，结合力弱，易于裂片等。? 工艺因素：? 单冲压片机比旋转压片机易出现裂片；? 快速压片比慢速压片易裂片；? 凸面片剂比平面片剂易裂片；? 一次压缩比多次压缩（一般二次或三次）易出现裂片等；? 解决裂片的主要措

44、施：? 选用弹性小、塑性大的辅料；? 选用适量制粒方法；? 选用适宜压片机和操作参数等整体上提高物料的压缩成形性，降低弹性复原率。2. 松片? 片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象。? 主要原因是粘性力差，压缩压力不足等。? 解决松片的主要措施调整压力增加粘合剂3. 粘 冲? 片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成 片面粗糙不平或有 凹痕 的现象。? 片剂边缘粗糙或有缺痕，则可相应地称为 粘壁 。? 粘冲或粘壁的主要原因颗粒不够干燥；物料较易吸湿；润滑剂选用不当或用量不足；冲头表面锈蚀、粗糙不光或刻字等4. 片重差异超限片重差异超过规定范围。? 产生片重差异超限的主要原因：? 颗粒流动性不好

45、；? 颗粒内的 细粉太多 或 颗粒的大小相差悬殊；? 加料斗内的颗粒时多时少；? 冲头与模孔吻合性不好等。5. 崩解迟缓片剂超过了规定的崩解时限。? 影响片剂崩解的主要因素：? 压缩力 ：影响片剂内部的孔隙；? 可溶性成分与润湿剂 ：影响片剂亲水性（润湿性 ）及水分的渗入；? 物料的压缩成形性与粘合剂 ：影响片剂结合力的瓦解；? 崩解剂 ：使体积膨胀的主要因素。6. 溶出超限 （或溶出度不合格 ）片剂在规定的时间内末能溶解出规定量的药物；? 影响药物溶出度的主要原因：V片剂不崩解,颗粒过硬V药物的溶解度差等7. 片剂中的药物含量不均匀? 所有造成 片重差异过大 的因素，皆可造成片剂中药物含量的

46、不均匀。? 对于 小剂量的药物来说，除了 混合不均匀 以外， 可溶性成分在颗粒之间的迁移 是其含量均匀度不合格的一个重要原因。其它问题及原因分析? 变色或色斑? 颗粒过硬、混料不匀等?麻 点? 润滑剂和粘合剂用量不当、 颗粒引湿受潮、 颗粒大小不匀、 粗粒或细粉量多、 冲头表面粗糙?迭片? 出片调节器调节不当、上冲粘片等八、片剂的质量检查1 .外观性状2 .片重差异3 .硬度和脆碎度4 .崩解时限5 .溶出度或释放度6 .含量均匀度7 .卫生学检查1 .外观性状片剂表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变，良好的 外观可增强病人对药物的信任，故应严格控制。2 .片重差异

47、应符合现行药典对片重差异限度的要求中国药典2005年版规定的片重差异限度片剂的平均重量（g）片剂差异限度（） 0.30士 7.5士 5.0方法：取20片，精密称定每片重量并求得平均片重，然后以每片片重与平均片重比较，超出表中差异限度的药片不得多于2片，并不得有 1片超出限度1倍。糖衣片、薄膜衣片（包括肠衣片）应在包衣前检查片芯的重量差异，符合上表规定后方可包衣;包衣后不再检查片重差异。另外，凡已规定检查含量均匀度的片剂，不必进行片重差异检查。3 .硬度和脆碎度（脆碎度 IS 的 铺 50尊.人工事茂申柏min金事傅* 并通过属5.溶出度或释放度崩解时限检查不够采用溶出度或释放度试验代替体内试验

48、6 .含量均匀度小剂量药物在每个片剂中的含量是否偏离标示量以及偏离的程度，必须由检查的结果 才能得出正确的结论。7 .卫生学检查?中药或化学药物的片剂，不得检出大肠杆菌、致病菌、活螭及螭卵；杂菌每克不得超过1000个；真菌每克不得超过100个。九、片剂的包装（一）多剂量包装1 .玻璃瓶2 .塑料瓶3 .软塑料薄膜袋（二）单剂量包装主要分为 泡罩式（亦称水泡眼）包装和窄条式包装两种形式。十、片剂举例1 .性质稳定、易成形药物的片剂2 .不稳定药物的片剂3 .小剂量药物的片剂4 .中药片剂1.性质稳定、易成形药物的片剂例：复方磺胺甲基异恶唾片（复方新诺明片）磺胺甲基异恶唾(SMZ)400 g上约二

49、甲氧节氨喀噬(TMP)80 g抗菌增效剂淀粉40 g填充剂，内加崩解剂10%淀粉浆24 g粘合剂干淀粉23 g (4%行)外加崩解剂硬脂酸镁3 g (0.5%左右)润滑剂制成1000片（每片含SMZ 0.4 g)般湿法制粒压片的实例。处方中SMZ为主药;（如痢疾杆? TMP为抗菌增效剂，常与磺胺类药物联合应用以使药物对革兰阴性杆菌 菌；大肠杆菌等）有更强的抑菌作用。2. 不稳定药物的片剂例：复方乙酰水杨酸片乙酰水杨酸（阿司匹林）268 g对乙酰氨基酚（扑热息痛）136 g咖啡因33.4 g淀粉266 g85 g25 g (5 )淀粉浆（15%17%）滑石粉轻质液体石蜡2.5 g酒石酸2.7 g

50、制成 1000 片? 处方中的液体石蜡为滑石粉的 10 ， 可使滑石粉更易于粘附在颗粒的表面上， 在压片震动时不易脱落。? 车间中的湿度亦不宜过高，以免乙酰水杨酸发生水解。? 淀粉的剩余部分作为崩解剂而加入，但要注意混合均匀。加其他辅料的原因及制备时应注意的问题如下：? 乙酰水杨酸遇水易水解成对胃粘膜有较强刺激性的水杨酸和醋酸，长期应用会导致胃溃疡；因此，本品中加入 相当于乙酰水杨酸量1 的酒石酸 ，可在湿法制粒过程中 有效地减少乙酰水杨酸的水解；? 本品中三种主药混合制粒及干燥时易产生低共熔现象 ，所以采用 分别制粒的方法，并且避免乙酰水杨酸与水直接接触，从而保证了制剂的稳定性；? 乙酰水杨

51、酸的水解受金属离子的催化，因此必须采用尼龙筛网制粒，同时不得使用硬脂酸镁，因而采用5的滑石粉作为润滑剂；?乙酰水杨酸的可压性极差，因而采用了较高浓度的淀粉浆（15%17%）作为粘合剂；?乙酰水杨酸具有一定的疏水性（接触角。=73o75。），因此必要时可 加入适宜的表面活性剂 ，如吐温 80 等， 加快其崩解和溶出 ；? 为了防止乙酰水杨酸与咖啡因等的颗粒混合不匀，可采用 滚压法或重压法将乙酰水杨酸制成干颗粒，然后再与咖啡因等的颗粒混合 。3. 小剂量药物的片剂例：硝酸甘油片 （空白颗粒法）10%硝酸甘油乙醇溶液0.6 g（硝酸甘油量）乳糖88.8 g糖粉38.0 g17淀粉浆：适量硬脂酸镁 1

52、.0 g制成 1000 片 （每片含硝酸甘油 0.5 mg）【注解】一种通过舌下吸收治疗心绞痛的小剂量药物的片剂，不宜加入不溶性的辅料（除微量的硬脂酸镁作为润滑剂以外） ；为防止混合不匀造成含量均匀度不合格，采用主药溶于乙醇再加入 （当然也可喷入） 空白颗粒中的方法4. 中药片剂【处方】当归浸膏 263 g淀粉40 g轻质氧化镁 60 g硬脂酸镁7 g滑石粉80 g制成1000片【注解】当归程膏中含有较多糖类物质，吸湿性较大，加入适量滑石粉（60 g）可以克服操作上的困难；当归浸膏中含有挥发油成分，加入轻质氧化镁吸收后有利于压片；本品的物料易造成粘冲，可加入适量的滑石粉（20 g）克服之，并控

53、制在相对湿度70%以下压片。期第五节片剂的包衣包衣的目的：? 避光、防潮，以提高药物的稳定性；? 遮盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；? 隔离配伍禁忌成分；? 采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，提高药物的安全性;? 包衣后表面光洁，提高流动性；? 提高美观度；? 改变药物释放位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。包衣的基本类型：糖包衣；薄膜包衣；压制包衣等方式；但不常用本节主要内容：一、包糖衣工艺与材料二、包薄膜衣工艺与材料三、包衣的方法与设备、包糖衣工艺与材料糖包衣的生产工艺主要有以下几个步骤:牌一镰龈一包麻层Q i;0 一1煽相手一叔触就B -撒o1 .隔离层? 在素片上包不透水的隔离

54、层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。一防潮? 隔离层的材料：10%的玉米腕乙醇溶液、15%20%的虫胶乙醇溶液、10%的邻苯 二甲酸醋酸纤维素(CAP)乙醇溶液以及10%15%的明胶浆。? 注意防爆防火，低温(40 50 C )干燥? 每层干燥时间约 30 min , 一般包 3 5层。2 .粉衣层? 为消除片剂的棱角，在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层一去棱角? 主要材料：糖浆和滑石粉。常用糖浆浓度为 65%(g/g)或85%(g/ml),滑石粉为过100 目筛的粉。? 操作时洒一次浆、撒二次粉，然后热风干燥2030 min(4055C),重复以上操作1518次，直到片剂的棱角消失。为

55、了增加糖3的粘度，也可在糖浆中加入10%的明胶或阿拉伯胶。3 .糖衣层? 粉衣层的片子表面比较粗糙、疏松，再包糖衣层使其表面光滑平整、细腻竖实。? 操作要点：加入稍稀的糖浆，逐次减少用量(湿润片面即可)，在低温(40C)下缓缓吹风干燥；般约包制1015层。4 .有色糖衣层一美观糖浆中添加了食用色素糖浆颜色由浅至深一般约包制815层5 .打光目的：增加片剂的光泽和表面的疏水性材料：四川产的川蜡二、包薄膜衣工艺与材料包薄膜衣的生产工艺主要如下:片具体操作过程:薄膜包衣片在包衣锅内装入适当形状的挡板，以利于片芯的转动与翻动。(2)将片芯放入锅内，喷入一定量的薄膜衣材料的溶液，使片芯表面均匀湿润。(3

56、)吹入缓和的热风使溶剂蒸发(温度最好不超过40C;以免干燥过快，出现皱皮”或起泡” 现象；也不能干燥过慢，否则会出现粘连”或 剥落”现象)。(4)大多数的薄膜衣需要一个固化期，一般是在室温或略高于室温的自然条件下放置68 h使之固化完全。(5)为使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要在50c下干燥12 ho常用薄膜包衣工艺：有机溶剂包衣法水分散体乳胶包衣法(一)水性包衣材料的成膜机理? 初期为润湿阶段，聚合物粒子粘附于片剂表面，形成一个不连续膜；? 随后水分蒸发时这些粒子紧密接触、变形、凝聚、融化，使缝隙消失(临界包衣水平)。? 最后形成聚合物粒子彼此相连的连续膜。聚合物粒子从不连续膜到连续膜经历四个阶段：? 第一阶段：失水；? 第二阶段：聚合物粒子从薄水膜分开，粒子周围水膜的毛细管作用极大地加速了这 个过程；? 第三阶段：粒子变形；? 第四阶段：微粒物质扩